含砷古方青黃散治療惡性血液系統(tǒng)疾病

李 柳 麻 柔

中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院血液科從20世紀(jì)60年代開始，從古代經(jīng)方中挖掘整理，并在中醫(yī)理論指導(dǎo)下將含砷古方青黃散應(yīng)用于慢性粒細(xì)胞白血病(chronic myeloid leuke,CML)的治療，取得了較好的臨床療效。后逐漸嘗試應(yīng)用于多種血液系統(tǒng)疾病的治療，經(jīng)過幾代人的不懈努力，青黃散對某些血液病的治療取得了階段性的療效。在用藥劑量、療程、安全性及聯(lián)合用藥等方面進(jìn)行了積極探索，積累了一定的臨床經(jīng)驗，并針對青黃散治療有效的病種進(jìn)行了臨床研究及相關(guān)的實驗研究。下面就筆者所在科室既往對青黃散的應(yīng)用研究情況進(jìn)行小結(jié)并對未來的研究方向做一展望。

一、青黃散治療慢性粒細(xì)胞白血病

20世紀(jì)70～90年代西醫(yī)藥治療CML尚無特效藥物，當(dāng)時治療CML的常用藥物如烷化劑類的馬利蘭骨髓抑制較重，骨髓恢復(fù)所需時間個體差異較大，臨床用藥劑量很難把握，另外因不能獲得分子遺傳學(xué)緩解而不能阻止疾病進(jìn)展致患者的中位生存期僅有3年半左右。周靄祥等[1]從中醫(yī)經(jīng)典《奇效良方》及《世醫(yī)得效方》中挖掘整理出含砷青黃散以毒攻毒治療CML，臨床取得了血液學(xué)緩解的良好療效，相較當(dāng)時的馬利蘭安全性好。1998年王展翔等[2]對青黃散治療CML獲得了10年以上生存期的6例病例進(jìn)行了回顧性總結(jié)，顯示出了青黃散治療CML的階段性療效與優(yōu)勢。陳志偉等[3]應(yīng)用電鏡觀察藥物作用前后的骨髓細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)其作用機制可能與細(xì)胞內(nèi)存在的特異顆粒有一定關(guān)系。

二、青黃散治療骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes,MDS)

20世紀(jì)90年代麻柔教授開創(chuàng)性將小劑量青黃散應(yīng)用于治療MDS取得了較好的臨床療效。他認(rèn)為西醫(yī)治病主要是借助人身外來力量針對“病”，“除惡務(wù)盡”；中醫(yī)治病主要是調(diào)動“人”的內(nèi)在力量，求“中”、求“和”。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“中和”是天地自然和人體的正常狀態(tài)，中醫(yī)把“人”擺在第1位，西醫(yī)把“病”擺在第1位。中西醫(yī)各有長短，西醫(yī)最大優(yōu)勢是跟進(jìn)現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，中醫(yī)也需要站在學(xué)術(shù)前沿充分利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合取長補短的優(yōu)勢。在麻柔教授獨到的中西醫(yī)結(jié)合思維模式下開啟探索含砷青黃散或適當(dāng)聯(lián)合西藥用于目前尚無滿意治療方法的血液系統(tǒng)疾病，具有獨特的優(yōu)勢和意義。李柳等[4]在2011年總結(jié)了麻柔教授進(jìn)行的青黃散為主治療疑難性血液系統(tǒng)疾病的臨床探索。經(jīng)過近年來的臨床實踐及總結(jié)研究顯示其對多種血液系統(tǒng)疾病的療效，其中MDS等病種已初步確定了治療方案。

MDS為一種異質(zhì)性較大的惡性克隆性疾病，表現(xiàn)出既有骨髓衰竭導(dǎo)致的外周血細(xì)胞減少的特點，又有高風(fēng)險向白血病轉(zhuǎn)化的可能。近年來MDS發(fā)生率呈逐年上升趨勢，目前除骨髓移植外西醫(yī)藥尚缺乏根治性治療方法，老年患者對化療等耐受性差，僅靠支持治療生存期有限。傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)依靠望、聞、問、切尚不能診斷 MDS，需借助骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫表型、染色體等技術(shù)診斷。麻柔教授在中醫(yī)理論指導(dǎo)下去認(rèn)識MDS，認(rèn)為正虛邪實是其基本病機，以毒瘀為本，氣血陰陽虛損為標(biāo)。邪正相爭、虛實夾雜始終貫穿于整個疾病過程中，病位涉及五臟，尤以脾臟、腎臟為主，治療應(yīng)以祛邪扶正為法，治以解毒兼補腎健脾。青黃散由青黛和雄黃組成，青黛味咸、性寒，可消腫散瘀、涼血解毒，雄黃性味辛溫，可解百毒消積聚，化腹中瘀血，兩藥合用共奏解毒祛瘀功效，而正虛癥狀可以通過補腎健脾中藥聯(lián)合西藥雄性激素得以改善。2003年及2019年麻柔教授在專題筆談中均談到，中西醫(yī)結(jié)合方案增加了MDS治療方法，提高了臨床療效；小劑量青黃散及補腎健脾方聯(lián)合雄激素治療骨髓增生異常綜合征療效確切[5，6]。在2009年經(jīng)過多次專家討論形成了專家共識確定MDS的中醫(yī)病名“髓毒勞”——“髓”代表病位，“毒”代表病性，“勞”代表病情，基本可以體現(xiàn)出MDS的疾病特點[7]。中醫(yī)辨證表現(xiàn)為脾腎虧虛、毒瘀阻滯、正邪消長為軸的疾病發(fā)生、發(fā)展過程。

探索青黃散治療MDS 30余年，2006～2019年筆者進(jìn)行了前瞻性及回顧性總結(jié)青黃散為主的中醫(yī)藥治療各種類型的MDS患者千余例，總有效率≥60.4%，先后發(fā)表青黃散治療MDS論文10余篇[8～13]。針對MDS異質(zhì)性較大等特點，筆者觀察總結(jié)了各型之間的療效并進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)各型療效比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提升紅細(xì)胞及血紅蛋白起效快且總體療效高，對低增生性和兒童MDS也同樣有效。為避免口服吸收個體差異大,筆者通過測量血砷濃度調(diào)整患者的用藥劑量進(jìn)一步提高了臨床療效，大宗病例總結(jié)了長期小劑量服用青黃散的安全性。還進(jìn)行了近期(3個月)與遠(yuǎn)期療效觀察(>60個月)且與2002～2019年最新藥物療效比較，筆者研究的治療結(jié)果較好；與2002～2019年最新藥物治療費用比較，筆者的治療費用不及國外的1/20，體現(xiàn)出中醫(yī)藥簡、效、便、廉的特點與優(yōu)勢。目前正在擴大病例數(shù)回顧總結(jié)療效與生存期。進(jìn)一步完善臨床研究，設(shè)計出隨機分組前瞻性的臨床試驗或隊列研究方案，增加臨床療效的可信度。

關(guān)于青黃散治療MDS的機制研究，已申請國家自然科學(xué)基金及省部級課題10余項進(jìn)行青黃散治療MDS作用機制的研究，初步發(fā)現(xiàn)了某些作用機制，如發(fā)現(xiàn)通過去甲基化作用發(fā)揮療效[14]。二代基因測序技術(shù)的發(fā)展給現(xiàn)今MDS的診斷、治療及預(yù)后提供了分層依據(jù)，基因突變類型與青黃散為主的方案療效是否具有相關(guān)性及具有怎樣的相關(guān)性？這也是筆者正在進(jìn)行的另一個層面的探索。但因為MDS的復(fù)雜性，其病因與確定的病機不明確尚需進(jìn)一步研究。古方青黃散的研究模式是盡量在中醫(yī)理論思想指導(dǎo)下進(jìn)行臨床探索性實踐，臨床研究獲得療效的基礎(chǔ)上從病機角度凝煉理論再有針對性進(jìn)行機制研究再回到臨床反復(fù)驗證，體現(xiàn)出中醫(yī)與西醫(yī)研究方法學(xué)的迥異。

青黃散在治療慢性骨髓增殖性疾病方面已取得一定的療效，目前處于探索性臨床應(yīng)用中，下一階段將總結(jié)病例及進(jìn)行機制研究。

三、青黃散治療老年急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)

老年急性髓系白血病是造血干祖細(xì)胞異常增殖、分化的克隆性血液系統(tǒng)惡性腫瘤，據(jù)統(tǒng)計AML的發(fā)病中位年齡接近70歲。近年來隨著人口老齡化，老年AML發(fā)生率呈顯著上升趨勢，與年輕AML比較，老年AML具有獨特的生物學(xué)和臨床特征，多數(shù)具有復(fù)雜染色體核型，多藥耐藥基因突變率高，繼發(fā)于某些理化因素，MDS、骨髓增殖性疾病及其他腫瘤的比例較高，均屬于難治性AML。另一方面，老年AML患者臟器功能及免疫功能衰退、骨髓儲備功能差，多伴有其他基礎(chǔ)疾病等，可選擇的治療方案有限，導(dǎo)致總體緩解率低，化療相關(guān)病死率高，生存期短，老年患者(≥60歲)的5年生存率僅5%～10%。目前西醫(yī)尚沒有適合老年AML的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，主要根據(jù)疾病及體能狀況分層個體化治療，總體治療目標(biāo)為提高生活質(zhì)量，延長生存期。相較于化療及支持治療，中醫(yī)藥治療老年AML在改善癥狀提高生活質(zhì)量及患者主觀需求等方面具有一定優(yōu)勢。

中西醫(yī)結(jié)合分層治療老年AML的客觀依據(jù)為既往多年的臨床實踐與研究、機制導(dǎo)向等。筆者在臨床實踐中探索青黃散單藥或聯(lián)合化療治療老年AML取得了一定療效，表現(xiàn)出良好的耐受性和安全性，為臨床研究打下了基礎(chǔ)。20世紀(jì)80～90年代在周靄祥教授指導(dǎo)下探索性應(yīng)用青黃散治療AML，這一結(jié)果為后來應(yīng)用青黃散治療急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)取得良好療效打下了基礎(chǔ)。1999年王展祥等[15]對應(yīng)用青黃散治療的AML患者進(jìn)行了總結(jié)，發(fā)現(xiàn)青黃散對AML中的M3、M2b和分化好的M2a療效肯定，對 M5有一定療效。觀察到這些類型的白血病細(xì)胞中都含有顆粒，細(xì)胞分化程度較高，提示青黃散對顆粒細(xì)胞白血病的療效較好。呂妍等[16]回顧性比較了口服青黃散與低強度化療治療老年AML患者，發(fā)現(xiàn)二者生存期相似，并顯示其在提高生存質(zhì)量及延長生存期方面較西醫(yī)藥有一定優(yōu)勢。國外體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)含砷制劑亞砷酸注射液與地西他濱通過協(xié)同去甲基化作用發(fā)揮抗白血病效應(yīng)，筆者對青黃散治療MDS的研究也發(fā)現(xiàn)其去甲基化作用機制，因此探索中西醫(yī)分層治療老年AML患者具有主觀及客觀需求與依據(jù)。

筆者制定老年AML中西醫(yī)結(jié)合分層治療方案的依據(jù)如下，其一是基于“病”的本質(zhì)：基因突變、染色體異常、化療藥的敏感度等客觀指標(biāo)作為疾病分層治療方案選擇的依據(jù)；其二是基于“人”的因素：根據(jù)目前常用的惡性腫瘤患者體能評分標(biāo)準(zhǔn)：①ECOG-0-6級5分制ZPS評分；②KPS評分(百分制)；③腫瘤患者的生活質(zhì)量評分(QOL積分制)；④EORTC QLQ-C30 (V3.0)生命質(zhì)量測定量表等篩選或重新制定出適合老年AML患者的體能評分標(biāo)準(zhǔn)作為客觀依據(jù)。根據(jù)“病”及“人”的客觀指標(biāo)分層為低危組、中危組、高危組來進(jìn)行西醫(yī)不同化療方案和青黃散聯(lián)合或序貫治療方案的設(shè)計。在符合循證醫(yī)學(xué)及倫理學(xué)基礎(chǔ)上經(jīng)全國專家討論制定出臨床研究方案進(jìn)行多中心合作研究，研究的目標(biāo)為生存期、生存質(zhì)量研究等。

總之，青黃散治療老年AML目前尚處于初步臨床研究階段。在既往應(yīng)用基礎(chǔ)上，探討并制定出青黃散或與化療序貫治療老年AML中西醫(yī)結(jié)合治療方案是目前迫切需要進(jìn)行的工作。

四、展 望

古方含砷青黃散經(jīng)過多年的臨床研究，治療某些血液系統(tǒng)疑難性疾病取得了階段性的臨床療效，進(jìn)一步完善青黃散治療骨髓增生異常綜合征的臨床及作用機制研究，完成青黃散或適當(dāng)聯(lián)合西藥的中西醫(yī)結(jié)合分層治療老年急性髓系白血病的方案設(shè)計及臨床研究，并繼續(xù)探索及總結(jié)青黃散治療其他血液系統(tǒng)疑難性疾病的療效及機制。希望隨著臨床研究的完善和機制研究的成熟會有越來越多的患者受益于青黃散的治療。