中醫(yī)藥促進(jìn)冠心病血管新生的研究進(jìn)展

施雯婷，趙外榮，周忠焱，陳昕琳

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院心病科，上海 200032)

冠心病又稱為缺血性心臟病，是現(xiàn)代社會死亡率升高的主要原因，其患病率、病死率居高不下，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量[1]。冠心病治療的關(guān)鍵在于恢復(fù)血液灌注，解除心肌組織的缺血缺氧狀態(tài)，恢復(fù)缺血區(qū)血液供應(yīng)[2]。目前，治療性血管新生已成為缺血性疾病的研究熱點，其為治療心肌缺血性疾病提供了新思路[3]。研究發(fā)現(xiàn)，在心肌缺血缺氧的刺激下，人體反應(yīng)性產(chǎn)生新的血管，但這種生理性反應(yīng)遠(yuǎn)不足以改善缺血的癥狀[4- 5]。而治療性血管新生具有促進(jìn)缺血心肌周圍的血管生長，建立側(cè)支循環(huán)，改善心臟血液供應(yīng)，進(jìn)而保護(hù)缺血心肌的作用[6]。目前，西醫(yī)治療性血管新生的方法日益增多，常見的包括促血管生長因子蛋白重組、基因轉(zhuǎn)染和細(xì)胞移植治療[7]，但其研究多停留在動物實驗階段，沒有確切的證據(jù)驗證臨床效果，其安全性和可靠性等問題也有待解決。而中醫(yī)藥在冠心病血管新生作用研究方面已取得眾多進(jìn)展，其對血管性疾病療效顯著[8]。現(xiàn)就中醫(yī)藥促進(jìn)冠心病血管新生的研究進(jìn)展予以綜述。

1 中藥單體

中藥單體是從中藥中分離提取出的主要有效成分，目前對于促進(jìn)血管新生的單體研究多集中于活血化瘀、益氣生血類藥物。

1.1阿魏酸 阿魏酸是中藥當(dāng)歸中的一種單體成分，其具有明確的促進(jìn)血管新生的作用。有研究者通過觀察阿魏酸對培養(yǎng)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞ECV304增殖的影響發(fā)現(xiàn)，不同水平阿魏酸均可顯著上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)信使RNA的表達(dá)且呈一定的量效關(guān)系，具有促進(jìn)血管新生的作用[9]。另有研究發(fā)現(xiàn)，阿魏酸能促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞新生，其機制可能為阿魏酸促進(jìn)了VEGF、血小板衍生生長因子和缺氧誘導(dǎo)因子- 1α的表達(dá)，也可能與胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2、促分裂原活化的蛋白激酶1/2和磷脂酰肌醇- 3- 激酶通路有關(guān)[10]。

1.2丹酚酸B 丹酚酸B作為丹參的主要水溶性成分之一，被證實具有抗心肌缺血作用[11]。陳衡霞等[12]通過結(jié)扎大鼠冠狀動脈左降支建立心肌缺血模型證實，丹酚酸B可促進(jìn)大鼠缺血心肌血管新生。李慶雯等[13]通過觀察中藥丹酚酸B預(yù)處理的內(nèi)皮祖細(xì)胞對骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植后急性心肌梗死大鼠心肌血管新生的影響發(fā)現(xiàn)，丹酚酸B干預(yù)的內(nèi)皮祖細(xì)胞增加了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植后大鼠心肌VEGF、堿性成纖維細(xì)胞生長因子蛋白的表達(dá)，有效改善了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向心肌分化的血管微環(huán)境。許波華等[14]通過研究丹酚酸B對血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移及管腔形成的影響發(fā)現(xiàn)，丹酚酸B對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和管腔形成有促進(jìn)作用，其作用機制可能為丹酚酸B通過上調(diào)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中VEGF的表達(dá)，促進(jìn)血管新生。

1.3丹參酮ⅡA 丹參酮ⅡA為丹參的主要脂溶性成分，葉勇等[15]通過對丹參酮ⅡA對雞胚絨毛尿囊膜血管生成的影響進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA具有較明顯的促進(jìn)血管新生的作用。Tsai等[16]通過研究雞胚絨毛尿囊膜模型和人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，丹參酮 ⅡA具有促進(jìn)血管新生的作用，其機制可能為丹參酮 ⅡA劑量依賴性減少基質(zhì)金屬蛋白酶- 2的表達(dá)，促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中組織金屬蛋白酶抑制物- 2分泌增加，基質(zhì)金屬蛋白酶- 2分泌減少。有學(xué)者對內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)基因斑馬魚血管損傷模型進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA對血管具有保護(hù)作用，同時具有促血管新生的作用[17]。

1.4人參皂苷 人參皂苷是人參或三七的有效活性成分，研究發(fā)現(xiàn)其具有促進(jìn)血管新生的作用[18]。金巖和劉閨男[19]通過建立Wistar大鼠急性心肌梗死模型發(fā)現(xiàn)，人參皂苷組大鼠的心肌梗死面積縮小，梗死組織微血管密度減??；同時他們發(fā)現(xiàn)，人參皂苷R1 通過促進(jìn)VEGF表達(dá)，增加梗死組織周邊血管生成，改善缺血區(qū)血液供應(yīng)。Chan等[20]發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg1能減少人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中微RNA- 214的表達(dá)，增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶表達(dá)，從而促進(jìn)血管新生。研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷RH2通過激活Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1/核因子E2相關(guān)因子2信號通路，增加微血管密度，提供側(cè)支循環(huán)，促進(jìn)大腦中動脈閉塞模型大鼠血管新生[21]。

1.5黃芪多糖 黃芪多糖能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，對血管生成具有促進(jìn)作用[22]。樊煉等[23]在雞胚絨毛尿囊膜模型及SD大鼠模型中觀察新生微血管密度、膠原中血紅蛋白及肉芽組織中羥脯氨酸水平發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖修飾膠原能明顯促進(jìn)血管新生。另有研究發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖能促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，增加細(xì)胞遷移率，其機制可能為黃芪多糖促進(jìn)VEGF蛋白和血管生成素1的表達(dá)[24]。付衛(wèi)云等[25]制備心肌梗死模型，觀察黃芪甲苷促心肌梗死大鼠血管新生的作用及其相關(guān)機制發(fā)現(xiàn)，與模型組相比，黃芪甲苷組新生的血管數(shù)量明顯增加，蛋白激酶D1、組蛋白脫乙酰酶5、VEGF的信使RNA和蛋白表達(dá)增加，證明黃芪甲苷可部分通過調(diào)控蛋白激酶D1- 組蛋白脫乙酰酶5- VEGF信號通路促進(jìn)小鼠心肌梗死后的血管新生作用。

1.6三七總皂苷 三七總皂苷作為五加科植物三七中的生物活性成分，被發(fā)現(xiàn)有誘導(dǎo)血管生成的作用。三七總皂苷通過增加心肌組織血管內(nèi)皮細(xì)胞、VEGF受體、磷酸化蛋白激酶等，增加心肌血流量，降低心肌耗氧量，改善冠狀動脈循環(huán)，減輕心肌細(xì)胞損傷[26]。樊清波等[27]建立大鼠急性心肌梗死模型發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷通過上調(diào)微RNA- 21表達(dá)減小心肌梗死面積百分比，促進(jìn)梗死區(qū)血管新生，改善梗死區(qū)周邊血供。Shen等[28]發(fā)現(xiàn)，三七皂苷Ft1能夠促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和血管生成，其機制可能與三七皂苷Ft1促進(jìn)缺氧誘導(dǎo)因子- 1α介導(dǎo)的VEGF表達(dá)和調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇- 3- 激酶/蛋白激酶B信號通路相關(guān)。

1.7其他 紅景天苷是紅景天的主要有效成分之一。楊雷等[29]通過研究紅景天苷對大鼠心肌梗死后心肌組織VEGF的表達(dá)調(diào)控作用證實，紅景天苷上調(diào)大鼠心肌梗死后心肌組織VEGF的表達(dá)，從而促進(jìn)血管新生。張三印等[30]通過大鼠體內(nèi)外造模實驗發(fā)現(xiàn)，不同水平的葛根素對體外血管環(huán)、新生血管的生成均有促進(jìn)作用，且呈劑量依賴性；對急性心肌梗死大鼠缺血區(qū)血管生成有促進(jìn)作用，同時減小梗死范圍。楊景柯等[31]將低、中、高不同劑量的巴戟天寡糖血清用于雞胚絨毛尿囊膜模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)巴戟天寡糖可促進(jìn)雞胚絨毛尿囊膜血管生成。

2 中藥復(fù)方

在活血化瘀復(fù)方的基礎(chǔ)上配伍益氣、疏肝、祛風(fēng)通絡(luò)中藥，有利于增強促血管新生作用?，F(xiàn)分別介紹如下。

2.1活血化瘀類方 活血化瘀法具有改善血管內(nèi)皮功能[32]，抗炎，減少氧自由基產(chǎn)生，抑制缺血再灌注損傷[33]、抑制血小板聚集和抗血栓的作用[34]。具有活血化瘀功效的血府逐瘀湯能明顯縮小急性心肌缺血大鼠心肌梗死面積及顯著促進(jìn)缺血心肌血管的新生作用，明顯增加心肌梗死邊緣區(qū)內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)和微血管數(shù)目，對缺血心肌具有保護(hù)作用，并能上調(diào)VEGF蛋白的表達(dá)[35- 36]；活血化瘀方桃紅四物湯中的紅花黃色素A具有增強缺氧環(huán)境下血管內(nèi)皮細(xì)胞活性的作用，其機制可能與紅花黃色素A上調(diào)Bcl- 2/Bcl- 2相關(guān)X蛋白和促進(jìn)缺氧誘導(dǎo)因子- 1α蛋白的表達(dá)相關(guān)[37]。

2.2益氣活血類方 中醫(yī)認(rèn)為，氣行則血行，氣虛則血無力運行，益氣類藥物配伍活血化瘀藥物能明顯增強活血藥物的促血管新生作用。參松養(yǎng)心膠囊具有益氣養(yǎng)陰、活血通絡(luò)的作用，研究表明其能促進(jìn)微血管新生，為缺血區(qū)代償性提供側(cè)支循環(huán)，增加缺血區(qū)血流灌注[38]。冠心合劑由失笑散加黃芪組成，祝光禮等[39]通過體內(nèi)和體外實驗發(fā)現(xiàn)，冠心合劑可以增加急性心肌梗死大鼠梗死區(qū)心肌堿性成纖維細(xì)胞生長因子蛋白的表達(dá)和微血管密度，減小梗死面積，并能提高人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖率，升高堿性成纖維細(xì)胞生長因子水平，促進(jìn)堿性成纖維細(xì)胞生長因子信使RNA表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)血管新生。胡國恒等[40]研究發(fā)現(xiàn)，益氣活血方(黃芪50 g、丹參10 g、川芎25 g、丹參25 g)對心肌梗死后大鼠具有促進(jìn)缺血區(qū)血管新生的作用，其機制可能與促進(jìn)VEGF和堿性成纖維細(xì)胞生長因子表達(dá)有關(guān)。

2.3從肝治心組方 中國古代醫(yī)家陳士鐸在《石室秘錄》中提出“心痛治肝”，提倡心病從肝治[41]。從肝治心組方具有補氣養(yǎng)營、疏肝理氣的作用。有學(xué)者通過冠狀動脈結(jié)扎制備急性心肌梗死模型，觀察從肝治心組方對缺血區(qū)血管生成素(angiopoietin，Ang)主要為促血管生成因子Ang- 1、Ang- 2和肝細(xì)胞生長因子蛋白的表達(dá)，以及對缺血區(qū)血管新生作用的影響[42- 43]。結(jié)果顯示，與模型組相比，從肝治心方組和麝香保心丸組心肌細(xì)胞Ang- l和肝細(xì)胞生長因子蛋白的表達(dá)增加，Ang- 2的表達(dá)減少，其機制可能為從肝治心組方上調(diào)Ang- 1蛋白、肝細(xì)胞生長因子蛋白的表達(dá)，抑制Ang- 2蛋白的表達(dá)，使缺血區(qū)不穩(wěn)定的血管趨于成熟，促進(jìn)缺血區(qū)血管新生，從而起到抗心肌缺血的作用。

2.4化痰類方 有研究者通過建立轉(zhuǎn)基因斑馬魚模型和內(nèi)皮細(xì)胞模型發(fā)現(xiàn)，化痰軟堅類中藥或復(fù)方具有促進(jìn)血管新生的作用，其機制可能為通過上調(diào)VEGF受體的表達(dá)[44- 45]。郜俊清等[46]采用結(jié)扎前降支建立心肌梗死模型觀察補氣化痰方對心肌梗死模型大鼠心功能及血管新生的影響，結(jié)果表明治療組大鼠的心臟超聲射血分?jǐn)?shù)較其他組大鼠下降緩慢，證實補氣化痰方能有效提高心肌梗死大鼠心臟的射血分?jǐn)?shù)值，促進(jìn)梗死后血管新生，從而改善心臟功能。馮玲和曹洪欣[47]觀察了溫陽益心活血化痰法指導(dǎo)下創(chuàng)立的溫心膠囊對雞胚絨毛尿囊膜模型血管生成的影響發(fā)現(xiàn)，溫心膠囊改善心肌缺血的作用機制之一可能為其促進(jìn)缺血周圍的血管新生，建立新的側(cè)支循環(huán)。

2.5祛風(fēng)生脈顆粒 祛風(fēng)生脈顆粒具有祛風(fēng)活血通絡(luò)、補腎益氣生脈的作用[48]。中醫(yī)學(xué)的“生脈”理論與血管生成密切相關(guān)。戴國華等[49]通過結(jié)扎法制備大鼠心肌梗死模型，并給予不同劑量的祛風(fēng)生脈顆粒，運用冠狀動脈造影、免疫組織化學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)心肌梗死大鼠內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)、毛細(xì)血管密度均增加，缺血心肌側(cè)支開放。有研究者通過觀察大鼠缺血時微血管內(nèi)皮細(xì)胞的自噬水平發(fā)現(xiàn)，與缺血組相比，祛風(fēng)生脈顆粒組的自噬水平升高，細(xì)胞遷移數(shù)和管腔形成數(shù)明顯增加，證明祛風(fēng)生脈顆粒有明顯的促血管新生作用，其機制可能與細(xì)胞自噬水平升高有關(guān)[50]。

3 中成藥制劑

3.1注射劑 黃芪具有益氣養(yǎng)血、行血的作用，俞鵬等[51]發(fā)現(xiàn)，黃芪對內(nèi)皮細(xì)胞有顯著的增殖效應(yīng)。另有研究發(fā)現(xiàn)，黃芪注射液通過上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子- 1α和VEGF基因的表達(dá)，從而促進(jìn)缺血區(qū)血管新生[52]。三脈血注射液主要是由三七、血竭等制成，其具有活血化瘀、定痛生新的功效。王新春等[53]通過檢測急性心肌梗死大鼠VEGF、堿性成纖維細(xì)胞生長因子的表達(dá)水平發(fā)現(xiàn)，三脈血注射液可通過促進(jìn)急性心肌梗死大鼠缺血心肌分泌VEGF、堿性成纖維細(xì)胞生長因子，并促進(jìn)毛細(xì)血管生成，發(fā)揮心肌保護(hù)作用。

3.2口服中成藥 麝香保心丸是南宋《太平惠民和劑局方》中治療心血管系統(tǒng)疾病的復(fù)方。Zhang等[54]發(fā)現(xiàn)，麝香保心丸通過增加血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子和微血管計數(shù)來促進(jìn)血管新生。馮玲等[55]通過研究速效救心丸對實驗性心肌梗死大鼠心臟的促血管新生作用發(fā)現(xiàn)，其能縮小心肌梗死大鼠的心肌梗死面積及增加梗死邊緣區(qū)心肌的微血管密度，對實驗性心肌梗死大鼠的心臟有明顯的促血管新生作用。

4 小 結(jié)

血管新生是近年來冠心病治療的一個重要思路，血管屬于中醫(yī)的脈或血絡(luò)，冠心病屬于傳統(tǒng)中醫(yī)的“胸痹”“心痛”范疇，中醫(yī)藥防治冠心病具有明確療效。其發(fā)病病機主要為“瘀血阻絡(luò)”，脈絡(luò)不通導(dǎo)致瘀血阻滯心脈而發(fā)胸痹、心痛等癥。由于“瘀血不去，新血不生”，故其治療原則應(yīng)為“祛瘀生新”，臨床常以血瘀證為基礎(chǔ)，治療多以活血化瘀兼益氣、行氣、化痰、祛風(fēng)等藥物，去瘀通絡(luò)，推動血液運行，促進(jìn)血管生成，建立側(cè)支循環(huán)，改善冠心病胸悶、心痛的癥狀。但中醫(yī)藥在冠心病血管新生中的作用機制尚未完全明確，尤其是中藥復(fù)方的作用機制，未來應(yīng)深入研究。