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    基因編輯還有很長的路要走

    2019-02-24 08:22
    科學之友 2019年1期
    關鍵詞:教授基因精準

    基因編輯編年史可以追溯到30年前,第一次基因編輯是在酵母細胞實驗中完成,但是直到近5年,隨著CRISPR技術出現(xiàn)并且迅速成為目前最受歡迎的基因編輯手段,誕生于20世紀70年代末的重組DNA技術才真正被視為在人類新藥研發(fā)中取得了革命性進步。

    專家預測這種基因編輯技術將會改造我們的星球,甚至改變我們生活的社會和周邊的生物?;蚓庉嫾夹g可能代表了藥物研發(fā)的新紀元。大量創(chuàng)新公司正在引領基因編輯治療產品的開發(fā)工作,并吸引了來自風險投資機構和制藥公司的大量投資。然而,我們也應該謹慎地看到,基因編輯產品成為常規(guī)療法之前,還需要解決一系列重大技術挑戰(zhàn)。

    發(fā)展面臨障礙

    基因編輯技術使用一種切割細胞中特定DNA序列的酶——核酸酶,針對具體的疾病將相關基因進行刪除、修復或替代。這些技術包括大范圍核酸酶、鋅指核糖核酸酶、轉錄激活因子樣效應物核酸酶和常間回文重復序列叢集。

    2015年前橫空出世的CRISPR-Cas9基因編輯技術被《科學》雜志評選為2015年度的突破技術。由于簡單性和低成本,成為了最受歡迎的基因編輯技術,廣受學術科學家、投資者、企業(yè)家、生物制藥業(yè)內人士以及公眾的擁躉。

    雖然基因編輯最初的重點主要針對罕見的遺傳性疾病,但它其實具有更加廣泛的應用。

    基因編輯技術可以適用于農業(yè),以改善動植物育種,為農民和消費者帶來好處。在環(huán)境保護方面,基因編輯有可能挽救受氣候變化威脅的瀕危生物,或者創(chuàng)造新的生物燃料作為化石燃料的替代品。

    簡單地說,可以將基因編輯比作在計算機上的查找、替換或刪除功能的文本操作。許多基因編輯技術的擁護者認為技術的適用性沒有任何限制,因為它賦予遺傳研究人員和藥物開發(fā)人員強大的編輯能力,不僅能撕下整頁(指大段的錯誤基因信息),而且可以精準地調整某個特定單詞(指某個基因,甚至是某個堿基),從而實現(xiàn)改變或改善特定癥狀的目標。

    的確,目前的治療性基因編輯研究的指數(shù)級增長得益于近30年來基因治療的基礎研究突破。CRISPR出現(xiàn)并成為有潛力的臨床開發(fā)候選藥物只有幾年,2016年6月美國就批準了第一個臨床試驗。

    但是我們也必須看到,第一款基因療法上市花了30多年。預測治療性基因編輯產品什么時候能獲批上市并不容易。科學家表示基因編輯領域目前仍然有重大障礙要克服,如果參照傳統(tǒng)基因療法的臨床開發(fā)進度,我們在對新技術的激動之外還需要更多的耐心等待。

    須確保精準編輯

    哈佛大學遺傳學教授George Church是基因組學領域的先驅之一,也是CRISPR技術的發(fā)明人之一,他說:“大約2 400種基因治療已被批準進入臨床試驗,幾乎所有這些試驗都涉及增加基因,少數(shù)涉及抑制基因功能。當人們聽他說到基因治療領域正在開展如此多的臨床試驗時,大多數(shù)人都會感到驚訝。”

    他認為,在開發(fā)基因編輯的現(xiàn)階段,釋放技術的巨大潛力主要取決于克服體內和體外向細胞提供有效荷載的障礙,然后確保精準編輯。教授說:“體外基因編輯明顯是讓基因進入細胞最簡單的手段,也有很多有趣的靶標。CRISPR技術目前的問題在于體內療效,以及脫靶活性?!绷硗猓J為將體外基因編輯轉化為廣泛可銷售的產品,一個關鍵的未解答的問題是:“我們究竟是依照每名患者的不同來開發(fā)gRNA(真核生物中參與RNA編輯的具有與mRNA互補序列的RNA),還是開發(fā)出一種能應用在所有條件下的gRNA?!?p>

    Church作為麻省理工學院的遺傳學教授,與企業(yè)家關注的具體技術應用相比,他更多地向我們提供了基因編輯技術的全景。他說:“今天對基因編輯的描述是誤導性的,因為現(xiàn)有的候選藥物都不代表他認為所謂的‘精準的基因編輯?!?/p>

    他解釋說:“增加基因時,基因能插入到染色體的任何一個位置。要移除或是下調一個基因表達,你要么引入一個干擾分子,要么直接攻擊這個基因,把它弄成一團糟。在一定程度上,這也是隨機的?!?/p>

    Church教授認為的“精確的基因編輯”意味著改變DNA的核苷酸成分——腺嘌呤、胞嘧啶、鳥嘌呤和胸腺嘧啶?!袄缒米咭粋€胸腺嘧啶,補上一個腺嘌呤這樣的操作,或者是指正好移除4個堿基,不多不少?!?/p>

    Church教授說:“混亂或優(yōu)雅地改變基因組成是不一樣的。拿鐮狀細胞貧血來說,致病原因是腺嘌呤變成了胸腺嘧啶。你只需要改正這一個堿基就可以了,但事實上,我們正在不斷繞圈圈。我們會說,也許有一個基因,我們突變掉它以后,能達到同樣的效果。囊性纖維化也同樣如此,主要病因只是少了3個堿基?!?/p>

    Church教授認為目前針對遺傳性疾病的產品開發(fā)工作正在摘“低處果實”,因為“在樹頂?shù)目赡苁撬崞咸选?,但他補充說:“如果我們真的能像基因敲除那樣方便地實現(xiàn)精準的基因組編輯,我們肯定會選擇后者,抑制基因功能?!?h3>未來還有很長的路要走

    如果將基因編輯這種有巨大前景的科學轉化為治療性產品,未來將會如何呢?

    在技術方面,將基因編輯產品在體內遞送到細胞仍然是有問題的。Church教授說:“目前,我們使用AAV,它對某些器官具有強烈靶向性,如肝臟。急需解決其他器官的給藥機制,使基因編輯能夠應用于其他疾病領域?!崩纾枰螺d體遞送到中樞神經系統(tǒng)中以治療神經變性疾病,如阿爾茨海默病,如果可以將鋅指蛋白遞送到肝臟以外的組織,基因組編輯的治療潛力則會大大增加。

    一旦產品的技術細節(jié)得到解決,監(jiān)管的成功突破,商業(yè)規(guī)模的制造就會成為另一個關注的問題,Church教授相信隨著基因編輯行業(yè)走向成熟,制造工藝無疑也會迎來里程碑。他認為,目前“供應商數(shù)量相對較少,GMP制造經驗較少,大規(guī)模制造經驗有限,臨床試驗成功案例不足,都是這個領域的挑戰(zhàn)”。然而,許多基因編輯公司已經花費了大量的時間、金錢和努力來應對這些挑戰(zhàn)。

    盡管基因編輯在藥物的開發(fā)方面得到了廣泛關注,但是Church教授再次把眼光擴大到其他已經在使用基因編輯的農業(yè)和野生動物領域?;蝌寗樱╣ene drive)就是這樣一個例子,它可以強制性地實現(xiàn)特定遺傳特征的遺傳。

    Church教授在哈佛的課題組是首批公開提到基因編輯這些影響的團隊之一,他們也討論了潛在的解決方案,包括生物控制、反向驅動以及“雛菊驅動”(daisy drives,一種能自我限制的驅動系統(tǒng))。

    Church教授解釋說:“人們不想讓生物失控跑到野外,自己又無法將它帶回。我們能預見到一個潛在問題是,基于CRISPR基因編輯的驅動方式是不可逆的。因此我們在可逆性和控制性上做了不少工作?!?/p>

    Church教授作為一名院士,他正在開發(fā)一個更先進的“新的基因組技術生態(tài)系統(tǒng)”,包括閱讀和編寫遺傳密碼。他說:“我認為真正的突破在于我們在‘讀取和‘編寫DNA上取得的進步。這能帶來巨大的影響,它包括添加基因,刪除基因(或降低基因表達)以及精準編輯。最終,我們能在任何想要的地方,寫入任何你想要的基因?!?/p>

    目前科學技術的進步表明基因編輯不僅是一種應用廣泛的技術,它的準確性和安全性也日益得到證實,不過現(xiàn)在還存在諸多現(xiàn)實問題亟待解決,因此基因編輯還有很長的路要走。

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