CA125檢測(cè)在卵巢癌診療中的研究進(jìn)展

李津健

天津市新生醫(yī)院檢驗(yàn)科 300382

卵巢癌是女性常見惡性腫瘤之一，以高發(fā)病率、高病死率為顯著特征，早期與晚期患者5年生存率分別為90%以上和30%左右[1]。因卵巢癌病情發(fā)展迅速且隱匿，易發(fā)生腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移，就診時(shí)多數(shù)患者已發(fā)展為晚期。隨著近年來(lái)醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，卵巢癌早期診斷中有多種新型卵巢腫瘤標(biāo)志物逐漸得到應(yīng)用；CA125即為應(yīng)用最廣泛、最活躍的血清標(biāo)志物，在卵巢癌術(shù)前診斷與術(shù)后隨訪中有重要地位。

1 CA125分布情況

CA125廣泛分布在人體組織中，主要存在源自體腔的輸卵管、宮頸內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜、陰道基底部等米勒管上皮結(jié)構(gòu)以及心包、胸腔、腹膜間皮細(xì)胞等上皮組織結(jié)構(gòu)[2]。正常組織中并無(wú)CA125，多見于上皮性卵巢腫瘤患者血清中。在子宮內(nèi)膜癌、透明細(xì)胞癌、宮頸癌、胰腺癌等患者機(jī)體內(nèi)CA125含量顯著升高。

2 CA125糖鏈修飾差異提高卵巢癌術(shù)前診斷準(zhǔn)確率

CA125分子由MUC16基因編碼，其主要定位于染色體19p13.3，由22 152個(gè)氨基酸殘基組成蛋白骨架。CA125分子主要由跨膜區(qū)、C端胞內(nèi)區(qū)、巨大的N端高度糖基序列和胞外串重復(fù)序列等4部分組成，C端胞內(nèi)區(qū)內(nèi)有磷酸化位點(diǎn)，可介導(dǎo)CA125相關(guān)生物學(xué)功能的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與細(xì)胞膜上CA125剪切脫落[3]。巨大的N端高度糖基序列內(nèi)含有大量的N-糖基化位點(diǎn)。整個(gè)CA125氨基酸序列中均含有豐富的蘇氨酸與絲氨酸，為O-糖基化提供了豐富的潛在位點(diǎn)。CA125分子的分子質(zhì)量可受糖激化修飾不同程度的影響，如卵巢組織中含有76 kuCA125分子質(zhì)量，而宮頸黏液中高達(dá)4 000ku。來(lái)源于卵巢癌的CA125分析N-糖鏈結(jié)構(gòu)中含有豐富的復(fù)雜型與高甘露糖型N-糖鏈；與N-糖鏈相比對(duì)CA125 O-糖鏈修飾的研究較為粗淺。糖鏈組成分析與氨基酸序列的分析均提示CA125是高度O-糖基化的黏蛋白。多數(shù)源自卵巢癌的CA125分子O-糖鏈?zhǔn)菐r藻糖基化或唾液酸化的；O-糖鏈可分為不含或含唾液酸或藻糖結(jié)構(gòu)的2型核心結(jié)構(gòu)、雙或單唾液酸化的1型核心結(jié)構(gòu)。

大量研究顯示，糖鏈的降解、合成、連接相關(guān)分子的異常改變?cè)趷盒阅[瘤的發(fā)生與進(jìn)展中起到關(guān)鍵性作用，可引起其合成的蛋白發(fā)生增加肝癌中甲胎蛋白的核心巖藻糖修飾等異常糖激化狀態(tài)[5-6]。甲胎蛋白是早期肝癌血清中核心巖藻糖修飾，對(duì)核心巖藻糖修飾的甲胎蛋白進(jìn)行監(jiān)測(cè)可有效區(qū)分慢性肝炎、肝癌、病毒性肝炎、肝硬化，致使早期肝癌的診斷率提高。在卵巢癌中發(fā)現(xiàn)漿液性卵巢癌中唾液酸轉(zhuǎn)移酶ST6Gal-Ⅰ、ST3Gal-Ⅰ表達(dá)上調(diào)，Ⅲ-Ⅵ ST3Gal-表達(dá)下調(diào)等多種糖基化修飾相關(guān)蛋白的表達(dá)異常，而在惡性腫瘤中蛋白糖激化狀態(tài)改變是一種普遍現(xiàn)象。平分型N-糖鏈增加、N-糖鏈分支增加是常見的糖基化修飾，O-糖基化障礙表現(xiàn)為Tn抗原、T抗原增加等。將上述差異充分利用起來(lái)，可進(jìn)一步對(duì)腫瘤血清標(biāo)志物進(jìn)行分型。CA125是糖激化修飾必然具有惡性腫瘤細(xì)胞所特有的形式。研究顯示，卵巢癌來(lái)源的CA125攜帶大量Tn抗原，僅攜帶少量的平分型N-糖鏈修飾[4]。上述差異能有效提高CA125的診斷特異度，進(jìn)而提高卵巢癌的診斷準(zhǔn)確度。

3 CA125應(yīng)用于卵巢癌治療中

3.1 早期診斷 有80%卵巢上皮癌患者血清內(nèi)CA125水平顯著上升，50%～60%Ⅰ期卵巢上皮癌患者存在CA125水平上升，90%～95%晚期患者也伴有CA125水平上升[7]。

3.2 療效評(píng)價(jià)與預(yù)后評(píng)估 對(duì)血清 CA125水平進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，對(duì)評(píng)價(jià)卵巢癌患者的療效與預(yù)后評(píng)估意義重大，卵巢可結(jié)合CA125轉(zhuǎn)陰時(shí)間與半衰期綜合評(píng)價(jià)卵巢癌病情。

3.3 復(fù)發(fā)的早期發(fā)現(xiàn) CA125是監(jiān)測(cè)卵巢癌患者復(fù)發(fā)的重要指標(biāo)之一，檢測(cè)血清CA125水平可及時(shí)發(fā)現(xiàn)卵巢癌復(fù)發(fā)，預(yù)警性較好。卵巢癌患者治療后機(jī)體內(nèi)CA125水平降低后又升高，可能存在腫瘤復(fù)發(fā)。何巍等[8]研究顯示CA125在預(yù)測(cè)與監(jiān)測(cè)卵巢癌療效中意義重大，高水平CA125提示卵巢癌患者復(fù)發(fā)率高、預(yù)后不良。

3.4 預(yù)測(cè)腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)效果 源自卵巢癌細(xì)胞的CA125水平高低與卵巢癌體積大小存在一致性，癌細(xì)胞一旦被清除，則腫瘤細(xì)胞數(shù)量會(huì)大大降低，進(jìn)而造成CA125轉(zhuǎn)陰。故對(duì)CA125水平實(shí)施動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)可有效評(píng)價(jià)腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。馬宇毅等[9]分析血清CA125水平動(dòng)態(tài)變化與上皮性卵巢癌新輔助化療后腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)效果及預(yù)后的關(guān)系，術(shù)前CA125水平<110U/ml者與CA125水平≥110U/ml者無(wú)進(jìn)展生存期分別為23個(gè)月、16個(gè)月；CA125半衰期<15d的中位總生存期29個(gè)月、無(wú)進(jìn)展生存期為23個(gè)月；而CA125半衰期≥15d分別為23個(gè)月、16個(gè)月；CA125下降率<70%與CA125下降率≥70%患者無(wú)進(jìn)展生存期和中位總生存率分別為23個(gè)月、16個(gè)月與35個(gè)月和21個(gè)月，均有顯著差異，CA125下降率與患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間有相關(guān)性。

4 其他腫瘤標(biāo)志物診斷卵巢癌效果

血清腫瘤標(biāo)志物是診斷腫瘤的常用手段之一，目前已鑒別出200多種潛在的腫瘤生物標(biāo)志物，在卵巢癌發(fā)病時(shí)表達(dá)程度有一定的差異[10]。臨床應(yīng)用較多的還有癌胚抗原(CEA)、人附睪蛋白4(HE4)、骨橋蛋白(OPN)、人類激肽緩釋酶、間皮素、CA153、微RNA等，是除了CA125之外應(yīng)用較多的腫瘤標(biāo)志物。

4.1 CEA CEA為特異性糖基類抗原，其在消化系統(tǒng)腫瘤中有較高的表達(dá)率，且在子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、卵巢非上皮性癌和上皮性癌中也有一定程度的表達(dá)。早期乳腺癌中約有40%患者可檢測(cè)出CEA水平升高，中期患者的CEA值也顯著增高。但因CEA診斷卵巢癌患者的特異性相對(duì)較差，不適合行單獨(dú)診斷，多作為聯(lián)合的輔助判斷。

4.2 HE4 HE4屬于蛋白酶抑制劑，女性表達(dá)于生殖道上皮，男性表達(dá)于附睪中。HE4是除了CA125應(yīng)用價(jià)值最高的生物標(biāo)志物，早期診斷鑒別卵巢癌及對(duì)其預(yù)后評(píng)估等方面發(fā)揮重要的作用。

4.3 OPN OPN屬于磷酸化的糖蛋白，廣泛分布于機(jī)體組織中，有分泌性與黏附性。OPN可有效促進(jìn)細(xì)胞黏附與轉(zhuǎn)移，含量與多種腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移、進(jìn)展、預(yù)后密切相關(guān)。腫瘤組織中與血液中OPN的表達(dá)水平，利于對(duì)腫瘤患者的篩選，且對(duì)預(yù)測(cè)惡性腫瘤患者的病情發(fā)揮重要的作用。

4.4 CA153 CA153是存在于肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等多種腺癌內(nèi)的多形態(tài)上皮糖蛋白。CA153在卵巢癌中水平上升，臨界值為32 000U/L，單獨(dú)檢測(cè)時(shí)特異度、敏感度、準(zhǔn)確度分別為93.9%、57.1%、94.6%[11]。

5 CA125與其他標(biāo)志物的聯(lián)合應(yīng)用

臨床治療中，在卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展中腫瘤標(biāo)志物發(fā)揮重要的蹤影，但單獨(dú)指標(biāo)在實(shí)際應(yīng)用中具有特異度不強(qiáng)、敏感性較低等不足。為提高卵巢癌的診斷準(zhǔn)確度，臨床多實(shí)施聯(lián)合檢測(cè)，可降低漏診率。

5.1 CA125與HE4聯(lián)合檢測(cè) 王蘭蘭等[12]選擇70例卵巢良性腫瘤患者(良性腫瘤組)、100例卵巢癌患者(卵巢癌組)、30例健康體檢女性(對(duì)照組)為研究對(duì)象，分析HE4與CA125聯(lián)合檢測(cè)卵巢的價(jià)值，結(jié)果顯示，卵巢癌組CA125、HE4水平明顯高于良性腫瘤組；CA125、HE4聯(lián)合檢測(cè)的準(zhǔn)確性顯著高于單純CA125、HE4檢測(cè)，認(rèn)為聯(lián)合CA125、HE4檢測(cè)可使卵巢癌診斷的準(zhǔn)確性顯著提高。蘭慶站等[13]分析HE4、CA125聯(lián)合檢測(cè)卵巢癌的價(jià)值，結(jié)果顯示，HE4、CA125聯(lián)合檢測(cè)可明顯提高早期卵巢癌的檢出率，前者血清含量與卵巢癌癌灶大小有顯著相關(guān)性。

5.2 HE4、CA125、OPN聯(lián)合檢測(cè) 樂嫣等[14]選擇66例卵巢癌(觀察組)、58例卵巢良性囊腫(卵巢囊腫組)、60例健康體檢婦女(正常對(duì)照組)為研究對(duì)象，分析HE4、CA125、OPN聯(lián)合檢測(cè)卵巢癌患者的價(jià)值，結(jié)果顯示，卵巢癌患者血清HE4、CA125、OPN水平明顯高于正常對(duì)照組、除卵巢癌Ⅰ期的卵巢囊腫患者；與單一檢測(cè)相比，三者聯(lián)合檢測(cè)能有效提高診斷卵巢癌的靈敏度和(除HE4)特異度。

5.3 CA125、HE4、CEA聯(lián)合檢測(cè) 張艷麗等[15]檢測(cè)112例卵巢盆腔腫塊患者、94例卵巢癌患者、106例健康對(duì)照人群血清，分析CA125、HE4、CEA單一檢測(cè)與聯(lián)合檢測(cè)卵巢癌的價(jià)值，結(jié)果顯示，CA125、HE4、CEA聯(lián)合檢測(cè)可使診斷卵巢癌的價(jià)值提高。付安[16]分析顯示，CA125、HE4、CEA在卵巢癌組中的含量顯著高于卵巢良性疾病組和健康對(duì)照組；CA125、HE4、CEA聯(lián)合檢測(cè)卵巢癌Ⅰ期陽(yáng)性率為81.2%、Ⅱ期為92.1%、Ⅲ期為97.4%、Ⅳ期為100.0%；CA125、HE4、CEA單一指標(biāo)檢測(cè)卵巢癌不同分期的陽(yáng)性率明顯低于三者聯(lián)合檢測(cè)，提示CA125、HE4、CEA聯(lián)合檢測(cè)診斷卵巢癌與分期判斷價(jià)值顯著。血清CA125升高并非卵巢癌患者特有，其他婦科疾病如子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌等也會(huì)致使CA125水平改變。卵巢癌具有多階段發(fā)生、多因素誘導(dǎo)、機(jī)制復(fù)雜的生理病理過程，此復(fù)雜過程行單一腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)難以客觀地反映出來(lái)。隨著臨床逐漸鑒別出有潛在價(jià)值作用的腫瘤標(biāo)志物，多種標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)是對(duì)卵巢癌實(shí)施診斷與鑒別的必然趨勢(shì)。此外，CA125存在復(fù)雜的糖基化修飾形式，充分利用CA125糖基化修飾在良惡性疾病之間的差異，以便尋找有更高應(yīng)用價(jià)值的CA125亞型，提高診斷的特異度，進(jìn)而使篩查健康人群的實(shí)用性和卵巢癌術(shù)前診斷鑒別的準(zhǔn)確度進(jìn)一步提升。