深度學(xué)習(xí)方法在阿爾茨海默病腦圖像方面的應(yīng)用進(jìn)展

朱映璇，馮 巍，郭秀花

(首都醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系，北京 100069)

神經(jīng)影像學(xué)是診斷阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)及輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)的重要方法。運(yùn)用于AD診斷的成像方法通常包括磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography,PET)、功能MRI(functional magnetic resonance imaging，fMRI)等。在與AD有關(guān)的多項(xiàng)研究中都會(huì)使用到網(wǎng)絡(luò)公開數(shù)據(jù)庫(kù)“阿爾茨海默病神經(jīng)影像學(xué)計(jì)劃”(Alzheimer′s Disease Neuroimaging Initiative,ADNI) 的數(shù)據(jù)庫(kù)。該計(jì)劃建立了合作研究和數(shù)據(jù)共享平臺(tái)[1]。深度學(xué)習(xí)是機(jī)器學(xué)習(xí)的一部分，在各個(gè)領(lǐng)域，包括醫(yī)學(xué)影像學(xué)中已經(jīng)取得了令人矚目的成果并且具有巨大的發(fā)展?jié)摿2]。在AD的影像學(xué)診斷方面，有研究者評(píng)估了大腦不同區(qū)域的圖像在診斷上的不同意義[3]。也有研究者致力于設(shè)計(jì)一些方法將AD圖像與其他腦疾病圖像區(qū)分開，如Morabito等[4]提出了運(yùn)用深度學(xué)習(xí)方法將克雅病和AD區(qū)分開?，F(xiàn)就深度學(xué)習(xí)方法在AD腦圖像分析方面的應(yīng)用實(shí)踐進(jìn)行綜述。

1 堆疊自動(dòng)編碼器方法及其在AD圖像方面的應(yīng)用

自動(dòng)編碼器是由輸入層、隱含層和輸出層3層結(jié)構(gòu)構(gòu)成的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[5]。堆疊自動(dòng)編碼器是由多個(gè)自動(dòng)動(dòng)編碼器串聯(lián)堆疊構(gòu)成。堆疊自動(dòng)編碼器的目的是為了逐層提取輸入數(shù)據(jù)的高階特征，在此過(guò)程中逐層降低輸入數(shù)據(jù)的維度，將一個(gè)復(fù)雜的輸入數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化成一系列簡(jiǎn)單的高階的特征，然后再將這些高階特征輸入一個(gè)分類器或聚類器中進(jìn)行分類或聚類。

Liu等[6]運(yùn)用堆疊自動(dòng)編碼器的方法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)訓(xùn)練，在運(yùn)用ADNI數(shù)據(jù)庫(kù)中758名受試者[包括180例AD患者，160例轉(zhuǎn)化型MCI(converted mild cognitive impairment,cMCI)患者，214例非轉(zhuǎn)化型MCI(non- converted mild cognitive impairment,ncMCI)患者和204名正常老化對(duì)照受試者]MRI圖像數(shù)據(jù)的試驗(yàn)中，對(duì)二分類任務(wù)的總體準(zhǔn)確度達(dá)82.59%，總靈敏度為86.83%；對(duì)多分類任務(wù)的總體準(zhǔn)確度為77.78%，總靈敏度為75.00%。另外，該團(tuán)隊(duì)對(duì)ADNI數(shù)據(jù)庫(kù)中的331名受試者(包括77例正常對(duì)照，102例ncMCI，67例cMCI，85例AD患者)的MRI和PET數(shù)據(jù)進(jìn)行多數(shù)據(jù)模式融合分析也得到較好的試驗(yàn)結(jié)果。

Suk等[7]認(rèn)為以往的圖像分析方法存在一個(gè)主要的局限性，即只考慮簡(jiǎn)單淺層特征，而他們于2013年提出的堆疊自動(dòng)編碼器的新方法突破了這一局限性，提高了分類準(zhǔn)確性。在借助ADNI數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行的試驗(yàn)中，上述方法對(duì)AD、MCI和cMCI的診斷準(zhǔn)確度分別為 95.9%、85.0%和75.8%。2015年，Suk等[7]對(duì)該方法進(jìn)行了改進(jìn)。由于深度學(xué)習(xí)的預(yù)訓(xùn)練具有無(wú)監(jiān)督的特點(diǎn)，可以通過(guò)目標(biāo)以外的樣本對(duì)堆疊自動(dòng)編碼器參數(shù)進(jìn)行初始化，以此找到適應(yīng)目標(biāo)樣本的最佳參數(shù)，從而進(jìn)一步優(yōu)化該方法在二分類任務(wù)中的性能。與Liu等[6]的研究結(jié)果相比，Suk等[7]的方法準(zhǔn)確度和靈敏度更高。

深度學(xué)習(xí)方法在AD圖像的分類上雖然顯示了優(yōu)越的性能，但是往往需要大量的數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)行模型訓(xùn)練和參數(shù)調(diào)整。針對(duì)這一點(diǎn)，Adel等[8]提出了使用三維散射變換的方法，這是一種類似于深度學(xué)習(xí)但又無(wú)需各種學(xué)習(xí)性參數(shù)的方法。另外，Arbabshirani等[9]提出這種由于有限的樣本量造成的問(wèn)題可能通過(guò)“現(xiàn)代數(shù)據(jù)共享模型”來(lái)解決。數(shù)據(jù)共享的實(shí)現(xiàn)在當(dāng)前的社會(huì)環(huán)境中必定會(huì)遇到多方面的困難，機(jī)構(gòu)之間的數(shù)據(jù)管理體系不同，數(shù)據(jù)共享觀念的不普及，缺乏共享平臺(tái)等均是落實(shí)數(shù)據(jù)共享的不利因素，建議可以建立多中心數(shù)據(jù)共享平臺(tái)。

2 降噪自動(dòng)編碼器方法及其在AD圖像方面的應(yīng)用

降噪自動(dòng)編碼器是在自動(dòng)編碼器的基礎(chǔ)上，為了防止過(guò)擬合問(wèn)題而對(duì)輸入的數(shù)據(jù)(網(wǎng)絡(luò)的輸入層)加入噪音，使學(xué)習(xí)得到的編碼器具有較強(qiáng)的魯棒性，從而增強(qiáng)模型的泛化能力。Ithapu等[10]提出了一種新的深度學(xué)習(xí)模型，隨機(jī)降噪自編碼器，可以通過(guò)影像學(xué)生物標(biāo)志物對(duì)MCI階段的患者未來(lái)的認(rèn)知和神經(jīng)退行情況進(jìn)行預(yù)測(cè)。MCI階段的患者往往是有關(guān)AD療法臨床試驗(yàn)中的最佳選擇。然而，MCI患者具有很大的異質(zhì)性，并非每一個(gè)病例都會(huì)在試驗(yàn)時(shí)間內(nèi)發(fā)展為AD，部分甚至不會(huì)發(fā)展為AD。如果能將這些最有可能在試驗(yàn)期內(nèi)發(fā)展為AD，也因此最有可能從這些針對(duì)AD的療法中獲益的MCI病例鑒別出來(lái)，那么臨床試驗(yàn)的效率將會(huì)大大提高，該治療方法療效評(píng)估的準(zhǔn)確性和可靠性也會(huì)提升。

Ithapu等[11]對(duì)該方法進(jìn)行了優(yōu)化，新的方法基于隨機(jī)降噪自編碼器標(biāo)記對(duì)PET和fMRI的圖像進(jìn)行了病變的鑒別。該團(tuán)隊(duì)運(yùn)用改進(jìn)后的方法對(duì)ADNI數(shù)據(jù)庫(kù)中的516例患者的腦圖像(其中包括101例AD患者、148例健康對(duì)照、131例早期MCI患者和136例晚期MCI患者)進(jìn)行了試驗(yàn)，與現(xiàn)有的其他方法相比，該方法可以有效減少評(píng)估所需的樣本量，使小規(guī)模的評(píng)估具有更高的準(zhǔn)確性。2017年，該團(tuán)隊(duì)又提出了一種稱之為隨機(jī)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的新模型來(lái)解決這一問(wèn)題[12]。

總之，應(yīng)以更加開闊的思維來(lái)看待深度學(xué)習(xí)在腦圖像方面的應(yīng)用，除對(duì)腦圖像的神經(jīng)影像學(xué)診斷外，在疾病的研究、治療、預(yù)后等方面深度學(xué)習(xí)方法也具有廣闊的應(yīng)用前景。

3 深度信念網(wǎng)絡(luò)方法及其在AD圖像方面的應(yīng)用

深度信念網(wǎng)絡(luò)是一種生成模型，通過(guò)訓(xùn)練其神經(jīng)元間的權(quán)重，可以讓整個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)按照最大概率生成訓(xùn)練數(shù)據(jù)。流形學(xué)習(xí)方法是模式識(shí)別中的基本方法，其中等距映射[13]和拉普拉斯特征映射是醫(yī)學(xué)圖像分析中最常用的。這兩種方法都需要一個(gè)預(yù)制鄰近圖。

Brosch和Tam[14]提出了一種基于深度信念網(wǎng)絡(luò)的新型流形學(xué)習(xí)方法對(duì)3D腦圖像進(jìn)行分析。深度信念網(wǎng)絡(luò)的組成元件是受限玻爾茲曼機(jī)，其訓(xùn)練是逐層進(jìn)行的[15]。Brosch和Tam[14]的方法與大多數(shù)現(xiàn)有的流形學(xué)習(xí)方法不同，不需要多邊形空間是局部線性的，并且不需要預(yù)先建立鄰近圖。該團(tuán)隊(duì)對(duì)ADNI數(shù)據(jù)庫(kù)中的300名受試者M(jìn)RI圖像(包括AD和正常者)進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果表明基于深度信念網(wǎng)絡(luò)的方法較傳統(tǒng)基于卷積的方法更有效。Ortiz等[16]研究了用于AD早期診斷的圖像分類方法，他們提出通過(guò)自動(dòng)解剖標(biāo)記方法劃分出大腦區(qū)域，然后根據(jù)這些區(qū)域?qū)⒏鞑糠值幕屹|(zhì)圖像分割成為3D補(bǔ)丁。這些補(bǔ)丁將被用于訓(xùn)練不同的深度信念網(wǎng)絡(luò)。集成這些網(wǎng)絡(luò)，通過(guò)投票機(jī)制做出最終的預(yù)測(cè)。該團(tuán)隊(duì)對(duì)ADNI數(shù)據(jù)集的試驗(yàn)中，健康對(duì)照與AD分類準(zhǔn)確度為90%，ncMCI與AD分類準(zhǔn)確度為84%，健康對(duì)照與cMCI分類準(zhǔn)確度達(dá)83%。

深度學(xué)習(xí)方法對(duì)AD腦圖像分類的臨床意義不僅在于確診已經(jīng)發(fā)生的AD，在疾病的早期診斷和篩查方面也有很好的應(yīng)用前景，尤其是深度信念網(wǎng)絡(luò)通過(guò)對(duì)ncMCI和cMCI的分類，對(duì)于疾病的預(yù)后、轉(zhuǎn)歸具有較好的提示意義。

4 卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法及其在AD圖像方面的應(yīng)用

卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是一種前饋神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，其人工神經(jīng)元可以響應(yīng)一部分覆蓋范圍內(nèi)的周圍單元，在大型圖像處理中表現(xiàn)出優(yōu)異的性能，包括一維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、二維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)以及三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。

在AD圖像方面，有關(guān)卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法的研究較多。Sarraf和Tofighi[17]利用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)成功地將AD受試者的fMRI數(shù)據(jù)與正常對(duì)照區(qū)分開來(lái)，檢測(cè)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確度達(dá)96.85%。在二維卷積的基礎(chǔ)上，很多研究者發(fā)現(xiàn)了三維卷積的優(yōu)勢(shì)。Payan和Montana[18]將稀疏自動(dòng)編碼器和卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)組合，在整個(gè)MRI圖像上使用三維卷積，產(chǎn)生了較二維卷積更好的性能。Gao等[19]提出一種運(yùn)用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對(duì)CT圖像進(jìn)行分析從而輔助診斷AD的方法。該方法的創(chuàng)新點(diǎn)在于同時(shí)融入二維和三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。Hosseini- Asl等[20]提出了深度三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型。該方法對(duì)AD、病變以及正常3種CT圖像識(shí)別的準(zhǔn)確度分別為85.2%、80%和95.3%，平均為87.6%。

此外，卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在腦圖像方面的應(yīng)用潛力也引起國(guó)內(nèi)許多研究者的興趣。呂鴻蒙等[21]對(duì)卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的模型進(jìn)行了改進(jìn)，使之在醫(yī)學(xué)圖像方面的應(yīng)用更有針對(duì)性。林偉銘等[22]提出一種使用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對(duì)MRI腦圖像的海馬體區(qū)域進(jìn)行識(shí)別的方法。程俊龍和趙越[23]提出一種基于深度學(xué)習(xí)的腦部MRI的灰質(zhì)和白質(zhì)分割算法。劉暢[24]搭建了一個(gè)深度卷積網(wǎng)絡(luò)，用其進(jìn)行MRI腦影像的分割，然后對(duì)分割的結(jié)果進(jìn)行斷層重建，并將其立體顯示。

對(duì)多種影像學(xué)圖像數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合分析有利于提高診斷的準(zhǔn)確性，但這種方法面臨的一大挑戰(zhàn)是并非所有受試者都有分析需要的所有影像學(xué)資料。卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法可能彌補(bǔ)這一數(shù)據(jù)上的缺陷，從而有效提高疾病診斷的準(zhǔn)確性。Li等[25]提出了運(yùn)用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)評(píng)估AD腦圖像成像數(shù)據(jù)缺失部分的方法，他們采用三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)捕獲輸入與輸出數(shù)據(jù)間的關(guān)系。

雖然卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)具有上述諸多優(yōu)勢(shì)和應(yīng)用、發(fā)展價(jià)值，但大規(guī)模的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)往往容易出現(xiàn)過(guò)擬合問(wèn)題。Dropout是防止過(guò)擬合的一大有力手段。Dropout是指在深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)的訓(xùn)練過(guò)程中，對(duì)于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)單元按照一定的概率將其暫時(shí)從網(wǎng)絡(luò)中丟棄[26]。Li等[27]提出了基于MRI以及PET圖像的魯棒性深度學(xué)習(xí)系統(tǒng)對(duì)AD患者病情的不同進(jìn)展階段進(jìn)行鑒別并使用Dropout技術(shù)對(duì)經(jīng)典的深度學(xué)習(xí)方法進(jìn)行優(yōu)化，從而防止過(guò)擬合的出現(xiàn)。

5 其他深度學(xué)習(xí)方法及其在AD圖像方面的應(yīng)用

稀疏回歸可以避免回歸系數(shù)過(guò)大，防止過(guò)擬合，達(dá)到提取特征的目的。在各種引入AD影像學(xué)診斷的深度學(xué)習(xí)方法中，稀疏回歸是其中效果較好的一種。

Suk等[28]認(rèn)為，現(xiàn)有的稀疏回歸方法往往基于最優(yōu)回歸系數(shù)，這種方法僅用一個(gè)步驟就完成了對(duì)圖像特征的提取,這就可能使最優(yōu)回歸系數(shù)受到非有效信息或有效性低的特征干擾。為了解決這一問(wèn)題，他們提出了一種新型的深度學(xué)習(xí)模型，通過(guò)分層的方式進(jìn)行稀疏多任務(wù)學(xué)習(xí)，從而達(dá)到遞歸性丟棄非有效信息的目的。然而，最優(yōu)回歸系數(shù)確實(shí)能夠反映一個(gè)特征的相對(duì)重要性，他們將在上一個(gè)層級(jí)中得到的最優(yōu)回歸系數(shù)作為在下一個(gè)層級(jí)中的特征加權(quán)因子。該團(tuán)隊(duì)還考慮了每一類樣本的分布特點(diǎn)，使用聚類誘導(dǎo)亞類別標(biāo)簽向量作為稀疏回歸模型中的目標(biāo)響應(yīng)值。上述方法在二分類或多分類任務(wù)中均表現(xiàn)良好。除了對(duì)方法的改進(jìn)，Suk等[29]針對(duì)AD的診斷和預(yù)后開創(chuàng)性地將稀疏回歸和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)這兩種方法結(jié)合，構(gòu)建了一個(gè)用于臨床決策的深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，稱為“深度組合稀疏回歸網(wǎng)絡(luò)”。提示方法學(xué)的創(chuàng)新不僅在于構(gòu)建全新的模型，對(duì)現(xiàn)有方法進(jìn)行有針對(duì)性的改進(jìn)或?qū)⒉煌椒ㄟM(jìn)行巧妙有機(jī)的結(jié)合也是具有應(yīng)用價(jià)值和前景的研究思路。

基于多種影像學(xué)數(shù)據(jù)的多模態(tài)分析，也引起許多研究者的興趣。多模態(tài)分析雖然具有更好的可靠性，但也對(duì)算法設(shè)計(jì)提出了更高的要求。

深度多項(xiàng)式網(wǎng)絡(luò)在針對(duì)大型數(shù)據(jù)集和小型數(shù)據(jù)集的試驗(yàn)中都表現(xiàn)出了具有較好的準(zhǔn)確性和敏感性。Shi等[30]和Zheng等[31]提出了一種多模態(tài)堆疊深度多項(xiàng)式網(wǎng)絡(luò)算法，這種算法先使用了2個(gè)堆疊深度多項(xiàng)式網(wǎng)絡(luò)來(lái)學(xué)習(xí)MRI以及PET圖像的高級(jí)特征，然后分別反饋到另一個(gè)堆疊深度多項(xiàng)式網(wǎng)絡(luò)對(duì)多模態(tài)神經(jīng)影像學(xué)信息進(jìn)行融合分析。利用ANDI數(shù)據(jù)集對(duì)該算法進(jìn)行二分類任務(wù)和多分類任務(wù)的試驗(yàn)，結(jié)果表明該算法優(yōu)于許多現(xiàn)有的基于多模態(tài)特征學(xué)習(xí)的AD診斷算法。

Suk等[32]使用深波爾茲曼機(jī)作為構(gòu)建塊，從3D補(bǔ)丁中尋找潛在的分層特征，從配對(duì)的MRI和PET 補(bǔ)丁中獲取聯(lián)合特征，并為其配置一種基于多模態(tài)深波爾茲曼機(jī)的系統(tǒng)方法。該團(tuán)隊(duì)的研究成果在實(shí)際應(yīng)用中具有較好的結(jié)果，對(duì)ADNI數(shù)據(jù)集中共398名受試者的影像學(xué)資料進(jìn)行試驗(yàn)，在AD與健康對(duì)照、MCI與健康對(duì)照、cMCI與ncMCI的3個(gè)二分類任務(wù)中，最大精確度分別為95.35%、85.67%和74.58%。與同類針對(duì)多模態(tài)數(shù)據(jù)分析的方法相比，精確度較高，但是缺少在多分類上任務(wù)的試驗(yàn)。

腦圖像結(jié)構(gòu)的分割是深度學(xué)習(xí)方法對(duì)腦圖像分析的第一步，特征的檢出和提取則是診斷的關(guān)鍵步驟和最終做出圖像分類決策的前提條件。與傳統(tǒng)計(jì)算機(jī)輔助診斷方法運(yùn)用固有算法的模式相比，深度學(xué)習(xí)方法運(yùn)用基于大量現(xiàn)實(shí)數(shù)據(jù)的訓(xùn)練從而得出的模型對(duì)感興趣區(qū)進(jìn)行檢出，該過(guò)程更加可靠，從而在臨床實(shí)際工作中也能真正減少臨床醫(yī)師人工讀取的工作量。

6 小 結(jié)

在人工智能蓬勃發(fā)展的大背景下，深度學(xué)習(xí)方法的運(yùn)用有望進(jìn)一步提高計(jì)算機(jī)輔助醫(yī)學(xué)影像學(xué)診斷的效率和準(zhǔn)確性，無(wú)疑具有巨大的發(fā)展?jié)摿?，但仍有諸多問(wèn)題亟待進(jìn)一步探索和解決。在腦圖像分類上，從傳統(tǒng)的二分類轉(zhuǎn)向多分類，提高各種深度學(xué)習(xí)方法在腦圖像多分類方面的準(zhǔn)確度和靈敏度是深度學(xué)習(xí)方法在該領(lǐng)域進(jìn)展的方向之一。針對(duì)多種影像學(xué)資料的多模態(tài)分析，可以有效提高疾病診斷的可靠性，如何為多模態(tài)分析設(shè)計(jì)和優(yōu)化相關(guān)的深度學(xué)習(xí)方法也需要研究者進(jìn)一步探索。此外，除構(gòu)建新的模型，如何將已有的模型進(jìn)行優(yōu)化或進(jìn)行有機(jī)的結(jié)合，從而運(yùn)用于數(shù)據(jù)處理、圖像診斷的不同方面也是一個(gè)有效的思路。除對(duì)方法進(jìn)行改進(jìn)，鼓勵(lì)放射科醫(yī)師積極參與數(shù)據(jù)庫(kù)的建設(shè)、規(guī)范相關(guān)的法律問(wèn)題等都將是重要的議題。

基于已有數(shù)據(jù)訓(xùn)練出的模型，一方面可以避免個(gè)人決策的失誤和局限性，另一方面卻具有保留和固化現(xiàn)有的普遍錯(cuò)誤，尤其是未被人類注意到的潛在錯(cuò)誤的風(fēng)險(xiǎn)。在醫(yī)學(xué)決策中，結(jié)合基礎(chǔ)研究、流行病學(xué)研究、臨床表現(xiàn)、輔助檢查等進(jìn)行綜合的判斷和基于多種證據(jù)的決策仍需要由醫(yī)師做出。