胰腺癌診治的研究進(jìn)展

丁玨寧君 計鳳鳴 王 斌 白 松

昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年普外科，云南省昆明市 650500

胰腺癌(Pancreatic Cancer，PC)是一種惡性程度很高的消化道腫瘤，診斷和治療都非常不易。其按照組織起源可分為上皮來源和非上皮來源，其中90%以上的為胰腺導(dǎo)管腺癌(Pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC)。由于胰腺腫物生長的無痛性與隱匿性，使得大部分患者確診時已處于晚期，且手術(shù)切除率及化療有效率低，患者的預(yù)后差，導(dǎo)致死亡率不斷上升，5年生存率低于8%[1]。2018年美國癌癥協(xié)會布的數(shù)據(jù)顯示PC在美國無論是男性(僅次于肺癌、前列腺癌和結(jié)腸直腸癌)還是女性(僅次于肺癌、乳腺癌和結(jié)腸直腸癌)，都在癌癥相關(guān)死亡的排名中為第四位[2]。目前手術(shù)仍然是唯一可能治愈PC的治療手段，可以延長患者的生存時間，但由于術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，遠(yuǎn)期生存率仍不理想，術(shù)后5年生存率也大約只有20%[3]。雖然新輔助治療及分子靶向治療近年來不斷發(fā)展，但有效率不高，臨床診斷與治療目前仍存在諸多難點。

1 PC危險因素

目前已知的PC高危因素包括年齡、吸煙、飲酒、糖尿病、肥胖、慢性胰腺炎以及PC腫瘤家族史等。目前明確引發(fā)PC最重要的環(huán)境危險因素是吸煙，其人群歸因危險度為25%～35%[4]。吸煙和二手煙暴露與PC之間存在劑量反應(yīng)關(guān)系，一項前瞻性隊列研究[5]表明兒時暴露于被動吸煙環(huán)境中的人群，其發(fā)生PC的風(fēng)險是非暴露者的2倍。乙醇和慢性胰腺炎都是PC的危險因素，乙醇能夠誘發(fā)慢性胰腺炎和PC的作用機制主要是由于乙醇的新陳代謝可以改變細(xì)胞內(nèi)的氧化還原反應(yīng)水平[6]。一項meta分析[7]結(jié)果表明肥胖者發(fā)生PC的風(fēng)險明顯比正常體重者高，可能與肥胖者缺乏活動、不健康飲食和生活方式以及尚未發(fā)現(xiàn)的遺傳因素有關(guān)。在細(xì)胞水平上，脂肪細(xì)胞可能釋放潛在的癌前基因調(diào)節(jié)物如脂肪因子等，可導(dǎo)致慢性炎癥，進(jìn)一步在PC發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用[8]。腫瘤家族史也是重要的危險因素，PC發(fā)病率在PC家族史的一級親屬中提高了2倍；女性一級親屬的突變陽性的先證者中PC的發(fā)病率更高[9]。糖尿病與PC的關(guān)系也備受關(guān)注，Sharma等[10]在PC患者空腹血糖水平進(jìn)行的分析表明PC患者平均在診斷前30～36個月會出現(xiàn)新發(fā)的空腹血糖升高，所以，對于老年、BMI低、無糖尿病家族史的新發(fā)糖尿病者，以及既往長期罹患糖尿病，短期出現(xiàn)血糖波動且難以控制者，應(yīng)警惕PC的發(fā)生。最近，Canto等[11]進(jìn)行的一項關(guān)于PC高危因素的長期隨訪發(fā)現(xiàn)，在隨訪中早期發(fā)現(xiàn)PC并得以切除的個體可達(dá)90%。所以建議對具有高危因素的PC患者長期隨訪，盡早發(fā)現(xiàn)、診斷，提高患者的生存率。

2 PC的診斷

2.1 臨床癥狀 PC起病隱匿，早期癥狀不典型，以上腹部不適、飽脹不適，食欲降低和消瘦最為多見。進(jìn)展至晚期時，疼痛劇烈尤為突出，常牽涉到腰背部、持續(xù)而不緩解，多數(shù)患者還同時出現(xiàn)進(jìn)行性加重的黃疸。少部分患者還可以表現(xiàn)有抑郁、焦慮、性格狂躁等精神神經(jīng)障礙，其中以抑郁最為常見。此外，腫瘤所在部位不同，首發(fā)癥狀也有所不同，位于頭頸部以腹痛、黃疸和上腹部飽脹不適多見；體尾部以腹痛、背痛和腹部包塊多見。

2.2 生物標(biāo)志物 用于PC診斷的腫瘤標(biāo)記物多為蛋白質(zhì)腫瘤標(biāo)志物，與其他檢測相比，其優(yōu)點主要表現(xiàn)在創(chuàng)傷小、易于隨訪、患者依從性高等。目前，血清CA19-9、CA125、癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen, CEA)是臨床上常用的血清蛋白質(zhì)腫瘤標(biāo)志物，其中血清CA19-9是應(yīng)用最廣泛的胰腺癌診斷標(biāo)志物。血清CA19-9抗原是一種稱為序列為Neu5Aca2,3Galb1,3 (Fuca1,4) GlcNAc 的sialyl Lewis a (Lewis血型抗原家族的一部分)四糖碳水化合物，是由正常的人胰腺和膽管細(xì)胞以及胃、結(jié)腸、子宮內(nèi)膜和唾液上皮細(xì)胞合成的。但由于血清CA19-9在肝硬化、慢性胰腺炎、膽管炎這些非腫瘤疾病和其他胃癌、結(jié)直腸癌等胃腸道系統(tǒng)癌癥中會升高，一些研究者建議CA19-9和癌胚抗原(CEA)、CA125、 CA242、CA50中的一項或兩項聯(lián)合診斷可提高敏感性和特異性[12-14]。目前一些新型腫瘤標(biāo)志物包括DNA 轉(zhuǎn)錄水平變化、微小RNA(miRNA)表達(dá)譜的變化、長鏈非編碼RNA(lncRNA)、抗體、基因突變等，目前尚處于研究階段，雖然實驗結(jié)果初見成效，但還未應(yīng)用于臨床，這些方法在改進(jìn)和促進(jìn)PC早期檢測方面可能會大有益處。

2.3 影像學(xué)檢查 影像學(xué)技術(shù)診斷PC的基本原則: (1)完整(顯示整個胰腺)； (2)精細(xì)(層厚1～3mm的薄層掃描)；(3)動態(tài)(動態(tài)增強、定期隨訪)；(4)立體(多軸面重建，全面了解毗鄰關(guān)系)。目前常用的影像學(xué)診斷技術(shù)有增強三維動態(tài)電子計算機斷層掃描(CT)、磁共振成像(MRI)、正電子發(fā)射斷層掃描(PET/CT)、超聲內(nèi)鏡技術(shù)(EUS)等。

2.3.1 CT是臨床上常用于PC診斷、指導(dǎo)術(shù)前腫瘤的可切除性及新輔助化療效果評估的影像學(xué)方法。其空間分辨率、時間分辨率較高，能夠進(jìn)行多平面和三維繪制，顯示血管侵犯較其他影像學(xué)檢查更具優(yōu)勢。隨著CT灌注技術(shù)及能譜CT的多參數(shù)重建分析，PC的診斷、術(shù)前分期和術(shù)后預(yù)后評估都得到了很大提高。Scialpi 等[15]通過對PC組織及周圍正常組織灌注程度的定量分析表明CT 灌注技術(shù)可以增加小腫瘤的檢出率。此外，CT還用于評估新輔助放化療后療效及射頻消融對腫瘤細(xì)胞致死率的療效。CT能譜成像(GSI) 可以表達(dá)出正常與病變組織對不同X 線能量譜的吸收差異性，實現(xiàn)更精細(xì)的解剖結(jié)構(gòu)成像，提高病灶顯示效果，并且還可進(jìn)行物質(zhì)性質(zhì)的分析和物質(zhì)成分的定量測量。

2.3.2 在胰腺癌的診斷、術(shù)前分期及預(yù)后評估方面磁共振成像(MRI)也發(fā)揮著重要的作用。MRI通常保留作為二線成像方式，對增強CT有檢查禁忌的患者(由于腎功能不全或嚴(yán)重的造影過敏)或在CT發(fā)現(xiàn)可疑胰腺癌的情況下使用。MRI不僅沒有電離輻射，還具有優(yōu)越的組織對比特征，在非對比度增強和對比度增強T1WI加權(quán)圖像上表現(xiàn)為低信號腫塊，在T2WI加彌散加權(quán)成像(DWI)表現(xiàn)為稍高或高信號腫塊。DWI能從分子水平檢測活體組織中水分子的運動狀態(tài)，進(jìn)而間接反映病變組織內(nèi)部構(gòu)造和組織病理學(xué)變化，增加小PC(≤3cm)的敏感性檢測，敏感性從75%～76%提高至96%～98%[16]。磁共振胰膽管造影(MRCP)可以無創(chuàng)描繪胰管和膽道，與MRI薄層動態(tài)增強聯(lián)合應(yīng)用，進(jìn)一步明確胰管、膽管的擴張及侵犯情況，診斷價值更高[17]。

2.3.3 PET/CT和PET/MRI在發(fā)現(xiàn)胰外轉(zhuǎn)移和評價全身腫瘤負(fù)荷方面具有明顯優(yōu)勢，進(jìn)一步提高術(shù)前分期的準(zhǔn)確性及療效評估。Joo 等[18]對39 名胰腺癌患者術(shù)前進(jìn)行FDG PET/MR掃描及FDG PET/CT增強掃描，結(jié)果顯示這兩種方式在術(shù)前分期的準(zhǔn)確率近似，在TNM分期中，N分期準(zhǔn)確率分別為54%和31%，M分期準(zhǔn)確率分別為94% 和88%。

2.3.4 其他：超聲內(nèi)鏡(EUS)引導(dǎo)下細(xì)針穿刺對PC的診斷準(zhǔn)確率高達(dá)85%～90%以上，成為胰腺癌定位和定性診斷最準(zhǔn)確的方法[19]。先進(jìn)的EUS技術(shù)包括共聚焦激光內(nèi)鏡、對比增強EUS和EUS彈性成像，在實體或囊性病變的鑒別診斷中可能更有用[20]。經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)可顯示膽管和胰管近壺腹側(cè)影像學(xué)或腫瘤以遠(yuǎn)的膽、胰管擴張的影響。在ERCP檢查期間使用內(nèi)鏡下鼻胰導(dǎo)管刷洗抽吸細(xì)胞可提高胰腺癌的診斷準(zhǔn)確性。但其為有創(chuàng)性檢查，可能引起急性胰腺炎或膽道感染等嚴(yán)重并發(fā)癥，因此可能會被磁共振胰膽管造影成像(MRCP)這種無創(chuàng)檢查取代，盡管MRCP的缺點是不允許組織取樣。其他一些新興的檢查還有實影渲染、分子影像學(xué)、放射組學(xué)等，由于價格昂貴或還處于臨床試驗階段尚未廣泛用于臨床。

3 PC的治療

隨著多學(xué)科協(xié)作診療模式(MDT)的普及，由多學(xué)科專家根據(jù)PC臨床特點結(jié)合患者自身身體情況制出個體化治療方案貫穿診療全程。目前主要治療方式有外科手術(shù)治療、放化療療、分子靶向治療等。

3.1 外科手術(shù)治療 與其他治療方法相比，根治性切除(R0)是目前治療PC最有效的方法。目前PC的外科診療進(jìn)展主要集中于臨界可切除腫瘤，對于擬行手術(shù)治療患者，應(yīng)在術(shù)前開展MDT討論，對可切除性PC進(jìn)行綜合評估。目前臨床上對于可切除性胰頭頸部腫瘤行根治性胰十二指腸切除術(shù)；胰體尾部腫瘤行根治性胰體尾聯(lián)合脾臟切除術(shù)；部分胰腺多中心病灶或頸部腫瘤患者可考慮行全胰切除術(shù)。在手術(shù)中，腫瘤與周圍血管的關(guān)系是可切除性的重要決定因素，以往手術(shù)切除的一個普遍禁忌證是腸系膜上動脈或腹腔干受到侵犯。在交界性可切出腫瘤和局部晚期腫瘤手術(shù)時，除了血管切除外，還應(yīng)考慮腸系膜上靜脈/門靜脈(SMV/PV)重建[21]。目前還有一些學(xué)者提倡為了提高患者的生存率，在實行根治性切除的時候，除了同時進(jìn)行SMV/PV重建，必要時還可行動脈切除[22]。

3.2 化療 由于胰腺癌早期診斷困難，手術(shù)切除率低，化學(xué)治療在PC治療中發(fā)揮著不可替代的作用，同時也是提高中晚期PC患者生活質(zhì)量和改善預(yù)后的重要措施。由于胰腺癌的異質(zhì)性，如何鑒別有效化療人群是提高總體生存的有效策略。來自歐洲的ESPAC-3實驗表明細(xì)胞質(zhì)cHuR表達(dá)與無病生存無明顯相關(guān)性(P=0.44)，但是細(xì)胞質(zhì)HuR (cHuR)可作為輔助化療反應(yīng)的預(yù)測指標(biāo)；吉西他濱(Gemcitabine, GEM)或5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)相比，高表達(dá)HuR的患者從5-FU為基礎(chǔ)的化療方案中獲益更多，低表達(dá)HuR的人群從GEM為基礎(chǔ)的化療方案中獲益更多[23]。對于可切除性PC患者，如無禁忌證，根治術(shù)后均應(yīng)行以GEM或氟尿嘧啶類藥物為主的單藥輔助化療，身體素質(zhì)好的患者建議聯(lián)合化療[24-25]。Blazer等[26]發(fā)現(xiàn)，對于晚期非轉(zhuǎn)移性PC患者使用改良 FOLFIRINOX (mFOLFIRINOX)方案能明顯減少血液性毒性，有效延長患者的無進(jìn)展生存期；邊緣可切除PC患者使用mFOLFIRINOX方案中位無進(jìn)展生存期可達(dá)18個月。對于局部進(jìn)展期不可切除或合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，依據(jù)體能狀態(tài)選擇一線化療方案開展化療，對于具有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI) 或錯配修復(fù)(MMR) 特征的胰腺癌，可考慮聯(lián)合使用PD-1抗體[27]。

3.3 分子靶向治療 免疫治療、基因治療和抗血管生成藥物治療是目前PC治療中最重要、最有前景的新型領(lǐng)域。過往的研究中發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞會產(chǎn)生特定的抗原，因此可以尋找通過自身免疫系統(tǒng)抵抗抗原的方法進(jìn)行治療。PC可表達(dá)多種抗原，最常見的包括CA19-9、CA50、CEA、GA733、MUC1、CAM和 HER2。非特異性和特異性方法均可誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)對它們的刺激，從而抑制腫瘤的發(fā)生。最近一項新的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)SW1990胰腺癌細(xì)胞中觀察到高表達(dá)的抗凋亡蛋白BCL-2， BCL-2有利于惡性腫瘤細(xì)胞的存活，8-Chrysoeriol通過靶向BCL-2從而觸發(fā)SW1990胰腺癌細(xì)胞凋亡，可作為SW1990胰腺癌治療的先導(dǎo)化合物[28]。

3.4 其他治療 動脈內(nèi)灌注化療治療、中醫(yī)藥治療PC的效果存在爭議且循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不多，需要積極開展臨床多中心試驗研究。

4 總結(jié)與展望

由于PC有惡性程度高、起病隱匿、發(fā)病晚、轉(zhuǎn)移早、預(yù)后差等生理特點，目前對PC的診斷與治療仍然是一個艱巨的問題。CT、MRI、PET/CT和血清腫瘤標(biāo)志物是PC的主要診斷方法，新興技術(shù)出現(xiàn)將會進(jìn)一步提高胰腺癌的早期診斷。根治性手術(shù)切除仍然是目前最提倡的治療方式，但化療、新輔助治療以及靶向治療等方式的不斷研究，將會進(jìn)一步提高胰腺癌的生存期。為了實現(xiàn)臨床醫(yī)生和科學(xué)家設(shè)定的到2020年將胰腺癌患者的存活率提高一倍的目標(biāo)，進(jìn)一步明確病因、早期診斷、早期治療、改善預(yù)后是我們需要繼續(xù)研究的方向。