苦參素治療慢性乙型肝炎的臨床研究進展

李茜，繆靜，高哲，鄭東升，謝先吉

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，浙江 杭州 310003

乙型肝炎主要是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染導(dǎo)致的一種疾病，HBV慢性感染患者的臨床表現(xiàn)為肝炎性病變，具有很高的肝硬化、肝癌患病風險[1]。盡管已廣泛接種乙肝疫苗作為預(yù)防措施，但全球范圍內(nèi)仍有3.5億乙肝病毒感染者，直接造成60萬人死于乙肝相關(guān)疾病。HBV基因組是部分雙鏈松弛環(huán)狀DNA分子，被HBV核心抗原乙型肝炎核心抗原(hepatitis B core antigen,HBcAg)和含有HBV表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg)的核衣殼包裹[2]。感染發(fā)生后，HBV基因組形成共價閉合環(huán)狀DNA(covalently closed circular DNA,cccDNA)，cccDNA是轉(zhuǎn)錄所有乙肝病毒RNA的模版，是建立HBV感染狀態(tài)和維持病毒復(fù)制的分子基礎(chǔ)[3]。在慢性HBV感染過程中，患者經(jīng)有效抗病毒藥物治療后雖可獲得血清HBV DNA抑制，甚至獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，但停藥以后病毒復(fù)發(fā)的現(xiàn)象仍非常常見[4]。其主要原因是肝細胞核內(nèi)的HBV cccDNA以微型染色體形式存在，非常穩(wěn)定，難以被清除。

目前，慢性乙型肝炎的治療方法主要有抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝等[5]。抗HBV藥聯(lián)合抗炎保肝藥及抗HBV藥聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)藥的治療方法已成為慢性乙型肝炎的臨床治療趨勢。核苷類似物是目前臨床最常用一類抗HBV藥物，但若長期應(yīng)用會引起患者發(fā)生不同程度的HBV聚合酶基因突變[6]，許多學(xué)者都在尋找新的抗乙肝病毒藥物。近年來，中醫(yī)藥在乙型肝炎的防治方面積累了大量的經(jīng)驗，并在抗乙肝病毒方面取得了一定的成就?？鄥⑺厥菑闹兴幙喽棺踊蚩鄥⒌母刑崛〉降囊环N生物堿，其中98%以上是氧化苦參堿(oxymatrine,OMTR)，具有抗炎、抗病毒及抗腫瘤等藥理作用，被廣泛應(yīng)用于慢性乙型肝炎的治療中[7]。本文就近3年來苦參素用于慢性乙型肝炎抗病毒治療的相關(guān)研究進行綜述，為抗乙肝病毒藥物治療提供新思路作為參考。

1 苦參素聯(lián)合核苷類抗HBV藥物治療

核苷類似物是目前臨床最常用一類抗HBV藥物，包括拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋酯。為了提高療效及延緩病毒耐藥的發(fā)生，臨床常將核苷類藥物與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用治療慢性乙型肝炎及肝硬化、肝纖維化的抗病毒治療中。

1.1 替諾福韋酯替諾福韋酯是單磷酸腺苷類似物，可在細胞內(nèi)被磷酸化生成具有藥理活性的代謝產(chǎn)物替諾福韋二磷酸，競爭性阻止病毒DNA的復(fù)制，是目前抗HB V效力強且耐藥屏障高的藥物。歐盟委員會及美國FDA分別于2008年4月及2008年8月批準替諾福韋酯在其所屬地區(qū)用于抗HBV的治療，作為一線用藥被推薦優(yōu)先使用。研究顯示[8]，高病毒載量乙肝肝硬化代償期患者隨機分為治療組(替諾福韋酯聯(lián)合苦參素膠囊治療)和對照組(單用替諾福韋酯治療)，治療48周后，治療組的HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率(43/63，68.3%)高于對照組(32/63，50.8%)，P＜0.05；同期治療組、對照組HBeAg陰轉(zhuǎn)率(20.6%、15.9%)相比，P＞0.05。治療48周后，治療組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、透明質(zhì)酸(Hyaluronicacid,HA)、層粘連蛋白(laminin,LN)、Ⅲ型前膠原(procollagenⅢ,PCⅢ)、Ⅳ型前膠原(Collagen Ⅳ,CⅣ)及肝臟硬度值(liver stiffness measurement,LSM)水平較對照組均明顯下降，P＜0.05。替諾福韋酯聯(lián)合苦參素膠囊可較好地改善乙肝肝硬化患者的肝纖維化程度，提高抗病毒療效，顯著地改善患者預(yù)后。

1.2 恩替卡韋恩替卡韋主要通過競爭性抑制HBV DNA聚合酶及參與新的HBV DNA鏈合成過程以終止新鏈合成，從而迅速顯著地抑制HBV DNA復(fù)制，降低患者血清及肝組織內(nèi)的病毒載量。黃成志[9]選取96例乙肝患者，將使用苦參素葡萄糖注射液治療者作為對照組(48例)，于此基礎(chǔ)上加以恩替卡韋分散片治療者作為研究組(48例)，比較兩組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、肝功能及肝纖維化指標水平。研究組與對照組治療24周后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率均高于治療12周后，且研究組治療12周、24周后HBVDNA轉(zhuǎn)陰率62.50%、87.50%均高于對照組(P＜0.05)；兩組治療后肝功能各項指標水平均優(yōu)于治療前，其中以研究組AST(40.84±6.16)U/L、TBIL(16.52±2.28)μmol/L、ALT(38.99±5.21)U/L改善幅度更大(P＜0.05)；研究組與對照組治療后肝纖維化指標水平較治療前均顯著優(yōu)化，且前者PCⅢ(105.23±44.87)μg/L、HA(97.95±51.55)μg/L、LN(91.93±32.47)μg/L優(yōu)化程度更佳(P＜0.05)。朱睿[10]將慢性乙肝患者隨機分為接受苦參素聯(lián)合恩替卡韋治療的實驗組、接受恩替卡韋單藥治療的對照組。兩組患者治療后3個月、6個月時血清中PCⅢ、CⅣ、TGF-β1、Ang-II、IFN-γ的含量以及外周血中Th1細胞的數(shù)目均顯著降低，且實驗組低于對照組；兩組患者治療后3個月、6個月時，外周血中Th2、mDC、pDC細胞的數(shù)目及CD80、CD86的表達強度以及血清中IL-5、IL-10的含量均顯著升高，且實驗組高于對照組。結(jié)果表明，苦參素聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙肝能夠延緩肝纖維化進程并改善免疫應(yīng)答。其他研究小組也相繼報道了相似的研究結(jié)果[11,12]。

1.3 阿德福韋酯阿德福韋酯是阿德福韋的前體藥物，阿德福韋有抑制HBV DNA復(fù)制及增強免疫力的功能。于慶霞等[13]對阿德福韋酯聯(lián)合苦參素及醫(yī)用臭氧對慢性乙型肝炎的治療進行研究，并以單獨使用阿德福韋酯治療作為對照；結(jié)果顯示，服藥12、24、48周時，治療組總有效率83.51%，明顯高于對照組的66.30%，治療組對于ALT復(fù)常率和HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率療效明顯優(yōu)于對照組，但HBeAg陰轉(zhuǎn)率及HBeAg血清轉(zhuǎn)換率治療組沒有獲得比對照組更好的效果。阿德福韋酯、苦參素及醫(yī)用臭氧聯(lián)合治療慢性乙肝有較好的協(xié)同作用，既能有效地抑制HBV復(fù)制，又能提高機體免疫力，且不良反應(yīng)較少。李曉娟[14]使用阿德福韋酯聯(lián)合苦參素膠囊治療慢性乙型肝炎肝硬化患者，與單獨使用阿德福韋酯治療的對照組相比，治療組獲得了更好的抗病毒療效，并且兩組患者肝纖維化各指標較治療前均有改善(P＜0.05)。聯(lián)合用藥組在LN、PC-Ⅲ及Ⅳ-C指標上改善程度與對照組相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，但HA指標比較無明顯差異(P＞0.05)。說明阿德福韋酯聯(lián)合苦參素膠囊不僅能夠抑制HBV復(fù)制，降低HBV-DNA含量，而且能夠防止肝細胞損傷及肝纖維產(chǎn)生。

1.4 拉米夫定拉米夫定通過抑制HBV-DNA逆轉(zhuǎn)錄酶和DNA多聚酶的活性而起抗HBV作用。多組研究結(jié)果顯示，使用拉米夫定聯(lián)合苦參素膠囊治療慢性乙型肝炎患者或使用拉米夫定治療停藥后復(fù)發(fā)的乙肝患者，與單獨使用拉米夫定治療相比，聯(lián)合治療均能提高療效、降低毒副作用[15,16]。

2 苦參素聯(lián)合生物藥物治療

干擾素(interferon,IFN)不僅能在HBV基因的復(fù)制、表達等多個環(huán)節(jié)發(fā)揮抗病毒作用，而且能夠調(diào)節(jié)宿主的免疫功能，形成雙重機制的抗病毒活性，具有抗病毒、抗炎癥作用，對肝纖維化治療有明顯療效[17]。

有研究報道[18]，慢性乙肝肝硬化伴高甲胎蛋白患者，根據(jù)治療方式的不同，隨機平均分為A、B、C三組，所有患者均接受復(fù)方鱉甲軟肝片、水飛薊賓葡甲胺片、甘草酸二銨保肝抗炎治療，恩替卡韋抗乙肝病毒治療，維生素、能量合劑等常規(guī)乙肝治療，A組患者在此基礎(chǔ)上給予苦參素膠囊治療，B組患者給予IFN-γ治療，C組患者給予兩種藥物聯(lián)合治療。治療9個月后，三組患者AFP、ALT、AST、TBIl、PT均顯著降低，白蛋白顯著上升；A組HBVDNA陰轉(zhuǎn)率40.63%，HBeAb陽轉(zhuǎn)率31.25%，HBeAg陰轉(zhuǎn)率34.38%，B組37.50%、28.13%和31.25%，C組65.63%、56.25%和59.38%；三組LN、PCⅢ、PⅣP、HA均顯著降低；脾臟厚度、內(nèi)徑，脾靜脈寬度，門靜脈內(nèi)徑均顯著降低；炎癥因子IL-6、TNF-α、BFGF及TGF-β1含量均顯著降低。A、B兩組差異不顯著，與C組差異顯著。表明苦參素膠囊聯(lián)合重組人干擾素可顯著降低慢性乙肝患者甲胎蛋白含量，改善肝纖維化狀態(tài)，降低炎癥反應(yīng)，促進肝功能恢復(fù)。

3 苦參素聯(lián)合中藥治療

中藥用于慢性乙肝的治療機制可能是通過提高細胞免疫功能，激發(fā)機體免疫應(yīng)答反應(yīng)，使感染HBV的肝細胞溶解破壞，并被免疫細胞消除。一項臨床研究顯示[19]，苦參素膠囊聯(lián)合培元固本散對乙型肝炎肝硬化失代償期患者進行治療，患者均給予常規(guī)雙環(huán)醇片和阿德福韋酯進行基礎(chǔ)治療，對照組采用苦參素膠囊治療，治療組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合培元固本散進行治療。培元固本散組方：炙鱉甲15g、五味子15g、熊膽粉5g、雞內(nèi)金10g、炮山甲10g、琥珀10g、五靈脂10g、三七15g、鹿茸10g、紫河車15g、紅參15g。持續(xù)治療3個月后，兩組血清AST、ATL、TBIL以及LN、CⅣ、PCⅢ、HA水平均較治療前顯著降低，且研究組低于對照組(P＜0.05)。說明苦參素膠囊聯(lián)合培元固本散治療乙型肝炎肝硬化失代償期，可有效減輕患者肝纖維化程度，改善肝功能。劉璇等[20]運用中藥柴芍六君子湯加減配合苦參素膠囊對輕度轉(zhuǎn)氨酶升高的慢性乙型肝炎患者的治療，黃向春[21]使用乙肝清熱解毒片配合苦參素膠囊治療慢性乙型肝炎的治療，與未用苦參素的對照組相比，聯(lián)合治療組均獲得了更顯著的抗HBV療效，且肝功能指標也得到了改善。

4 苦參素獨立治療乙肝

苦參素是從中藥苦豆子或苦參的根中提取到的一種生物堿，具有抗炎、抗病毒及抗腫瘤等藥理作用，已被廣泛應(yīng)用于慢性乙型肝炎的治療。多項臨床研究顯示[22-25]，苦參素膠囊可有效改善乙型肝炎患者的免疫狀態(tài)，拮抗HBV，且對于患者的肝纖維化狀態(tài)也有積極的控制效果。此外，對于老年慢性乙肝肝硬化伴門脈高壓患者，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用苦參素膠囊治療6個月后，不僅HBV抑制率和肝纖維化程度控制得更好，門脈血流動力學(xué)指標改善也更為明顯，表明苦參素治療老年慢性乙肝肝硬化安全且有效。

5 展望

苦參素由于良好抗病毒的療效、廣泛的適應(yīng)證、較少的不良反應(yīng)，成為治療乙肝的主要中成藥之一，為眾多醫(yī)家廣泛應(yīng)用和研究，但研究中也存在明顯的不足，需加以關(guān)注：首先，苦參素的作用機理研究不足，不能從根本上解釋抗病毒、保肝、降酶、抗肝纖維化的機制。其次，臨床研究符合循證醫(yī)學(xué)方法的報道不多，結(jié)論可信度差。今后若能進行多中心、隨機、雙盲、大樣本的聯(lián)合研究，對治療效果進行具體分析，制定統(tǒng)一的治療應(yīng)用指南，將能更有效地指導(dǎo)苦參素在抗乙肝治療的應(yīng)用，提高臨床療效。