雙相賦能：雙時(shí)相胰島素在中國(guó)2型糖尿病胰島素起始方案中的地位

母義明

中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100853

我國(guó)糖尿病患者的胰島素起始治療時(shí)機(jī)較晚，大量患者仍以口服降糖藥治療為主，且血糖控制尚未達(dá)標(biāo)。2013年紀(jì)立農(nóng)教授[1]牽頭的一項(xiàng)多中心、橫斷面調(diào)查研究顯示，在我國(guó)，65.88%的糖尿病患者單純接受口服降糖藥治療，相比之下，起始胰島素治療的患者比例僅為33.93%，且即使是胰島素應(yīng)用者，血糖控制狀況也是差強(qiáng)人意，僅26.21%達(dá)到了血糖控制目標(biāo)。機(jī)制分析顯示，我國(guó)2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者以β細(xì)胞功能受損為主，并且早相胰島素分泌缺失顯著[2]，而且與西方人相比，東方人新診斷糖尿病患者中空腹血糖未達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，但口服葡萄糖耐量試驗(yàn)餐后2h血糖水平升高已達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。因此，為探討雙時(shí)相胰島素在中國(guó)2型糖尿病胰島素起始方案中的地位，本文將從雙相賦能的意義、具體治療策略、治療方法展開(kāi)討論。

1 雙相賦能的意義

正常生理狀態(tài)下，在葡萄糖負(fù)荷后數(shù)分鐘內(nèi)，胰島素迅速分泌，其峰值位于餐后3～5min，并在10min內(nèi)消失，此為第一時(shí)相胰島素分泌，又稱為早相分泌。大約在葡萄糖負(fù)荷后10～20min，出現(xiàn)晚相胰島素分泌，此過(guò)程將持續(xù)數(shù)小時(shí)，直到升高的血糖水平恢復(fù)正常為止[4]。早相胰島素分泌對(duì)餐后血糖(postprandial glucose,PPG)有決定作用。Del Prato S[5]系統(tǒng)回顧了胰島素分泌過(guò)程和血糖關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，口服葡萄糖負(fù)荷30min后的胰島素水平和負(fù)荷2小時(shí)后血糖水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.75，P＜0.0001)，表明早相胰島素分泌不足是導(dǎo)致餐后血糖升高的主要原因。

T2DM患者的血糖特點(diǎn)隨病程進(jìn)展的變化與上述理論一致。目前認(rèn)為，當(dāng)最初出現(xiàn)胰島素抵抗時(shí)，對(duì)胰島素的需求增加，可通過(guò)增加胰島素分泌達(dá)到代償，此時(shí)血糖仍正常。但隨著β細(xì)胞負(fù)擔(dān)的加重，β細(xì)胞的去分化現(xiàn)象逐漸加重，胰島素分泌逐漸出現(xiàn)失代償，急性葡萄糖刺激的胰島素分泌(早相分泌)減少或消失而導(dǎo)致PPG升高。隨著糖尿病病程延長(zhǎng)，逐步發(fā)生β細(xì)胞功能衰竭，晚相分泌減少，峰值降低甚至完全消失，最終導(dǎo)致空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)亦隨之升高[6,7]。

不同種族的T2DM發(fā)病機(jī)制也存在重要差異。對(duì)1016例盎格魯-凱爾特和1514例中國(guó)新發(fā)糖尿病患者的評(píng)估結(jié)果提示，盎格魯-凱爾特人的T2DM主要促發(fā)因素為肥胖、胰島素抵抗、血脂異常等代謝綜合征因素，而在中國(guó)T2DM發(fā)病中，早發(fā)β細(xì)胞缺陷是更重要的促發(fā)因素[8]。胰島素早相分泌受損是2型糖尿病胰島β細(xì)胞功能障礙的最早標(biāo)志之一。研究發(fā)現(xiàn)，中國(guó)人群的β細(xì)胞功能異常以早相分泌缺失為主，糖尿病前期階段，180min胰島素曲線下面積還維持正常水平時(shí)，早相胰島素分泌指數(shù)已降至最大值的50%，當(dāng)進(jìn)展至顯性糖尿病階段時(shí)，早相胰島素分泌指數(shù)進(jìn)一步降至最大值的四分之一[2]。這也是中國(guó)新診斷T2DM患者中有80%表現(xiàn)為餐后高血糖的原因之一[3]。既往口服降糖藥(oral antihyperglycaemic drugs,OADs)的治療經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)病程在5年內(nèi)單純接受OADs治療的T2DM患者隨訪3年發(fā)現(xiàn)，這些患者的β細(xì)胞功能持續(xù)下降[9]，這提示OADs治療對(duì)減輕β細(xì)胞壓力、保護(hù)β細(xì)胞功能的作用有限。我國(guó)另一項(xiàng)針對(duì)新診斷T2DM患者的強(qiáng)化胰島素治療研究的結(jié)果顯示，同時(shí)兼顧FPG和PPG(胰島素泵或基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素)的強(qiáng)化治療使β細(xì)胞功能得到明顯改善，且1年后的無(wú)藥緩解率仍為42%，顯著優(yōu)于OADs治療[10]，提示早期給予同時(shí)兼顧FPG和PPG的胰島素治療方案有利于恢復(fù)和維持胰島功能。

2 “雙相賦能”的具體治療策略

一方面，中國(guó)T2DM患者疾病早期即存在β細(xì)胞功能異常，且以早相分泌缺失為主，PPG增高明顯，因此，治療時(shí)同時(shí)兼顧FPG和PPG，能夠更好控制血糖，讓?duì)录?xì)胞得到休息和功能恢復(fù)。另一方面，對(duì)胰島素治療的依從性是治療達(dá)標(biāo)的一個(gè)重要預(yù)測(cè)因子[11,12]，而胰島素治療方案是否簡(jiǎn)便、易于掌握又是治療依從性的重要影響因素。因此，對(duì)中國(guó)糖尿病人群的胰島素治療，需要能夠兼顧FPG和PPG控制，且方案簡(jiǎn)便、易于掌握的“雙相賦能”策略。

目前，臨床常用的兼顧FPG、PPG的胰島素治療方案包括預(yù)混胰島素、基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素和胰島素泵方案。這幾種方案均經(jīng)證實(shí)具有良好的療效和安全性。但在患者依從性方面，基礎(chǔ)-餐時(shí)方案由于每日注射次數(shù)較多，且需要使用兩種不同的注射裝置，故實(shí)際應(yīng)用較為繁瑣，患者容易發(fā)生劑量遺漏，治療依從性較差[12]；胰島素泵裝置和耗材較為昂貴，24h佩戴有不便之處，且需要患者具有一定的自我管理能力；而預(yù)混胰島素每日注射次數(shù)少，且只需使用一支注射筆，方案簡(jiǎn)便易行，有利于提高患者對(duì)治療的依從性，進(jìn)而改善預(yù)后[11,13]。

雙時(shí)相預(yù)混胰島素類(lèi)似物同時(shí)補(bǔ)充餐時(shí)和基礎(chǔ)胰島素，兼顧降低FPG和PPG。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[14-18]證明，預(yù)混胰島素類(lèi)似物BID/QD起始治療具有良好的有效性和安全性。INITIATE研究[15]、EuroMIx研究[16]結(jié)果提示，經(jīng)OADs治療血糖控制不佳的T2DM患者，分別給予雙時(shí)相門(mén)冬胰島素30(BIAsp30)BID和甘精胰島素QD治療，BIAsp30 BID治療療效更佳，糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)下降幅度更大，血糖達(dá)標(biāo)率更高，且在HbA1c＞8.5%的患者中，血糖達(dá)標(biāo)率的優(yōu)勢(shì)更為明顯(HbA1c≤6.5%：42%vs28%，P＜0.05；HbA1c＜7.0%：66%vs40%，P＜0.001)[15]。在嚴(yán)重低血糖方面，BIAsp30組和甘精胰島素相似。經(jīng)計(jì)算，BIAsp30重度低血糖發(fā)生率(事件/患者/年)在INITIATE研究[15]和EuroMIx研究[16]中分別為0.00、0.02。另外，ACTION研究提示，在未使用過(guò)胰島素的患者中，與口服降糖藥聯(lián)合治療相比，加用BIAsp30 BID治療組血糖控制更優(yōu)，HbA1c下降更明顯[(1.5±0.11)%vs(0.2±0.9)%，P＜0.0001)]。經(jīng)計(jì)算，BIAsp30重度低血糖發(fā)生率(事件/患者/年) 為0.06[17]。BIAsp30 QD起始治療同樣具有良好的有效性和安全性。OnceMix亞洲亞組[18]結(jié)果發(fā)現(xiàn)BIAsp30 QD組的HbA1c下降幅度優(yōu)于甘精胰島素組[-0.36%，95%CI(-0.64～-0.07)，P=0.015]，患者睡前的平均自測(cè)血糖明顯低于甘精胰島素組[(7.98±0.34)mmol/Lvs(9.16±0.33)mmol/L，P=0.0078]。兩組的輕度和日間低血糖及夜間低血糖發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Meta分析[19]顯示，在控制空腹血糖水平方面，BIAsp30與甘精胰島素相似[95%CI(-15.75～-29.94)，P=0.543]，但餐后血糖控制方面，BIAsp30更佳[95%CI(-20.09～-9.31)，P＜0.0001]，HbA1c降幅更優(yōu)[95%CI(-0.60～-0.04)，P=0.002]，且不增加重度低血糖風(fēng)險(xiǎn)(0.98vs1.12，P=0.841)。

此外，研究提示，雙時(shí)相預(yù)混胰島素治療能夠提高患者治療滿意度和生活質(zhì)量。A1chieve的一個(gè)中國(guó)亞組分析顯示，起始BIAsp30或由其他胰島素方案轉(zhuǎn)為BIAsp30與中國(guó)T2DM患者的生活質(zhì)量改善顯著相關(guān)(P＜0.001)[20]?；谡鎸?shí)世界IMPROVETM研究的分析[21]結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受BIAsp30治療可顯著改善患者的治療滿意度。生活質(zhì)量和治療滿意度都屬于患者報(bào)告的治療結(jié)局，在患者為中心的糖尿病管理策略中是非常重要的指標(biāo)，直接影響到患者對(duì)胰島素治療的依從性[13,22,23]。在楊文英教授等進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)4周培訓(xùn)后，受試者可以很容易地掌握BIAsp30給藥和劑量調(diào)整方法，治療20周后，受試者自行調(diào)整劑量組的HbA1c達(dá)標(biāo)率和無(wú)確證性低血糖的HbA1c達(dá)標(biāo)率均與研究者調(diào)整劑量組相似，兩組的低血糖風(fēng)險(xiǎn)也無(wú)差異，證實(shí)BIAsp30治療方案簡(jiǎn)便、易操作，有利于提高患者對(duì)治療的依從性[24]。

另一方面，從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度看，無(wú)論在真實(shí)世界研究還是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，無(wú)論是與基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物或預(yù)混人胰島素相比，起始或優(yōu)化為預(yù)混胰島素類(lèi)似物治療均可進(jìn)一步減少治療成本[25-27]。

可見(jiàn)，同時(shí)兼顧FPG和PPG的雙時(shí)相預(yù)混胰島素類(lèi)似物治療方案在有效控制血糖的同時(shí)，不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，且方案簡(jiǎn)便、易于操作，患者依從性高，治療成本低，有助于提高患者的治療滿意度和生活質(zhì)量。

3 使用預(yù)混胰島素的具體治療方法

預(yù)混胰島素/類(lèi)似物方案在T2DM治療中的適用范圍較廣。我國(guó)糖尿病治療指南指出，預(yù)混胰島素可作為胰島素起始治療方案之一，且根據(jù)患者的血糖水平，可選擇每日1～2次的注射方案[14]。臨床證據(jù)顯示，當(dāng)血糖處于未達(dá)標(biāo)的任何水平時(shí)，均可起始預(yù)混胰島素方案治療，且當(dāng)HbA1c＞8.5%時(shí)，BIAsp30較甘精胰島素的降糖優(yōu)勢(shì)更為顯著[15,28]。在臨床實(shí)踐中，可基于以患者為中心制定治療策略的原則選擇起始胰島素治療方案。當(dāng)餐后2h血糖較空腹增幅＞3mmol/L、1～2頓主餐進(jìn)食較大量碳水化合物、進(jìn)餐規(guī)律、患者需進(jìn)一步優(yōu)化方案時(shí)不接受基礎(chǔ)-餐時(shí)方案、病程較長(zhǎng)、OADs聯(lián)合種類(lèi)較多且以控制PPG為主、合并/并發(fā)癥及合并用藥種類(lèi)較多時(shí)，均推薦起始預(yù)混胰島素方案[24]。真實(shí)世界研究CREDIT研究數(shù)據(jù)印證了專(zhuān)家共識(shí)的推薦，提示在臨床實(shí)踐中，當(dāng)PPG增幅＞3mmol/L時(shí)，傾向于起始預(yù)混胰島素方案[29]。

多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[15,16,18,30,31]證實(shí)，在口服降糖藥單藥治療或聯(lián)合治療血糖控制不佳時(shí)起始BIAsp30治療，可根據(jù)患者的血糖特點(diǎn)安排注射時(shí)間和每日1～3針的注射次數(shù)。在治療過(guò)程中，隨著劑量的逐步優(yōu)化，HbA1c不斷下降，血糖在治療數(shù)周后更趨平穩(wěn)[12]。此外，預(yù)混胰島素類(lèi)似物可以實(shí)現(xiàn)QD、BID和TID不同注射方案間的靈活轉(zhuǎn)換。預(yù)混胰島素類(lèi)似物每日1次起始劑量一般為10～12IU，晚餐前注射，根據(jù)早餐前血糖調(diào)整劑量；如果治療后HbA1c或餐前血糖不達(dá)標(biāo)，則早餐前加用預(yù)混胰島素類(lèi)似物3～6IU?；蛘弋?dāng)預(yù)混胰島素類(lèi)似物每日1次治療的日劑量超過(guò)30IU，可將劑量等分在早餐前和晚餐前給藥，調(diào)整為每日2次。預(yù)混胰島素類(lèi)似物每日兩次注射需根據(jù)餐前血糖或空腹血糖調(diào)整早餐前和晚餐前劑量，建議一次調(diào)整一餐前的胰島素劑量，先調(diào)整晚餐前劑量，后調(diào)整早餐前劑量；如果治療后HbA1c或午餐后血糖仍不達(dá)標(biāo)，則午餐前加用預(yù)混胰島素類(lèi)似物3IU或?qū)⒃绮颓皠┝堪?:1分配到早午餐前，根據(jù)午餐后(或晚餐前)血糖調(diào)整午餐前劑量[32,33]。

臨床實(shí)踐中，多在口服降糖藥基礎(chǔ)上聯(lián)合預(yù)混胰島素治療。如患者之前使用二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑、磺脲類(lèi)胰島素促泌劑、非磺脲類(lèi)胰島素促泌劑，在起始預(yù)混胰島素類(lèi)似物每日1次治療時(shí)，可繼續(xù)使用上述藥物，但在起始每日2次預(yù)混胰島素類(lèi)似物方案時(shí)，不建議聯(lián)合胰島素促泌劑；與噻唑烷二酮類(lèi)藥物的聯(lián)合，需視患者情況而定[14,32,33]。

綜上所述，我國(guó)T2DM患者在發(fā)病早期已存在早相分泌缺陷，是餐后高血糖的原因之一。雙時(shí)相預(yù)混胰島素的“雙相賦能”治療策略符合我國(guó)T2DM患者的血糖譜特點(diǎn)，同時(shí)補(bǔ)充基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素分泌，能夠更全面地控制血糖，保護(hù)β細(xì)胞功能，且具有使用方便、易于掌握等優(yōu)勢(shì)，可明顯改善患者生活質(zhì)量和治療滿意度，提高治療依從性，降低治療成本，是更適合我國(guó)2型糖尿病患者的胰島素起始治療選擇之一。