賁門失弛緩癥經(jīng)口內(nèi)鏡下食管括約肌切開術(shù)治療進(jìn)展

青海濤

賁門失弛緩癥的年發(fā)病率為每10萬人1例，患病率為每10萬人10例，這使其成為一種比較罕見的疾病[1]。賁門失弛緩癥的癥狀包括吞咽困難(固體和液體食物)、胸痛、體重減輕、燒心等，個(gè)別患者可并發(fā)吸入性肺炎及反流性咽炎。賁門失弛緩癥可以是兒童或老人，年齡呈雙峰分布，大多數(shù)患者在20～40歲和60～70歲，沒有地域、種族和性別差[2-3]。

該病較隱匿，出現(xiàn)典型癥狀時(shí)通常已經(jīng)存在6年。吞咽困難是賁門失弛緩癥的主要癥狀，約98%患者發(fā)生吞咽困難。進(jìn)食固體和液體食物都會(huì)發(fā)生吞咽困難，并隨著時(shí)間的推移逐漸加重[4]，最終吞咽困難成為一個(gè)持續(xù)性問題。吞咽困難和懼食癥(sitophobia)會(huì)導(dǎo)致半數(shù)以上的患者體重減輕。2%～20%的未經(jīng)治療的賁門失弛緩癥患者存在遠(yuǎn)端食管酸暴露異常。24 h pH監(jiān)測可顯示反流導(dǎo)致胃酸清除緩慢或不能清除胃酸而導(dǎo)致酸暴露時(shí)間延長?？赡艿脑虬ㄓ捎谑彻軣o蠕動(dòng)或留存食物發(fā)酵。78%的患者可因積聚在擴(kuò)張食管中的未消化食物而導(dǎo)致反流，食管中潴留的食物發(fā)酵后可導(dǎo)致管腔pH值下降至3～4，當(dāng)然因食管內(nèi)無胃蛋白酶不會(huì)造成嚴(yán)重黏膜損傷，這種情況最常發(fā)生在夜間，因?yàn)樵谂P位時(shí)不存在重力影響，嚴(yán)重者睡醒后在枕頭上會(huì)看到食物和分泌物殘漬。反流可導(dǎo)致夜間咳嗽，吸入性肺炎，甚至肺膿腫。賁門失弛緩癥患者可通過三種機(jī)制發(fā)生遠(yuǎn)端食管炎癥性改變：感染、瘀血和腐蝕性損傷[5]。食管蠕動(dòng)差導(dǎo)致食物潴留引起念珠菌感染，清除酸反流能力下降也會(huì)造成食管黏膜損傷。約42%的患者可發(fā)生胸痛，但一般不嚴(yán)重。局限于上腹部區(qū)域的燒灼不適可繼發(fā)于充血性食管炎、藥物誘發(fā)的潰瘍或念珠菌性食管炎。在未經(jīng)確診的賁門失弛緩癥中，可因反流和吞咽困難誤診為胃食管反流病(GERD)而使用質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)治療。

賁門失弛緩癥患者的癥狀是由下食管括約肌(LES)水平的流出道梗阻產(chǎn)生的。由于神經(jīng)破壞，LES不會(huì)被正常的吞咽誘導(dǎo)而松弛，并且食管失去正常的蠕動(dòng)功能。 因此，食管排空只能基于重力來驅(qū)動(dòng)。Eckardt評分用于評估賁門失弛緩癥癥狀的嚴(yán)重程度。食管測壓法可顯示食管下括約肌(LES)的松弛不完全和食管體蠕動(dòng)消失，是診斷賁門失弛緩癥的金標(biāo)準(zhǔn)。 所有用于賁門失弛緩癥的治療都是姑息治療，任何治療的療效都與其減少LES流出道梗阻程度直接相關(guān)。治療胃食管反流病(GERD)主要目的是改善有缺陷的LES，而治療賁門失弛緩癥得目的是為了降低LES的壓力。 通過過度增加LES來治療GERD可導(dǎo)致賁門失弛緩癥狀，值得注意的是所有治療賁門失弛緩癥的方法均存在誘發(fā)GERD的風(fēng)險(xiǎn)。

賁門失弛緩癥的各種治療選擇旨在通過降低LES中的靜息壓力來緩解癥狀。常規(guī)治療包括口服藥物治療、硝酸鹽和鈣通道阻滯劑、肉毒桿菌毒素注射、球囊擴(kuò)張術(shù)和外科Heller肌切開術(shù)[4]。但口服藥物、內(nèi)鏡下注射藥物、球囊擴(kuò)張和支架治療等方法不能最終解除食管下端括約肌梗阻，療效不肯定，復(fù)發(fā)率較高[6-9]；外科手術(shù)切開食管下端括約肌療效確切，但手術(shù)創(chuàng)傷大，恢復(fù)慢，住院時(shí)間長，手術(shù)費(fèi)用也較高[10-13]。經(jīng)口內(nèi)鏡下食管括約肌切開術(shù)(per oral endoscopic myotomy, POEM)為日本學(xué)者Inoue 等人于2010年首先報(bào)道，因其不需要開胸、侵襲性低于外科Heller肌切開術(shù)，并且在體表不留疤痕等優(yōu)點(diǎn)得以迅速普及[10,14-15]。有限隨訪的初步研究報(bào)告認(rèn)為95%～100%患者療效滿意，Eckardt癥狀評分顯著改善，LES靜息壓降低?，F(xiàn)在可以獲得中期結(jié)果并確認(rèn)POEM對癥狀的總體改善效果滿意，但其療效也隨時(shí)間推移而降低。病人無需開胸手術(shù)，全部治療過程均在插管麻醉狀態(tài)下通過胃鏡進(jìn)行操作，手術(shù)時(shí)間短、創(chuàng)傷小。POEM微創(chuàng)手術(shù)的開展，不僅大大克服了傳統(tǒng)治療的療效不確定性，而且恢復(fù)快、療效可靠，充分體現(xiàn)了微創(chuàng)治療的優(yōu)越性。

近年來對POEM手術(shù)方法改進(jìn)的研究仍在繼續(xù)。

POEM術(shù)肌切開部位選擇，前壁肌切開術(shù)和后壁肌切開術(shù)哪個(gè)更好？一項(xiàng)隨機(jī)對照研究將60例患者隨機(jī)分為右前壁肌切開組(AG)和右后壁肌切開組(PG)，每組30例，并在POEM后1、3、6個(gè)月進(jìn)行隨訪[16]。兩組患者食管炎發(fā)生率相當(dāng)(24%vs33.3%，P=0.45)，但3個(gè)月的pH阻抗顯示PG患者食管酸暴露顯著增多[(2.98±4.24)%vs(13.99±14.48)%，P<0.01]。在6個(gè)月時(shí)，兩組的臨床療效和LES壓力相當(dāng)，提示POEM的前后壁方法似乎具有相同的療效。然而，AG患者黏膜切開術(shù)的發(fā)生率較高，POEM期間采用右后壁肌切開術(shù)后酸暴露較高。黏膜破損是一種并發(fā)癥，POEM手術(shù)中發(fā)生率約6%(0%～25%)。近期的研究發(fā)現(xiàn)，AG患者的黏膜穿孔發(fā)生率顯著高于PG患者(20%vs3.33%，P=0.03)。劉德良等[17]針對前口與后口腔內(nèi)鏡下肌切開術(shù)治療賁門失弛緩癥的療效開展一項(xiàng)隨機(jī)、前瞻性研究，招募了63名未經(jīng)治療的賁門失弛緩癥患者，隨機(jī)分配到前或后壁肌切開術(shù)組。研究結(jié)果顯示，兩組在一般特征、治療成功率、術(shù)前和術(shù)后食管測壓、Eckardt評分和不良事件方面無顯著差異(P>0.05)。最近一項(xiàng)隨機(jī)單盲研究表明，148名患者接受了POEM治療，共有138名患者完成了1年的隨訪，并被納入主要療效分析[18]。右前壁組71例(97.3%)患者取得技術(shù)成功，右后壁組77例(100%)患者獲得技術(shù)成功(P=0.23)。兩組術(shù)后住院中位時(shí)間為2(1～3)d。不良事件共發(fā)生15例(10%)，右前壁組8例(11%)，右后壁組7例(9%)，P=0.703。90%的前壁組患者和89%的后壁組患者取得了臨床成功。在前壁組和后壁組中，59例患者中有29例(49%)和60例患者中有25例(42%)檢測到食管異常酸暴露(P=0.67)，兩組間術(shù)后GERDQ評分、發(fā)生酸暴露情況沒有顯著差異。兩組POEM后生活質(zhì)量均得到改善，兩組之間的Eckhart評分、生活質(zhì)量相似。最近一項(xiàng)薈萃分析納入了488名患者的4項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，提示POEM后3～12個(gè)月的總體臨床成功率為97%(95%置信區(qū)間[CI] 93%～100%)，前后肌切開術(shù)無差異(相對危險(xiǎn)度[RR] 0.98，95% CI 0.96～1.01，I2：0%)[19]?；?4 h pH監(jiān)測、內(nèi)鏡檢查和癥狀評分提示前后組POEM后GERD發(fā)生率是相似的。后部肌切開術(shù)不良事件發(fā)生率更少，黏膜破損風(fēng)險(xiǎn)較低和切口閉合花費(fèi)時(shí)間更短。右前壁肌切開術(shù)具有通過避免沿著胃大彎損害His角和吊帶肌束來減少胃食管反流的優(yōu)點(diǎn)。右后壁肌切開術(shù)具有快速和方便地進(jìn)入胃食管結(jié)合部的優(yōu)點(diǎn)。因?yàn)榭梢愿玫刈R別剝離平面，減少黏膜破損，后路肌切開術(shù)可用于：Heller肌切開術(shù)失敗、晚期乙狀結(jié)腸型賁門失弛緩癥伴有巨型食管以及POEM失敗后二次POEM。

困難病例的處理進(jìn)展？隧道長度必須足以為肌切開術(shù)提供空間；肌切開術(shù)的長度至少為8～10 cm，在GEJ下方2～3 cm，以確保臨床療效。對于賁門失弛緩終末期合并乙狀結(jié)腸型食管患者，由于食管腔明顯擴(kuò)張和扭曲，建立黏膜下隧道是困難的并且通常伴隨有高比率的不良事件。首先，在彎曲部位難以建立黏膜下隧道；其次，擴(kuò)張和彎曲的食管腔可能導(dǎo)致偏離方向，并且隨后的內(nèi)鏡剝離和組織表面的分離是困難的；此外，先前接受過治療的患者顯示黏膜下層的炎癥和纖維化可導(dǎo)致黏膜下隧道建立失敗。針對以上提出的難題，Kim等提出“兩階段POEM”法來應(yīng)對，在較大彎曲區(qū)域的上部建立黏膜下隧道，然后在該區(qū)域進(jìn)行肌切開術(shù)。隨后，建立第二個(gè)黏膜下隧道，并在彎曲的下部再次進(jìn)行肌切開術(shù)。最后，使鈦夾進(jìn)行創(chuàng)面封閉[20]。令狐恩強(qiáng)等提出通過短隧道法應(yīng)對這種困難病例[21]。短隧道的長度約為6～8 cm(上方4～6 cm，GEJ下方1～2 cm)。該研究納入了126例Ling Ⅱc和Ⅲ型賁門失弛緩癥患者進(jìn)行了回顧性研究。這些患者分為短隧道組(63例)和標(biāo)準(zhǔn)隧道組(63例)。短隧道組隧道和肌切開術(shù)的平均長度分別為7.6 cm和4.8 cm，標(biāo)準(zhǔn)隧道組分別為11.8 cm和9.2 cm。短隧道組的平均手術(shù)時(shí)間明顯短于標(biāo)準(zhǔn)隧道組(39.5 minvs48.2 min，P=0.001)。兩組間手術(shù)相關(guān)不良事件發(fā)生率有顯著差異(9.5%vs33.3%，P=0.001)。POEM后，兩組之間的Eckardt評分，LES基礎(chǔ)壓力或殘余壓力的變化無顯著差異，短隧道手術(shù)時(shí)間短和手術(shù)相關(guān)不良事件的發(fā)生率明顯減少。對于嚴(yán)重黏膜下纖維化無法建立隧道的患者，胡兵等探索了一種沒有黏膜下隧道的方法，將其稱為開放式經(jīng)口內(nèi)鏡下肌切開術(shù)(O-POEM)[22]，納入了82例行O-POEM患者進(jìn)行了分析。治療成功定義為肌切開術(shù)后Eckardt評分小于或等于3。中位隨訪18個(gè)月(范圍：6～26個(gè)月)后，治療成功率(Eckhart評分≤3)達(dá)到96.3%，治療前后平均評分(7.4vs1.8，P<0.001)，復(fù)發(fā)3例。10例(12.2%)患者發(fā)生不良事件，其中2例為縱隔炎，1例為O-POEM出血，1例皮下氣腫，6例胸腔積液。兩例縱隔炎需要引流，其他患者通過內(nèi)鏡檢查和保守治療，沒有死亡和中轉(zhuǎn)手術(shù)的病例，15.9%的患者發(fā)生臨床反流(13/82)。該研究提示O-POEM治療賁門失弛緩癥是可靠和有效的，尤其是對于無法建立隧道的困難病例可能更加適用。

POEM手術(shù)失敗后如何處理？一些研究表明患者的因素(如嚴(yán)重的術(shù)前吞咽困難或存在明顯擴(kuò)大的食管，直徑>6 cm)或手術(shù)特異性(如早期治療失敗和纖維化或瘢痕的形成)可能是該手術(shù)失敗的可能原因[23]。周平紅等分析了先前手術(shù)或者內(nèi)鏡治療對再次接受POEM術(shù)的賁門失弛緩癥患者臨床結(jié)果的影響。回顧性分析了245例手術(shù)或者內(nèi)鏡治療失敗后再次POEM患者。34例(4.0%)患者出現(xiàn)了與POEM手術(shù)相關(guān)的不良事件。在中位隨訪23個(gè)月期間，203例(23.9%)患者發(fā)生臨床反流，94例(11.1%)患者臨床療效失敗。該研究提示既往接受過治療不是主要不良事件或臨床反流的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但確實(shí)增加了臨床失敗率[24]。周平紅等建立一個(gè)預(yù)測模型進(jìn)一步提出：先前接受過治療，術(shù)中黏膜損傷和術(shù)后出現(xiàn)臨床反流是預(yù)測POEM術(shù)后后賁門失弛緩癥患者的臨床失敗的主要因子[25]。一項(xiàng)研究分析了POEM術(shù)后復(fù)發(fā)患者的處理方法，納入了441例賁門失弛緩癥患者，在POEM后3年內(nèi)出現(xiàn)明顯的持續(xù)性或復(fù)發(fā)性癥狀，且Eckardt癥狀評分>3，則被認(rèn)為手術(shù)失敗。441例患者中有43例(9.8%)在POEM后出現(xiàn)持續(xù)性或復(fù)發(fā)性癥狀，其中34例(8%)接受了1次或多次的治療。用腹腔鏡Heller肌切開術(shù)再次治療或采用POEM再治療，有效率分別為45%和63%；而球囊擴(kuò)張效果差，僅有0%～20%有效。男性患者比女性患者更有可能出現(xiàn)再次治療失敗(P=0.038)。該研究表明對于POEM失敗后持續(xù)性或反復(fù)發(fā)作的賁門失弛緩癥患者，腹腔鏡Heller肌切開術(shù)或POEM比球囊擴(kuò)張的療效更好，男性患者更常發(fā)生再次治療失敗[26]。分析失敗的POEM的原因可能與以下因素相關(guān)：①肌切開術(shù)的瘢痕形成、切開長度不夠或術(shù)前接受過肉毒桿菌毒素注射或氣囊擴(kuò)張治療；②術(shù)后胃食管反流所致。

POEM適應(yīng)特殊人群的研究亦有數(shù)篇文獻(xiàn)報(bào)道。最近一項(xiàng)國際回顧性多中心研究納入了14個(gè)三級中心(美國3個(gè)，歐洲8個(gè)，亞洲3個(gè))進(jìn)行。 年齡小于18歲的117例(女性48我，男性59例)賁門失弛緩癥患者(Ⅰ型：31%，Ⅱ型：56%，Ⅲ型：7%，未指明6%)，均于2012年1月至2018年8月接受POEM治療。5例(4%)患者患有先天性或遺傳性疾?。?例患有三A綜合征(賁門失弛緩癥、無淚綜合征和促腎上腺皮質(zhì)激素不敏感綜合征)，2例患有唐氏綜合征。1例(1%)是近親生育患兒。平均隨訪時(shí)間545 d。共發(fā)生7例發(fā)生不良事件(黏膜破損4例，皮下氣腫2例，胸膜瘺1例)。17例(15%)患者出現(xiàn)胃食管反流癥狀；缺失數(shù)據(jù)為10例(9%)患者。與遺傳性疾病相關(guān)的賁門失弛緩癥有更頻繁的臨床失敗趨勢(40%vs8%，P=0.069)。 這項(xiàng)回顧性研究納入了迄今為止≤18歲接受POEM患者納入數(shù)量最多的研究，該研究提示POEM對賁門失弛緩癥患兒是有效和安全的，與遺傳性疾病相關(guān)的賁門失弛緩癥可能不如特發(fā)性賁門失弛緩癥有效，術(shù)后并發(fā)胃食管反流病的情況值得關(guān)注[27]。最近一項(xiàng)薈萃分析納入了12項(xiàng)研究，共有146例兒科患者(53.68%為女性)接受了POEM治療賁門失弛緩癥(平均病程為19.48個(gè)月)。Eckardt評分顯著降低6.88分，平均差異(MD)為6.88, 95% CI 6.28～7.48 (P<0.001)，LES壓力降低20.73 mmHg, MD 為20.73, POEM后95% CI：15.76～25.70(P<0.001)。至少93%的患者在POEM后短期和長期均出現(xiàn)賁門失弛緩癥癥狀的改善或消退，少數(shù)患者經(jīng)歷輕微的不良反應(yīng)，可以保守治療，該研究提示POEM對于治療兒童賁門失弛緩癥是有效且安全的[28]。Nabi 等[29]報(bào)道了先前治療對小兒賁門失弛緩癥經(jīng)口內(nèi)鏡下肌切開術(shù)遠(yuǎn)期療效的影響。53例患兒行POEM，其中，17例患兒完成了至少3年的隨訪，并被納入研究。8例患兒接受過治療，包括氣囊擴(kuò)張術(shù)或Heller肌切開術(shù)等。88.2%的患兒獲得了長期臨床成功。初治和既往接受治療失敗病例的成功率無顯著差異。提示POEM是一種安全、有效和持久的兒童賁門失弛緩癥治療方法，既往治療不影響兒童POEM的結(jié)果。有必要進(jìn)行大型比較或隨機(jī)試驗(yàn)，以確認(rèn)POEM與外科Heller手術(shù)相比的療效和安全性。龔偉等報(bào)道了與年輕患者一樣，POEM可以安全地在老年患者中進(jìn)行，從而顯著緩解癥狀[30]。POEM可能被推薦為老年賁門失弛緩癥患者的有效治療方法。納入113例患者行POEM術(shù)。年齡≥60歲的患者被分配到A組，而年齡<60歲的患者被分配到B組(A組18名，B組95名)。A組的手術(shù)時(shí)間與B組相似[(66.3±33.3)minvs(59.8±24.2)min，P=0.332)。兩組術(shù)中并發(fā)癥發(fā)生率(P=1.000)和胃食管反流率(P=0.906)也無顯著差異。在平均隨訪25.2個(gè)月期間，A組患者治療成功率92.9%(Eckardt評分≤3)，B組89.9%，兩組無顯著差異(P=1.000)。周平紅等研究了POEM治療老年患者的安全性、可行性、圍手術(shù)期和長期療效[31]。139名年齡≥65歲的患者與275名年齡<65歲的患者進(jìn)行1∶2的比例匹配。比較兩組患者的圍手術(shù)期并發(fā)癥和遠(yuǎn)期療效。老年患者的手術(shù)操作時(shí)間與年輕患者類似；主要圍手術(shù)期不良事件和住院時(shí)間也無顯著差異。在41個(gè)月的中位隨訪期間，老年患者的Eckardt評分和LES壓力平均下降為6.63和11.9 mmHg，與非老年患者的變化相似(6.49和11.6 mmHg，P=0.652和0.872)。23.53%的老年患者和21.59%的非老年患者發(fā)生臨床反流(P=0.724)。老年患者的5年成功率為92.94%，年輕患者為92.61%，二者沒有顯著差異(P=0.737)。該研究提示POEM是老年賁門失弛緩癥患者安全可靠的治療方法，具有確切的短期和長期療效。

隨著POEM成為賁門失弛緩癥的主要治療方法，已嘗試在隧道內(nèi)窺鏡手術(shù)中進(jìn)行各種適應(yīng)。隧道內(nèi)鏡手術(shù)包括POEM，經(jīng)口內(nèi)鏡下腫瘤切除術(shù)(POET)和胃內(nèi)鏡下幽門肌切開術(shù)(G-POEM)。 POET是通過黏膜下隧道切除黏膜下腫瘤的一種方法，特別是對于源自固有肌層的食管、胃食管結(jié)合部和賁門腫瘤[32]。 POET在療效和安全性方面已顯示出較好的效果，但是進(jìn)一步的研究是必要的。自Khashab首次報(bào)道人類G-POEM，它已成為是一種新興的難治性胃輕癱的無切口幽門成形內(nèi)鏡技術(shù)[33-34]。一些研究已經(jīng)顯示出G-POEM的可行性和有效的，然而，由于研究數(shù)量有限需要進(jìn)一步的大規(guī)模研究。