EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌軟腦膜轉(zhuǎn)移治療進(jìn)展

林永娟，謝 宇，尹震宇，黃明敏

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院老年腫瘤科，南京 210008)

非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)是我國最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率呈逐年上升趨勢[1]。其中，晚期NSCLC軟腦膜轉(zhuǎn)移(leptomeningeal metastasis,LM)的發(fā)病率為3%～5%[2]。近年來隨著新型靶向藥物的出現(xiàn)，NSCLC患者的生存期延長，LM的發(fā)病率逐年提高，且LM更常見于表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)敏感突變患者[3]。目前，對于NSCLC-LM缺乏標(biāo)準(zhǔn)有效的治療手段，傳統(tǒng)放化療不能延長生存期，特別是全腦全骨髓放療，副作用較大。故NSCLC-LM患者往往以對癥支持治療為主，在一定程度上可改善臨床癥狀，單純支持治療預(yù)后極差，中位生存期僅1～3個月。目前，隨著新型靶向藥物的研發(fā)，NSCLC-LM患者的生存時間可延長至3～11個月[4]。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，分子靶向藥物在顱內(nèi)轉(zhuǎn)移患者中有較好的抗腫瘤活性[3-5]，雖然目前有關(guān)其在LM中的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)較少，但分子靶向藥物具有良好的應(yīng)用前景?，F(xiàn)就EGFR敏感突變NSCLC-LM患者的治療進(jìn)展，尤其是分子靶向藥物在LM中的應(yīng)用，以及靶向藥物耐藥后治療策略的選擇予以綜述，以為臨床治療提供依據(jù)。

1 伴EGFR敏感突變LM患者的診斷

LM是惡性腫瘤細(xì)胞在腦和脊髓的軟腦(脊)膜彌漫性或多灶性、局限性播散或浸潤，進(jìn)而表現(xiàn)為腦、腦神經(jīng)和軟脊膜受損癥狀。其中，軟腦膜受累占40%～75%，軟脊膜受累占15%～25%[6]。LM的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)改變、腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查。其早期臨床表現(xiàn)缺乏特異性，包括馬尾神經(jīng)癥狀和體征(大小便障礙)、顱神經(jīng)缺損、頭痛、后背痛、視覺障礙、復(fù)視、聽力喪失和神經(jīng)認(rèn)知綜合征，隨著疾病的進(jìn)展，NSCLC-LM患者會出現(xiàn)顱內(nèi)高壓。雖然LM診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是腦脊液中識別惡性腫瘤細(xì)胞，但是新出現(xiàn)的腦和脊膜磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)改變亦可診斷LM。臨床上，腦脊液診斷靈敏度不高，有超過30%的LM的腦脊液中無法檢測到惡性腫瘤細(xì)胞，由MRI明確診斷。目前，有多種檢測手段可以提高腦脊液細(xì)胞學(xué)檢測的敏感性，如腫瘤標(biāo)志物免疫熒光原位雜交，免疫磁珠法富集腦脊液中惡性腫瘤細(xì)胞等[7]。即使腦脊液中沒有可識別的惡性腫瘤細(xì)胞，腦脊液中游離DNA測序同樣也可以診斷敏感和耐藥的EGFR突變，識別腦脊液中EGFR突變亞型，從而指導(dǎo)臨床靶向治療。

2 伴EGFR敏感突變LM患者的初始治療

LM是晚期NSCLC的嚴(yán)重并發(fā)癥，治療以改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、提高生活質(zhì)量和延長生存期為目的。目前，對于LM沒有標(biāo)準(zhǔn)治療方案。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，全身性治療死亡風(fēng)險較不治療明顯下降，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[5]。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南將LM分為兩類：一類為體力狀態(tài)佳(可接受的體力狀態(tài)，沒有嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)缺陷，無全身疾病，可行合適的全身治療)，推薦強(qiáng)化全身治療；另一類為體力狀態(tài)差(即有限的體力狀況、中/重度神經(jīng)功能缺陷，廣泛全身轉(zhuǎn)移，顱內(nèi)大的病灶甚至腦病，治療手段有限)，推薦對癥支持治療[8]。但這樣的分類治療，對有敏感突變的NSCLC人群并不合適。目前隨著新型藥物的研發(fā)，具有高顱內(nèi)滲透性、強(qiáng)效抗腫瘤活性的藥物有望成為LM治療的新選擇[2]。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，亞裔NSCLC患者中EGFR敏感突變約占50%[1]。針對EGFR敏感突變患者，酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)可以取得很好的療效[9]。有文獻(xiàn)報道，EGFR敏感突變?nèi)巳焊装l(fā)生LM[3]。目前，對于伴有EGFR敏感突變的LM患者，TKIs治療的定位和治療時機(jī)尚不清楚。隨著TKIs的發(fā)展，LM的治療效果得到顯著提高。這促使大家對TKIs和顱內(nèi)滲透性之間的關(guān)系進(jìn)行重新思考，Cheng和Perez-Soler[10]系統(tǒng)總結(jié)了不同TKIs在腦脊液中的濃度差別發(fā)現(xiàn)，腦脊液中的藥物濃度是評估TKIs對LM治療效果的關(guān)鍵因素。

2.1奧希替尼 奧希替尼是第三代TKIs類藥物。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，與吉非替尼、阿法替尼相比，奧希替尼可以更有效地穿透血腦屏障，更好地發(fā)揮顱內(nèi)療效，提示奧希替尼對LM有更好的療效[11]。FLAURA研究顯示，在初治的EGFR敏感突變晚期NSCLC患者中，奧希替尼的療效顯著優(yōu)于第一代TKIs[12]。此外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移亞組結(jié)果顯示，奧希替尼能顯著降低患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展風(fēng)險[12]。可見，對于基線合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者，奧希替尼是最佳的一線治療選擇。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南也指出，對于EGFR敏感突變NSCLC-LM患者，首先推薦奧希替尼[8]。近年來，美國臨床腫瘤學(xué)會報道了，TKIs聯(lián)合貝伐珠單抗能延緩TKIs耐藥，無進(jìn)展生存期延長[13-15]。理論上，奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗能提高LM患者腦脊液中的血管內(nèi)皮生長因子水平，EGFR敏感突變的NSCLC-LM患者使用奧希替尼聯(lián)合貝伐單抗，或許更能推遲神經(jīng)功能進(jìn)展，故期待奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗的Ⅱ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

2.2其他TKIs類藥物 臨床中，第一代、第二代TKIs也是晚期EGFR敏感突變NSCLC患者的一線治療藥物，其對LM治療有效。其中，厄洛替尼和吉非替尼是第一代TKIs類藥物。對于LM的控制，厄洛替尼的療效優(yōu)于吉非替尼[16-17]。一項(xiàng)研究對25例LM患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)厄洛替尼的腦脊液細(xì)胞學(xué)轉(zhuǎn)化率高于吉非替尼，對于LM的治療，厄洛替尼的療效明顯優(yōu)于吉非替尼[16]。Togashi等[17]報道，對于EGFR敏感突變的LM，厄洛替尼(150 mg/d)優(yōu)于吉非替尼。這項(xiàng)研究共納入了20例腦脊液細(xì)胞學(xué)明確為NSCLC-LM的患者，其中17例為EGFR敏感突變患者，腦脊液清除率為30%，EGFR野生型患者的腦脊液清除率為0%，且EGFR敏感突變患者的總生存期(overall survival,OS)明顯長于EGFR野生型。此外，埃克替尼對NSCLC-LM治療也有效。一項(xiàng)回顧性研究評估了埃克替尼在21例EGFR敏感突變NSCLC-LM患者中的療效，結(jié)果顯示81%的患者體力狀態(tài)改善，平均OS為10.1個月[18]。但該研究為小樣本回顧性研究，且入組人群還接受了其他LM的治療方法，故對于?？颂婺徇€需大樣本臨床研究。

阿法替尼是第二代TKIs類藥物，它能夠有效控制顱內(nèi)病灶，研究證據(jù)主要來源于一些病例報道[19-22]。Tamiya等[23]報道了阿法替尼在顱內(nèi)血藥濃度高，對LM治療有效。該研究納入11例EGFR敏感突變的NSCLC-LM患者，其中3例患者為少見突變，阿法替尼平均腦脊液滲透率為1.65%，平均腦脊液濃度為2.9×10-9mol/L，這比既往報道(1×10-9mol/L)[24]的高。因此，阿法替尼也是少見EGFR敏感突變NSCLC-LM的選擇，如18外顯子的突變。

3 TKIs耐藥后LM的治療

3.1奧希替尼 TKIs類藥物治療后不可避免出現(xiàn)獲得性耐藥，其中以20號外顯子上的T790M突變最為常見。奧希替尼是T790M耐藥突變NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療。其因顱內(nèi)滲透率高(平均腦脊液滲透率為2.5%)，在T790M陽性LM的治療中同樣具有顯著療效[25]。Nanjo等[26]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，共納入13例TKIs耐藥后T790M陽性的NSCLC患者，研究標(biāo)準(zhǔn)劑量奧希替尼(80 mg/d)的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，6例患者神經(jīng)系統(tǒng)功能得到改善，5例患者顱外病灶得到改善。越來越多的證據(jù)表明，奧希替尼顱內(nèi)藥物濃度高，其對前期經(jīng)過TKIs、放化療治療失敗后的LM患者具有良好療效[27-31]。故美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南提出，對于TKIs治療失敗后的NSCLC-LM患者，無論有無T790M突變均推薦奧希替尼[8]。BLOOMⅠ期研究納入32例TKIs治療后的NSCLC-LM患者，其中21例為T790M陰性，11例為T790M陽性(腦脊液細(xì)胞學(xué)陽性)，均接受高劑量奧希替尼(160 mg/d)治療[32]。結(jié)果顯示，疾病控制率達(dá)76.19%，且2例達(dá)到腦脊液癌細(xì)胞的清除。另外，奧希替尼也改善了大部分患者LM的臨床相關(guān)癥狀，有效提高了生存質(zhì)量，且所有患者均能耐受該治療劑量?？梢?，在具備靶基因突變背景的LM群體中，奧希替尼優(yōu)于其他治療方案，劑量推薦為160 mg/d。

3.2高劑量厄洛替尼 除常規(guī)劑量給藥方案外，大劑量脈沖式TKIs用藥，有望提高一線TKIs治療失敗后LM患者的療效。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，對于一代TKIs治療耐藥的NSCLC-LM患者，與后續(xù)標(biāo)準(zhǔn)劑量組相比，高劑量厄洛替尼組(200 mg/d或每 2天 300 mg或300 mg/d或每3天450 mg，或每4天600 mg)的療效更佳[33]。另一項(xiàng)臨床研究納入9例EGFR敏感突變有顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶的NSCLC患者，予以脈沖式高劑量厄洛替尼(平均劑量1 500 mg/周)治療[34]。結(jié)果顯示，8例患者有LM病灶，6例患者病灶縮小，平均OS長達(dá)12個月。目前，關(guān)于高劑量厄洛替尼在NSCLC-LM中能否延長OS，需臨床研究進(jìn)一步證實(shí)[35]。雖然高劑量TKIs給藥可作為一線TKIs治療失敗后LM的選擇方案，但應(yīng)警惕高劑量藥物所帶來的不良反應(yīng)。

3.3新型TKIs AZD3759是一種新型的高顱內(nèi)滲透率TKIs類藥物，其在EGFR敏感突變的NSCLC-LM動物模型上取得了良好的療效。目前，關(guān)于AZD3759治療LM的研究仍處于臨床試驗(yàn)。在BLOOMⅠ期研究中，一組納入18例TKIs耐藥后的NSCLC-LM患者，接受AZD3759治療。經(jīng)MRI評估，5例患者病情緩解，9例患者病情穩(wěn)定[36]。另一組為未接受過TKIs治療的NSCLC-LM患者，AZD3759顱內(nèi)病灶客觀緩解率為63%，全身客觀緩解率為60%，無論是AZD3759還是其代謝產(chǎn)物AZ′1168顱內(nèi)滲透率均出色，分別為1∶1和0.5∶1[37]。

3.4藥物聯(lián)合 美國臨床腫瘤學(xué)會報道，吉非替尼聯(lián)合化療方案療效優(yōu)于吉非替尼單藥[38]。目前，關(guān)于TKIs類藥物聯(lián)合化療治療EGFR敏感突變的NSCLC-LM僅見于少量病例報道。一項(xiàng)回顧性研究納入6例(5例為EGFR敏感突變)吉非替尼治療后耐藥的LM患者(MRI診斷)，所有患者均采用厄洛替尼聯(lián)合化療(培美曲塞+順鉑方案)[39]。結(jié)果顯示，1例完全緩解，2例部分緩解，還有2例病情穩(wěn)定，僅1例病情進(jìn)展，平均OS為9個月。

目前有少量個案報道，將TKIs類藥物與抗血管生成藥物聯(lián)合治療NSCLC-LM患者，獲得了較好的臨床療效。其中一篇病例報道了2例患者，將厄洛替尼與貝伐聯(lián)合，用于厄洛替尼耐藥后EGFR敏感突變的NSCLC-LM患者，取得了良好的臨床療效[40]。也有個案報道，將厄洛替尼與貝伐珠單抗聯(lián)合 獲得了18個月的無進(jìn)展生存期[41]。

3.5全身及鞘內(nèi)化療 靶向突變是NSCLC-LM預(yù)后較好的一個獨(dú)立預(yù)測因素[2,42]。目前，對于NSCLC-LM沒有標(biāo)準(zhǔn)的化療方案，新型化療藥物(培美曲塞聯(lián)合貝伐單抗)在LM中能否延長生存期尚不清楚[40,43-44]。對于EGFR敏感突變的NSCLC患者，厄洛替尼耐藥后，培美曲塞聯(lián)合厄洛替尼方案或貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼方案均取得良好療效[24,40]。雖然鞘內(nèi)化療對于NSCLC-LM有一定療效，但最佳的藥物、劑量和起始時間仍不清楚。鞘內(nèi)化療常用的藥物為甲氨蝶呤、阿糖胞苷和噻替哌[2,23,43]。至今尚未有其他鞘內(nèi)化療藥物療效超過甲氨蝶呤[45]。Wu等[44]進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，鞘內(nèi)化療對LM轉(zhuǎn)移具有一定療效，鞘內(nèi)注射的細(xì)胞毒性反應(yīng)率為55%(49/90)，臨床反應(yīng)率為64%(58/90)，影像學(xué)反應(yīng)率為53%(32/60)，平均OS為6個月。

3.6免疫治療 免疫治療，尤其是程序性細(xì)胞死亡受體-1(programmed cell death receptor-1，PD-1)/程序性細(xì)胞死亡配體1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)免疫檢查點(diǎn)抑制劑，雖然其在EGFR敏感突變的NSCLC中治療效率不高，但也有研究在EGFR敏感突變的患者靶向治療耐藥后考慮免疫治療。PD-1/PD-L1抗體主要通過激活全身免疫系統(tǒng)，發(fā)揮抗腫瘤活性，其因分子量大(>140 000)，不容易通過血腦屏障[46]。但是脈絡(luò)從和腦脊液可以提供外周免疫細(xì)胞和大分子進(jìn)入腦脊液室和腦組織的通道。此外，感染、腫瘤逃逸和炎癥反應(yīng)可以破壞血腦屏障，使得免疫細(xì)胞和大分子容易滲透進(jìn)入[47]。已有研究者在NSCLC患者的腦轉(zhuǎn)移灶中，發(fā)現(xiàn)腫瘤誘發(fā)的淋巴細(xì)胞和PD-L1表達(dá)[48]。雖然腫瘤誘發(fā)的淋巴細(xì)胞和PD-L1在LM的表達(dá)機(jī)制尚不清楚，但其可作為潛在的預(yù)測PD-1/PD-L1抑制劑療效的生物標(biāo)志物。目前，關(guān)于PD-1/PD-L1抑制劑在LM中應(yīng)用的報道較少[49-51]，期待Ⅱ期臨床研究數(shù)據(jù)結(jié)果。

3.7放療 對于LM進(jìn)行局部放療僅能改善癥狀，減小局部大的腫塊或結(jié)節(jié)，減少軟腦/脊液播散。由于腦脊液循環(huán)，故無論是局部化療還是全腦放療均無法對LM病灶清楚，其生存獲益有限。一項(xiàng)回顧性研究納入125例NSCLC-LM患者，結(jié)果顯示平均OS僅為3個月，全腦放療并沒有生存獲益[52]。全脊柱放療毒性大，缺乏證據(jù)表明其有生存獲益，所以很少使用[45]。然而也有證據(jù)證明，聯(lián)合TKIs類藥物和放療能延長患者生存時間[47]。

4 面臨的挑戰(zhàn)和展望

4.1臨床試驗(yàn)終點(diǎn)事件 傳統(tǒng)療效終點(diǎn)(無進(jìn)展生存期、OS等)難以應(yīng)用于LM的臨床試驗(yàn)，因?yàn)榛颊咄ǔＭ瑫r有中樞神經(jīng)系統(tǒng)和全身性疾病進(jìn)展，難以確定死因。因此，評估該人群治療效果的最合適終點(diǎn)可能為神經(jīng)疾病的進(jìn)展時間[53]。目前，還沒有定量的影像學(xué)辦法來評估LM。在LM患者中，腦脊液細(xì)胞學(xué)分析[54]和神經(jīng)影像學(xué)[55]的假陰性結(jié)果很常見，故難以確定治療效果。此外，缺乏統(tǒng)一的治療決策，使得確定合適的LM試驗(yàn)者變得困難。為了應(yīng)對這些挑戰(zhàn)，神經(jīng)腫瘤學(xué)反應(yīng)評估工作組制訂了關(guān)于LM反應(yīng)評估的共識[56]，旨在標(biāo)準(zhǔn)化神經(jīng)系統(tǒng)、腦脊液細(xì)胞學(xué)和放射學(xué)評估手段。

4.2評估方法 目前，對于LM治療的評估主要有3個標(biāo)準(zhǔn)：專業(yè)神經(jīng)系統(tǒng)評估，腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查/循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測，以及影像學(xué)MRI增強(qiáng)評估[56-57]。但這些標(biāo)準(zhǔn)還需進(jìn)一步驗(yàn)證和調(diào)整。其中，神經(jīng)系統(tǒng)評估涵蓋了10個部分：步態(tài)、肌力、感覺、視覺、眼球運(yùn)動、面部活動、聽力、吞咽、意識水平和行為[58]。但這些評分有其局限性，并不能區(qū)分是LM進(jìn)展還是全身疾病加重、腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移以及藥物不良反應(yīng)引起的癥狀加重。

對于NSCLC-LM，最常用的評估方法是腦脊液中的腫瘤細(xì)胞是否清除。有研究者利用液體活檢評估腦脊液取得了較好的結(jié)果，尤其是部分案例檢查到基因組的改變[26,59]。但是臨床中腦脊液檢查方法為創(chuàng)傷性，且敏感性低，陰性結(jié)果可能只是檢測腦脊液改變，并不能代表蛛網(wǎng)膜下腔和軟腦膜上的病情變化，故用腦脊液檢查作為評估手段并不可靠。另外，也沒有證據(jù)表明腦脊液結(jié)果轉(zhuǎn)陰與無進(jìn)展生存期延長相關(guān)。

對于LM的影像學(xué)評估仍具挑戰(zhàn)性。因?yàn)長M的病灶往往是不可測量的，20%～30%的頭顱MRI結(jié)果正常。其次，MRI技術(shù)和操作者的不可重復(fù)性，導(dǎo)致影像學(xué)評估困難重重。目前，對于LM的評估推薦影像學(xué)評價。隨訪中對于神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)評估推薦增強(qiáng)MRI檢查，并與基線對比，評估有無腦、全脊柱的蛛網(wǎng)膜下腔結(jié)節(jié)、腦室結(jié)節(jié)、軟軟腦膜強(qiáng)化、顱神經(jīng)增強(qiáng)、腦積水以及脊髓神經(jīng)根強(qiáng)化[56]。

4.3TKIs的選擇和使用順序 目前，越來越多的TKIs類藥物在EGFR敏感突變的NSCLC-LM患者中有顯著療效。但最佳的劑量、使用時機(jī)、使用順序及TKIs類藥物的選擇尚沒有明確規(guī)定。FLAURA研究數(shù)據(jù)證明，在EGFR敏感突變的NSCLC患者一線治療中，奧希替尼的療效優(yōu)于厄洛替尼和吉非替尼，且奧希替尼可以推遲顱內(nèi)病灶的發(fā)生[12]。但奧希替尼價格昂貴，耐藥機(jī)制復(fù)雜，故其臨床應(yīng)用受限。此外，第一代、第二代TKIs耐藥后，約50%的患者可以選擇第三代奧希替尼，從而進(jìn)一步延長無進(jìn)展生存期[60-61]。最近一項(xiàng)多中心、前瞻性、觀察性臨床研究(NCT02803619)正在進(jìn)行中，以尋找預(yù)測EGFR敏感突變NSCLC-LM預(yù)后的生物標(biāo)志物，從而指導(dǎo)EGFR敏感突變NSCLC-LM患者TKIs的選擇。

5 小 結(jié)

LM是NSCLC高致死率、高致殘率的并發(fā)癥之一。隨著基因組學(xué)的進(jìn)展，除常規(guī)方法外，腦脊液活檢也可作為診斷和檢測LM的有用手段，以了解其獨(dú)特的生物學(xué)特性，并鑒別治療的耐藥機(jī)制。近年來，NSCLC-LM的研究除了集中在對LM腦脊液遺傳譜特征的探索外，更多的是研發(fā)具有高血腦屏障穿透率的新藥。對于大多數(shù)LM，傳統(tǒng)治療手段(化療、放療和對癥支持治療)療效不佳。而高顱內(nèi)滲透率新藥的出現(xiàn)，促進(jìn)了EGFR敏感突變NSCLC-LM患者的治療進(jìn)展。針對EGFR敏感突變NSCLC-LM患者優(yōu)先選擇TKIs，尤其是新一代、具有高血腦屏障滲透率的藥物，如奧希替尼、AZD3759，無論是單藥還是聯(lián)合治療不僅能延緩耐藥的發(fā)生，還能有效預(yù)防顱內(nèi)病灶的發(fā)生，極大地提高了患者的生活質(zhì)量。未來，對于EGFR敏感突變的NSCLC患者，應(yīng)早期識別、評估LM的發(fā)生，個體化選擇合理的治療方案，從而最大限度地延緩耐藥的發(fā)生，提高患者的生活質(zhì)量，并改善患者預(yù)后。