眼部血流自動調(diào)節(jié)的研究進(jìn)展

羅 雪，沈 吟

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院眼科中心，武漢 430060)

正常情況下，眼部血流自動調(diào)節(jié)是影響微循環(huán)的主要因素,可維持視網(wǎng)膜的正常功能。眼球通過眼部血流調(diào)節(jié)保持相對穩(wěn)定的眼溫和視網(wǎng)膜灌注壓力以補(bǔ)償眼活動的變化[1]。近年來，人們對眼部血流生理學(xué)的研究取得重大進(jìn)展，根據(jù)不同的反應(yīng)速率，將眼部血流自動調(diào)節(jié)分為靜態(tài)調(diào)節(jié)和動態(tài)調(diào)節(jié)[2]。靜態(tài)自動調(diào)節(jié)涉及肌源性、神經(jīng)源性和代謝等多種因素；動態(tài)自動調(diào)節(jié)則與灌注壓的變化有關(guān)，眼球外血管系統(tǒng)通過交感神經(jīng)動態(tài)調(diào)節(jié)眼血流灌注壓[3-5]。現(xiàn)對近年來眼部血流量的評估方法以及眼部血流自動調(diào)節(jié)的生理機(jī)制予以綜述，并對視網(wǎng)膜血液流動的調(diào)節(jié)機(jī)制與眼部疾病的相關(guān)性進(jìn)行總結(jié)。

1 眼部血流及解剖

視網(wǎng)膜主要依賴脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜血流提供營養(yǎng)。視網(wǎng)膜血流分為高氧和低氧兩種。脈絡(luò)膜血管床為視神經(jīng)提供營養(yǎng)[6]。視網(wǎng)膜循環(huán)與腦循環(huán)的生理和解剖結(jié)構(gòu)相似，兩者均無自主神經(jīng)支配，同時眼球存在血視網(wǎng)膜屏障，大腦存在血腦屏障[7]。研究表明，眼部血流自動調(diào)節(jié)對脈絡(luò)膜的作用較對視網(wǎng)膜的作用大，眼球上皮和血管內(nèi)皮作為動態(tài)結(jié)構(gòu)通過對不斷變化的生理需求和外在條件做出快速反應(yīng)以保證眼球最佳的視覺功能[8-9]。另有研究表明，通過增加血管的電容可有效地自動調(diào)節(jié)視盤內(nèi)的眼球血流，隨著眼壓的升高，可反應(yīng)性地增加血管容量，從而彌補(bǔ)視盤血管阻力的降低[10-11]。

2 眼部血流量調(diào)節(jié)的機(jī)制

眼部血流自動調(diào)節(jié)能夠很好地適應(yīng)眼灌注壓的變化，使血流動力學(xué)保持相對穩(wěn)定，增加對眼部代謝需求的反應(yīng)。但自動調(diào)節(jié)的缺陷可能在眼血管疾病的病理生理學(xué)中起重要作用[3,12]。臨床醫(yī)師常通過人為升高或降低眼灌注壓所得到的不同血流量結(jié)果評估眼部血流量自動調(diào)節(jié)能力。經(jīng)典的自動調(diào)節(jié)曲線可反映一定范圍內(nèi)血流變化與眼球灌注壓變化的關(guān)系[13-14]。與臨床不同的是，實(shí)驗(yàn)動物和人類眼睛的自動調(diào)節(jié)能力通過“兩點(diǎn)”血流評估測量，若血流對壓力變化的反應(yīng)有顯著偏差，則可考慮自動調(diào)節(jié)受損。綜上所述，眼部血流自動調(diào)節(jié)可分為靜態(tài)調(diào)節(jié)和動態(tài)調(diào)節(jié)[15]。干擾期間及干擾后，5 s內(nèi)發(fā)生動態(tài)調(diào)節(jié)反應(yīng)；而靜態(tài)自動調(diào)節(jié)系統(tǒng)僅用幾分鐘即可建立新的穩(wěn)定的血液流動。

與脈絡(luò)膜循環(huán)不同，視網(wǎng)膜血管床內(nèi)無神經(jīng)支配。視網(wǎng)膜和視盤血流主要依靠局部的調(diào)控機(jī)制，除生肌因子和內(nèi)皮細(xì)胞(包括氧、二氧化碳、血管緊張素Ⅱ、腺苷、一氧化氮和內(nèi)皮素1)外，均參與局部調(diào)控[10]。由于血視網(wǎng)膜屏障的排斥作用，血管緊張素Ⅱ和內(nèi)皮素1等物質(zhì)不能直接運(yùn)輸?shù)狡交〖?xì)胞，不能直接參與健康人視網(wǎng)膜的血流調(diào)節(jié)，但可以從脈絡(luò)膜擴(kuò)散到視網(wǎng)膜組織中不完整的血液屏障，因此，血管緊張素Ⅱ和內(nèi)皮素1對調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜和視盤血流的作用仍具有爭議。交感神經(jīng)支配在脈絡(luò)膜血流調(diào)節(jié)中起重要作用。研究表明，脈絡(luò)膜主要通過交感神經(jīng)系統(tǒng)和代謝因子對眼球灌注壓的改變進(jìn)行調(diào)節(jié)[16]。參與血流自動調(diào)節(jié)的主要代謝因子有內(nèi)皮素1、一氧化氮、雌激素、腺苷、碳酸酐酶和其他因素。

2.1內(nèi)皮素1 內(nèi)皮素1是調(diào)節(jié)血管功能的重要因子，在血流動力調(diào)節(jié)中起重要作用。內(nèi)皮素1是內(nèi)皮細(xì)胞分泌的血管收縮劑，通過影響血管內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞對眼球微循環(huán)進(jìn)行調(diào)節(jié)[17]。健康人群中內(nèi)皮素1主要影響眼球后部血管，特別是脈絡(luò)膜的血流調(diào)節(jié)。內(nèi)皮素1有內(nèi)皮素A受體和內(nèi)皮素B受體兩種結(jié)合位點(diǎn)，通過釋放前列腺環(huán)素和一氧化氮，介導(dǎo)血管擴(kuò)張。青光眼患者房水中內(nèi)皮素1濃度較高，導(dǎo)致眼壓升高，從而出現(xiàn)眼球血流減少和星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，最終導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞變性。可見，內(nèi)皮素1在視網(wǎng)膜病變(如青光眼和糖尿病視網(wǎng)膜病變)過程中發(fā)揮重要作用。由于內(nèi)皮素受體拮抗劑可減少視網(wǎng)膜血流，故認(rèn)為是治療青光眼具有前景的藥物。鈣通道阻滯劑被廣泛用于改善血流調(diào)控和降低內(nèi)皮素1的血管收縮[18]。鈣通道阻滯劑對眼部血流量影響的研究較多，但結(jié)論并不一致。

2.2一氧化氮 近年來，一氧化氮是眼科疾病研究的熱點(diǎn)影響因子。一氧化氮作為小分子介質(zhì)調(diào)節(jié)眼部血流，由體內(nèi)一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)催化生成。一氧化氮可促進(jìn)血管舒張和保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，在青光眼和糖尿病視網(wǎng)膜病變的防治方面具有潛在作用[19]。NOS可分為誘導(dǎo)型NOS、神經(jīng)型NOS和內(nèi)皮型NOS三種亞型，分別發(fā)揮不同的功能。誘導(dǎo)型NOS僅在過敏或炎癥條件下表達(dá)，內(nèi)皮型NOS和神經(jīng)型NOS在視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜中表達(dá)。NOS影響眼睛的病理和生理過程，調(diào)節(jié)眼部血流量和眼壓。有研究顯示，抑制NOS后視網(wǎng)膜靜脈血管管徑發(fā)生顯著變化，表明一氧化氮在視網(wǎng)膜血流的自身調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用[19]。此外，在正常眼壓變化范圍內(nèi)，一氧化氮也參與視盤區(qū)血流的自動調(diào)節(jié)功能。原發(fā)性開角性青光眼和糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的血管功能障礙則會導(dǎo)致NOS信號受損，可見NOS抑制劑有望成為治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的新方法。

2.3雌激素 雌激素是維持機(jī)體生理狀態(tài)的重要性激素。近年來研究發(fā)現(xiàn)，雌激素為中樞神經(jīng)系統(tǒng)信號傳遞的重要信號分子，對促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)合成和神經(jīng)元存活具有重要作用，并對一些退行病變具有保護(hù)作用[20]。實(shí)驗(yàn)研究證明，雌激素可抑制慢性眼壓模型動物的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡，從而保護(hù)視神經(jīng)[21]。研究表明，雌激素具有保護(hù)神經(jīng)、改善球后循環(huán)的作用，激素替代療法可以顯著改善絕經(jīng)后婦女的視網(wǎng)膜血流，降低患青光眼的風(fēng)險[22]。雌激素通過對血管內(nèi)皮生長因子和一氧化氮生成的調(diào)控，抑制血管內(nèi)皮生長因子影響新生血管的形成，調(diào)控一氧化氮的生成，從而影響血管擴(kuò)張。

2.4腺苷 腺苷可調(diào)節(jié)健康人群視網(wǎng)膜血管擴(kuò)張和眼壓。高糖會降低糖尿病視網(wǎng)膜病變組織中腺苷酸環(huán)化酶的活性，從而出現(xiàn)視網(wǎng)膜毛細(xì)血管壁增厚、內(nèi)皮細(xì)胞增生等病理反應(yīng)。腺苷通過腺苷A1、A2和A3受體的作用刺激腺苷環(huán)化酶，進(jìn)而調(diào)節(jié)不同離子通道的激活，如減少鈣離子流入或激活氯離子通道。臨床試驗(yàn)也應(yīng)用腺苷類似物靜脈給藥來調(diào)節(jié)血流[23-24]。增加腺苷環(huán)化酶合成的藥物(如腺苷環(huán)化酶興奮劑、磷酸二酯酶抑制劑)均可能成為治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的有效藥物。

2.5碳酸酐酶 碳酸酐酶(尤其碳酸酐酶Ⅱ)被認(rèn)為是視網(wǎng)膜病變的重要因素。實(shí)驗(yàn)研究表明，糖尿病視網(wǎng)膜病變早期Müller細(xì)胞內(nèi)碳酸酐酶功能受到影響，可引起視網(wǎng)膜酸堿平衡失調(diào)，進(jìn)一步引起血管滲透性改變和新生血管形成等一系列病理變化，可通過抑制碳酸酐酶增加房水的流出，從而降低眼壓[25]。碳酸酐酶抑制劑是一類有效的降眼壓藥物，對眼部血流量調(diào)節(jié)有積極作用，可減少房水的形成，并用于降低開角型青光眼患者的眼內(nèi)壓[26]。

2.6其他因素參與血流自動調(diào)節(jié) 近年來，學(xué)者對眼壓和日變化的關(guān)系進(jìn)行了研究。有證據(jù)表明，晝夜節(jié)律可對眼部血流調(diào)節(jié)起作用；與視網(wǎng)膜和視盤血流調(diào)節(jié)相比，脈絡(luò)膜血流自動調(diào)節(jié)能力較差，不僅與眼球的灌注壓有關(guān)，還與平均動脈壓和眼壓有一定關(guān)聯(lián)，所以脈絡(luò)膜循環(huán)的晝夜變化更容易受到全身環(huán)境變化的影響[23]。血管自動調(diào)節(jié)機(jī)制包括神經(jīng)源性調(diào)節(jié)和肌源性調(diào)節(jié)，但肌源性自動調(diào)節(jié)仍有爭議。肌源性調(diào)節(jié)可顯著調(diào)節(jié)腦灌注壓，但對眼部血流量自動調(diào)節(jié)無顯著影響。有研究發(fā)現(xiàn)，隨著灌注壓力的升高，血管通過血管壁的拉伸激活鈣通道，導(dǎo)致鈣內(nèi)流增加和血管收縮，迅速適應(yīng)血流的變化[27]。

3 眼血流評估技術(shù)

眼血流異常參與多種眼部疾病的發(fā)生、發(fā)展，眼部血流評估技術(shù)是進(jìn)一步研究疾病發(fā)生機(jī)制的重要方法。既往研究表明，沒有任何單一的血管指標(biāo)能夠完全評價眼部血流[28-29]。每種方法都有其局限性，但可提供代表性血流動力學(xué)參數(shù)，如眼球血流搏動可反映脈絡(luò)膜血流；彩色多普勒成像用于評估眼球后血液循環(huán)；多普勒傅立葉域光學(xué)相干斷層成像可定量測定視盤表層和視網(wǎng)膜的血液循環(huán)；光學(xué)相干斷層成像術(shù)用于微循環(huán)水平的無創(chuàng)檢查[30-34]。

3.1彩色多普勒成像 彩色多普勒成像提供了一種直觀、無創(chuàng)、可重復(fù)的檢查方法，已廣泛應(yīng)用于球后血管參數(shù)的研究，包括動靜脈血管收縮期峰值速度、舒張末期速度、搏動頻率和阻力指數(shù)[35]。已有研究證實(shí)，血流量與血流速度之間具有一致性，且血流量的測量結(jié)果可重現(xiàn)，其彩色多普勒成像還可在介質(zhì)不透明情況下穩(wěn)定的發(fā)揮作用[36]。收縮期峰值速度可以反映血管充盈和血流供應(yīng)強(qiáng)度，舒張末期速度可以反映遠(yuǎn)端組織的血流灌注情況。眼前部缺血性視神經(jīng)病變患者的視網(wǎng)膜中央動脈及睫狀后動脈收縮期峰值速度、舒張末期速度有明顯下降。糖尿病視網(wǎng)膜病變患者發(fā)病早期，視網(wǎng)膜中央動脈血流也顯著低于正常人。彩色多普勒成像為疾病的研究和臨床療效的觀察提供了可靠、可重復(fù)的方法，但彩色多普勒成像技術(shù)也存在只可能量化血流速度而不能測量血管直徑的局限性。

3.2多普勒傅立葉域光學(xué)相干斷層成像 多普勒傅立葉域光學(xué)相干斷層成像是一種高分辨率成像技術(shù)，用于生物組織的無創(chuàng)深度分辨率成像。目前，多普勒傅立葉域光學(xué)相干斷層成像廣泛應(yīng)用于視網(wǎng)膜疾病的診治，并對人類視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)行成像分析，不僅可獲得形態(tài)學(xué)圖像，還可檢測反射光的多普勒頻移，提供視網(wǎng)膜血管內(nèi)血流的三維分布信息。多普勒傅立葉域光學(xué)相干斷層成像可通過總和視盤周圍測量值來快速測量視網(wǎng)膜血流總量，并可評估整個視網(wǎng)膜血流量而不是視網(wǎng)膜血管網(wǎng)中某個點(diǎn)的血流量，但尚不能完全消除測量過程中眼球運(yùn)動所造成的可能誤差，且不具備能客觀可靠地描述和檢測的完全自動化軟件[37]。

3.3分頻幅去相干血流成像 近年來，研究人員利用超高速光學(xué)相干斷層成像術(shù)開發(fā)了利用3D血管造影得到數(shù)據(jù)，通過分頻幅去相干血流成像的算法將波譜分為不同頻帶來提高信號信噪比，并對去相干值分別計(jì)算，進(jìn)而獲得眼球微循環(huán)血流圖像[38]。分頻幅去相干血流成像-光學(xué)相干斷層成像術(shù)的固有優(yōu)勢是能夠在視網(wǎng)膜的不同層進(jìn)行光學(xué)解剖和可視化，提供高分辨率成像，且排除了以往熒光造影中熒光染料帶來的安全隱患，但其也具有僅產(chǎn)生任意單位的流量指數(shù)，而不是絕對體積流量的局限性[39]。此外，分頻幅去相干血流成像-光學(xué)相干斷層成像術(shù)對患者配合度要求更高，患者需準(zhǔn)確固定幾秒鐘，而熒光血管造影可以在幾分之一秒內(nèi)得到有用的熒光框。自適應(yīng)光學(xué)方法可視化視網(wǎng)膜血管需要更多的時間和努力，但有潛力和更高的分辨率。利用分頻幅去相干血流成像-光學(xué)相干斷層成像術(shù)可在采集后任意時間進(jìn)行對層解剖，得到基于血流的圖像。有多種方法可以評價眼部血流動力學(xué)(如共焦掃描激光多普勒血流儀和激光多普勒血流儀)，但對眼球微循環(huán)的評估仍是目前最具前景的研究方法。

3.4眼底血管造影術(shù) 眼底血管造影是一種觀察眼底微循環(huán)動態(tài)和靜態(tài)改變的有效方法，對眼底病的發(fā)病機(jī)制、診斷、指導(dǎo)治療、評估療效及推測預(yù)后等各方面均可提供有價值的資料。眼底血管造影可分為吲哚青綠血管造影和熒光素眼底血管造影，前者以吲哚青綠為造影劑，主要觀察眼底視網(wǎng)膜血管循環(huán)情況；后者以熒光素鈉為造影劑，觀察脈絡(luò)膜血管動態(tài)循環(huán)情況，有助于黃斑病變、脈絡(luò)膜疾病等眼病的診斷與鑒別診斷。熒光血管造影術(shù)是評價視網(wǎng)膜循環(huán)的金標(biāo)準(zhǔn)，可較準(zhǔn)確地評估淺表視神經(jīng)頭血液循環(huán)，但對深層視神經(jīng)頭循環(huán)的表現(xiàn)欠佳[40]。有研究顯示，熒光染料通過眼血管的時間可能與眼血流量無較高相關(guān)性，但能準(zhǔn)確地反映眼球血管的灌注情況[41]。

4 眼部血流自動調(diào)節(jié)受損與眼部疾病的關(guān)系

4.1開角型青光眼 青光眼是一種進(jìn)展性視神經(jīng)疾病，也是嚴(yán)重的致盲性眼病，特點(diǎn)為視神經(jīng)結(jié)構(gòu)改變和視力下降。血管調(diào)節(jié)在視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展中起重要作用。有研究顯示，高血壓和開角型青光眼患者的眼壓與眼血管直徑或血流速度相關(guān)，可見開角型青光眼的血流自動調(diào)節(jié)功能受損[42]。但眼部血流量的自動調(diào)節(jié)功能難以評估，對如何將自動調(diào)節(jié)狀態(tài)劃分為功能失調(diào)或功能障礙的標(biāo)準(zhǔn)仍不明確。此外，有研究表明，進(jìn)展性青光眼患者的血流參數(shù)低于視力穩(wěn)定患者，血液流速降低是開角型青光眼進(jìn)展的危險因素，特別是灌注系統(tǒng)紊亂或血管調(diào)節(jié)功能的失調(diào)可能導(dǎo)致慢性改變或低眼壓灌注[12,43]。開角型青光眼早期和晚期診斷中發(fā)現(xiàn)了眼部灌注減少的跡象，眼壓的波動反過來又會引起氧化應(yīng)激反應(yīng)和缺血損傷，可能導(dǎo)致視神經(jīng)乳頭微循環(huán)障礙，從而發(fā)生青光眼性損害。

視網(wǎng)膜血管具有自動調(diào)節(jié)功能。有證據(jù)表明，青光眼患者自動調(diào)節(jié)功能破壞，視網(wǎng)膜微血管自動調(diào)節(jié)異常導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管動力學(xué)參數(shù)改變，并與眼壓變化呈正相關(guān)，當(dāng)眼壓升高時，血管收縮期峰值速度和舒張末期速度均增高；當(dāng)眼壓降低時，相關(guān)參數(shù)結(jié)果也相應(yīng)下降[44]。血管痙攣(對心理壓力或寒冷等刺激的血管痙攣反應(yīng))也被認(rèn)為可能是開角型青光眼的致病因素，特別是眼壓正常情況下。Kóthy等[45]研究證實(shí)，冰冷刺激后患者視野的缺損范圍會擴(kuò)大，β受體阻滯劑和鈣離子通道阻滯劑可改善患者的視野缺損。

4.2糖尿病性視網(wǎng)膜病變 視網(wǎng)膜病變是糖尿病的常見并發(fā)癥，也是發(fā)達(dá)國家不可逆轉(zhuǎn)失明的主要原因之一。糖尿病早期，視網(wǎng)膜可成功地適應(yīng)全身代謝變化，當(dāng)病變持續(xù)發(fā)展，視網(wǎng)膜的氧氣和營養(yǎng)供需不一致導(dǎo)致穩(wěn)態(tài)失衡。無論是非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變還是增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變，糖尿病性視網(wǎng)膜病變的特異性結(jié)構(gòu)變化都集中在視網(wǎng)膜血管損傷上。糖尿病血管病變的發(fā)生發(fā)展主要包括小動脈瘤出現(xiàn)、小血管無灌注和視盤新生血管階段。眼部血流量調(diào)節(jié)對糖尿病性視網(wǎng)膜病變的影響尚不清楚。為了研究糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者的血流改變，采用不同方法檢測糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者的血流動力學(xué)參數(shù)。據(jù)報(bào)道，糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者較正常人的眼動脈、視網(wǎng)膜中央靜脈和視網(wǎng)膜中央動脈收縮期峰值速度和舒張末期速度等血流動力學(xué)參數(shù)均明顯升高[33]。但有證據(jù)表明，不同血流速度變化在不同技術(shù)測量中的結(jié)果并不一致。近年來，抗血管內(nèi)皮生長因子是干擾脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜微循環(huán)自調(diào)節(jié)最常用的治療方法，可減少新生血管形成，并降低糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者失明的發(fā)生率。

5 小 結(jié)

眼部血流自動調(diào)節(jié)功能異常是視網(wǎng)膜病變發(fā)生、發(fā)展的重要因素。進(jìn)一步研究推進(jìn)眼部血流的測量評估方法和眼血流量調(diào)節(jié)機(jī)制對青光眼和糖尿病視網(wǎng)膜病變進(jìn)展的影響至關(guān)重要。針對不同患者采取個性化的干預(yù)防治，建立系統(tǒng)的與視網(wǎng)膜病變發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的危險因素，對眼部血管循環(huán)紊亂患者的治療尤其重要，進(jìn)一步深入研究眼部血流，還需要更新和發(fā)展精確測量眼壓和血流動力學(xué)的技術(shù)，對進(jìn)一步研究視網(wǎng)膜病變的發(fā)生機(jī)制起指導(dǎo)作用。