益生菌治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病及精神疾病的研究進(jìn)展

劉文近 張金彪 沈順姬

1 濱州醫(yī)學(xué)院，山東省煙臺(tái)市 264000； 2 威海市立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科； 3 威海市立醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科

近年來(lái)，腸道菌群在維持機(jī)體正常功能中的作用越來(lái)越受到重視，腸道菌群作為與人體共生的最大的微生物群落，參與宿主的多項(xiàng)生理功能。最近一些研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群可以通過(guò)神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌和代謝等途徑參與腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的雙向調(diào)節(jié)，且腸道菌群與許多神經(jīng)精神疾病密切相關(guān)。本文就益生菌治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病及精神疾病的研究進(jìn)展做一綜述。

1 腸道菌群和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用

腸道菌群與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間存在雙向作用，一方面腸道菌群可以通過(guò)神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫以及代謝等途徑參與調(diào)節(jié)腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，另一方面機(jī)體可以通過(guò)這些途徑監(jiān)控和調(diào)控腸道菌群的變化，從而保持腸道微生態(tài)的平衡狀態(tài)，即形成微生物—腸—腦軸[1]。微生物—腸—腦軸相互作用的改變被認(rèn)為是導(dǎo)致某些腦部疾病的可能原因。首先，迷走神經(jīng)是腸道菌群調(diào)節(jié)腦—腸軸功能的一個(gè)重要途徑。腸道菌群可以產(chǎn)生5-羥色胺(5-HT)、γ-氨基丁酸等神經(jīng)遞質(zhì)，這些神經(jīng)遞質(zhì)可以調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)活性，而迷走神經(jīng)作為初級(jí)神經(jīng)連接腸道神經(jīng)系統(tǒng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)[2]。其次，腸道菌群通過(guò)調(diào)節(jié)腸道內(nèi)分泌細(xì)胞激素的分泌，生成促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子、促腎上腺皮質(zhì)激素、腎上腺皮質(zhì)酮等激素類(lèi)物質(zhì)直接作用于腦，從而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能[3]。腸道菌群還可通過(guò)免疫系統(tǒng)介導(dǎo)炎性因子信號(hào)通路調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)功能，使得血液中促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子水平發(fā)生變化。大多數(shù)的益生菌通過(guò)減少促炎細(xì)胞因子和增加抗炎細(xì)胞因子發(fā)揮作用[4]，并可能通過(guò)調(diào)節(jié)腸道屏障的通透性，維持免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)功能[5]。另外，腸道微生物菌群通過(guò)酵解膳食纖維后產(chǎn)生自身代謝產(chǎn)物如短鏈脂肪酸(SCFA)，這些代謝產(chǎn)物可被腸上皮細(xì)胞和腸內(nèi)分泌細(xì)胞上的受體識(shí)別，并能影響宿主神經(jīng)系統(tǒng)功能。

2 益生菌在神經(jīng)系統(tǒng)疾病及精神疾病中的應(yīng)用

2.1 益生菌的概念 益生菌(Probiotics)是一類(lèi)對(duì)宿主有益的活性微生物，大量定植于人體腸道及生殖系統(tǒng)內(nèi)，能產(chǎn)生確切健康功效從而改善宿主微生態(tài)平衡、發(fā)揮有益作用的活性有益微生物的總稱(chēng)。

2.2 動(dòng)物模型中益生菌對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病及精神疾病的治療作用 阿爾茨海默病(Alzheimer’s Disease，AD)是一種進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，主要病理學(xué)特征為β淀粉樣蛋白(Aβ)沉積在腦內(nèi)形成的老年斑及大量神經(jīng)纖維纏結(jié)并伴隨神經(jīng)元數(shù)量減少。Yeon等[6]人使用瑞士乳桿菌IDCC380發(fā)酵的牛奶喂養(yǎng)小鼠，發(fā)現(xiàn)其可緩解小鼠記憶力減退的癥狀，降低腦細(xì)胞和血清中β淀粉樣蛋白的水平。另一項(xiàng)研究[7]也證明益生菌SLAB51(一個(gè)由9種活細(xì)菌菌株制成的配方)通過(guò)激活沉默信息調(diào)節(jié)因子2同源蛋白(SIRT1)依賴(lài)性機(jī)制顯著降低AD小鼠腦中的氧化應(yīng)激，起到神經(jīng)保護(hù)的作用，提示益生菌在預(yù)防AD中起重要作用，并可以應(yīng)用在A(yíng)D的治療中。

多發(fā)性硬化(Multiple Sclerosis，MS)是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c(diǎn)的常見(jiàn)疾病。實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎(Experimental Autoimmune Encephalomyelitis，EAE)其免疫發(fā)病機(jī)制和病損與MS相似，實(shí)驗(yàn)中常以EAE動(dòng)物來(lái)作為MS的研究模型。Yokote等[8]發(fā)現(xiàn)給予口服乳酸菌后，小鼠體內(nèi)產(chǎn)生白細(xì)胞介素-10(IL10)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞以及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)增多，輔助性T細(xì)胞1(Th1)和輔助性T細(xì)胞17(Th17)減少，且EAE小鼠活動(dòng)性癥狀得以改善。另有研究[9]發(fā)現(xiàn)口服乳酒念珠菌可以改變腸道菌群紊亂的狀態(tài)，減輕EAE癥狀，提示乳酒念珠菌對(duì)于多發(fā)性硬化的治療可能是有效的。通過(guò)對(duì)經(jīng)乳酒念珠菌干預(yù)過(guò)的大鼠糞便中的16S-rRNA進(jìn)行分析比較發(fā)現(xiàn)，干預(yù)組大鼠較正常對(duì)照組糞便中乳酸菌數(shù)量增多，擬桿菌數(shù)量減少，并且EAE癥狀較對(duì)照組減輕。Kwon等[10]在最近一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，益生菌在EAE小鼠中有潛在預(yù)防和治療效果。首先，此研究在EAE誘導(dǎo)前3周開(kāi)始口服益生菌，一直到實(shí)驗(yàn)結(jié)束，使得干預(yù)組與對(duì)照組相比的EAE發(fā)生率顯著降低；另外使用益生菌干預(yù)的EAE小鼠的臨床癥狀評(píng)分明顯低于對(duì)照組，同時(shí)發(fā)現(xiàn)對(duì)照組的大腦組織切片中觀(guān)察到大量單核細(xì)胞浸潤(rùn)并顯示出單核細(xì)胞嚴(yán)重浸潤(rùn)到脊髓，而治療組的大腦組織切片中炎癥性免疫細(xì)胞如淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)減少。

除此之外，益生菌在抑郁癥和焦慮癥等精神疾病的預(yù)防和治療中也起到一定的作用。Burokas等[11]給予長(zhǎng)期暴露于應(yīng)激環(huán)境誘導(dǎo)的抑郁小鼠使用益生菌干預(yù)后，小鼠體內(nèi)的皮質(zhì)醇、促炎因子白細(xì)胞介素6和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平較安慰劑組降低，小鼠的抑郁癥狀得到改善。Liu等[12]通過(guò)給予具有運(yùn)動(dòng)障礙和焦慮抑郁行為的無(wú)菌小鼠應(yīng)用植物乳桿菌后，發(fā)現(xiàn)小鼠運(yùn)動(dòng)功能有所提高，并且小鼠的焦慮行為有所緩解。自閉癥譜系障礙(Autism Spectrum Disorders，ASD)的特征是不同程度的神經(jīng)功能障礙導(dǎo)致行為異常，包括：刻板/重復(fù)行為、社交互動(dòng)障礙、語(yǔ)言和非語(yǔ)言交流障礙、興趣缺乏等為主要癥狀。Hsiao等[13]進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于益生菌的試驗(yàn)，研究發(fā)現(xiàn)治療組小鼠給予脆弱擬桿菌治療改善了ASD小鼠的焦慮，刻板，感覺(jué)運(yùn)動(dòng)和交流行為，這表明微生物調(diào)節(jié)療法可能是一種有效和安全的ASD治療方法。最近有學(xué)者[14]進(jìn)行了一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，其中包括25項(xiàng)在動(dòng)物中進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和15項(xiàng)在人類(lèi)中進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，試驗(yàn)應(yīng)用雙歧桿菌和乳酸桿，劑量在109～1010CFU之間，在動(dòng)物體內(nèi)持續(xù)應(yīng)用2周，在人體中持續(xù)應(yīng)用4周。最終結(jié)果顯示，這些益生菌的應(yīng)用表現(xiàn)出改善精神疾病相關(guān)性行為包括焦慮、抑郁、ASD、強(qiáng)迫癥、記憶能力等功效。

2.3 臨床試驗(yàn)中益生菌對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病及精神疾病的治療作用 帕金森(PD)是一種慢性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，研究者認(rèn)為帕金森病的發(fā)病可能是源于胃腸道的腸道菌群失調(diào)[15]。Barichella等[16]和其團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，他們選取了120名確診PD患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，治療組患者服用含多種益生菌和益生元的發(fā)酵牛奶，對(duì)照組患者服用安慰劑1個(gè)月，以患者的完整排便次數(shù)及排便頻率作為觀(guān)察指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)治療組觀(guān)察指標(biāo)較對(duì)照組患者有顯著增多。該研究提示使用益生菌來(lái)干預(yù)患者腸道菌群，可能是改善PD患者癥狀和提高其生活質(zhì)量的新思路。

最近有學(xué)者進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于益生菌干預(yù)治療阿爾茨海默病的臨床研究[17]，選取20名阿爾茨海默病患者進(jìn)行簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(MMSE)評(píng)估認(rèn)知能力、糞便菌群實(shí)驗(yàn)室檢查，并對(duì)其中18名患者進(jìn)行糞便菌群和生物標(biāo)志物的分析。益生菌的治療時(shí)間為4周，結(jié)果觀(guān)察到治療后患者糞便連蛋白濃度下降，柔嫩梭菌屬含量增加。但是認(rèn)知相關(guān)參數(shù)(MMSE)和酪氨酸、苯丙氨酸濃度無(wú)顯著變化。此外，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)及其他糞便標(biāo)志物如α1-抗胰蛋白酶在治療4周前后也沒(méi)有觀(guān)察到明顯變化。與此不同的是在另一項(xiàng)研究中Akbari等[18]人評(píng)估了益生菌在A(yíng)D患者中的作用，實(shí)驗(yàn)組患者每日飲用含益生菌的牛奶，對(duì)照組給予相同量的普通牛奶，干預(yù)3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充益生菌的患者的MMSE評(píng)分提高，表示患者認(rèn)知能力改善，血漿丙二醛濃度、血清超敏c-反應(yīng)蛋白、甘油三酯、胰島素代謝標(biāo)志物和胰島素等均較對(duì)照組有顯著變化。這項(xiàng)研究觀(guān)察了患者認(rèn)知功能變化及反應(yīng)機(jī)體氧化應(yīng)激，炎癥和代謝狀態(tài)的生物標(biāo)志物的變化情況，并得到結(jié)論稱(chēng)益生菌的應(yīng)用對(duì)AD患者產(chǎn)生有利影響。具體的影響機(jī)制和治療效果還需要更多的臨床研究來(lái)探索和證明。

另有學(xué)者M(jìn)essaoudi等[19]將含有雙歧桿菌及乳桿菌的配方物質(zhì)及空白安慰劑隨機(jī)分配給重度抑郁癥患者口服后發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組患者較安慰劑組患者精神壓力、胃腸道不適感、抑郁、焦慮評(píng)分均有顯著改善。涉及兒童僅發(fā)表了一些關(guān)于(ASD)的相關(guān)研究。Shaaban等[20]研究發(fā)現(xiàn)，自閉癥兒童糞便中的益生菌(主要是雙歧桿菌)較正常兒童少，補(bǔ)充3個(gè)月益生菌后發(fā)現(xiàn)自閉癥兒童大便中的雙歧桿菌和乳酸菌水平顯著增加。同時(shí)發(fā)現(xiàn)在服用益生菌治療后患兒的表達(dá)/語(yǔ)言溝通能力、社交能力、感知/認(rèn)知能力和健康/生理/行為均得到明顯的改善。由此證明了益生菌可以輔助治療ASD患兒。目前，對(duì)于益生菌在神經(jīng)系統(tǒng)及精神疾病的臨床研究寥寥，更多的是通過(guò)動(dòng)物研究逐步探索益生菌的作用機(jī)制。

綜上所述，腸道菌群失調(diào)和神經(jīng)系統(tǒng)疾病及精神疾病的關(guān)系密不可分。諸多動(dòng)物試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)均證實(shí)了直接應(yīng)用益生菌干預(yù)可以調(diào)節(jié)生物的腸道菌群結(jié)構(gòu)，通過(guò)神經(jīng)調(diào)控、內(nèi)分泌、免疫、代謝等途徑影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及精神疾病，從而使得患者病情得以改善。分析患者腸道菌群的變化及研究出更多的益生菌微生態(tài)制劑將成為未來(lái)工作中的重中之重，針對(duì)性地選擇益生菌干預(yù)宿主的腸道菌群，使失衡的菌群得以恢復(fù)正常，這將使得預(yù)防和治療疾病的效果更加顯著。