碳青霉烯類(lèi)耐藥銅綠假單胞菌感染治療的研究進(jìn)展

王緝義，蒙光義，周麗娟，梁翠玲

(1.玉林市婦幼保健院藥劑科，玉林 537000；2.玉林市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，玉林 537000；3.玉林市容縣人民醫(yī)院藥劑科，玉林 537000)

碳青霉烯類(lèi)藥物是臨床主治革蘭陰性菌感染的抗生素，是銅綠假單胞菌感染的首選藥物。近年來(lái)銅綠假單胞菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗生素耐藥率逐年升高。2005～2014年銅綠假單胞菌對(duì)亞胺培南的耐藥率為26.6%～42.8%，對(duì)美羅培南的耐藥率為24.3%～34.1%[1-2]?，F(xiàn)就臨床治療碳青霉烯類(lèi)耐藥銅綠假單胞菌(CRPA)所致感染的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為臨床合理使用抗菌藥物提供理論依據(jù)。

1 銅綠假單胞菌感染現(xiàn)狀、臨床表現(xiàn)和危險(xiǎn)因素

袁莉莉等[3]研究顯示，碳青霉烯類(lèi)耐藥銅綠假單胞菌(CRPA)主要感染50歲以上患者(65.4%)，在臨床科室的分布依次是神經(jīng)外科(31.7%)、ICU(20.2%)和老年科(17.3%)等，主要來(lái)源于呼吸道(85.6%)，其次為腹腔引流液(7.7%)。CRPA可引起呼吸道感染、敗血癥、心內(nèi)膜炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染和尿路感染等。呼吸道感染銅綠假單胞菌時(shí)，常繼發(fā)于宿主免疫功能受損后，有發(fā)熱、咳嗽、咳黃色或黃綠色膿性痰、痰液黏稠并伴有氣緊等表現(xiàn)，X射線表現(xiàn)為兩側(cè)散在支氣管肺炎伴結(jié)節(jié)狀滲出陰影；繼發(fā)于敗血癥者病情危重，病死率高，肺部可見(jiàn)小的肌性動(dòng)脈或靜脈壞死所致的損傷。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染銅綠假單胞菌時(shí)表現(xiàn)為腦膜炎或腦膿腫，常繼發(fā)于顱腦損傷、頭頸部腫瘤手術(shù)、腰穿術(shù)及腦室引流術(shù)，預(yù)后差，病死率高于60%。在尿路感染中，銅綠假單胞菌占院內(nèi)感染尿路分離菌的第2位，留置尿管是截癱患者獲得感染的誘因。鄭喜勝等[4]研究顯示，泛耐藥銅綠假單胞菌的發(fā)生與年齡、使用抗菌藥物時(shí)間、使用內(nèi)酰胺酶抑制復(fù)劑、使用碳青霉烯類(lèi)、糖尿病、深靜脈插管和氣管插管等明顯相關(guān)，其中使用碳青霉烯類(lèi)抗生素是銅綠假單胞菌發(fā)生廣泛耐藥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。廣泛耐藥銅綠假單胞菌感染的易感因素有慢性阻塞性肺病、支氣管擴(kuò)張、住院時(shí)間長(zhǎng)、使用機(jī)械通氣、病情危重(APACHE Ⅱ評(píng)分>16 分)以及不合理的單用抗菌藥物等[5-6]。Pena C等[6]發(fā)現(xiàn)，喹諾酮類(lèi)藥物是CRPA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。CRPA感染造成的危害極大且易發(fā)生院內(nèi)感染，根據(jù)其感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素并做出相應(yīng)的預(yù)防措施至關(guān)重要。

2 銅綠假單胞菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)藥物耐藥率的變遷情況

2.1對(duì)碳青霉烯類(lèi)藥物的耐藥情況 隨著碳青霉烯類(lèi)抗生素的廣泛使用，銅綠假單胞菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)藥物的耐藥率逐年上升[7-8]。張麗等[7]研究顯示，銅綠假單胞菌對(duì)亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別為40.4%和34.9%。沈萍等[8]研究指出，多藥耐藥與泛耐藥銅綠假單胞菌的檢出率分別為26.1%和2.2%。余艷芳等[9]從1 144株銅綠假單胞菌中分離出30株CRPA，分離率為2.6%，且呈逐年上升趨勢(shì)。丁毅偉等[10]研究共檢出銅綠假單胞菌489株，其中CRPA 156株，耐藥率為31.9%。由于CRPA分離率越來(lái)越高，在抗菌藥物的選擇時(shí)，碳青霉烯類(lèi)藥物不應(yīng)作為經(jīng)驗(yàn)治療的首選藥物，一般應(yīng)在嚴(yán)重感染、頭孢菌素類(lèi)和含酶抑制劑治療不佳時(shí)選用，根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果合理使用碳青霉烯類(lèi)藥物。

2.2對(duì)亞胺培南的耐藥情況 CRPA對(duì)亞胺培南的耐藥率尤其突出，張楠等[11]研究顯示，銅綠假單胞菌對(duì)亞胺培南的耐藥率處于逐年上升趨勢(shì)，由2010年的19.75%上升到2015年的31.28%。CHINET細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，2016年銅綠假單胞菌對(duì)亞胺培南的耐藥率為28.7%，較2015年的27.6%有所升高[12]。且銅綠假單胞菌對(duì)亞胺培南的耐藥率普遍高于對(duì)美羅培南的耐藥率[13-14]。

2.3對(duì)美羅培南的耐藥情況 美羅培南近年來(lái)的使用量不斷增加，銅綠假單胞菌對(duì)其耐藥性越來(lái)越嚴(yán)重。陳倩等[15]研究指出，銅綠假單胞菌對(duì)美羅培南的平均耐藥率為36.6%，且呈逐年上升趨勢(shì)。徐小芳等[16]研究顯示，2011～2014年銅綠假單胞菌對(duì)美羅培南的耐藥率逐年上升，由9.92%升至25.31%。也有研究顯示，銅綠假單細(xì)胞菌對(duì)美羅培南的耐藥率由2012年的14.7%上升至2015年的20.6%[17]。故應(yīng)根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果合理使用碳青霉烯類(lèi)藥物，避免濫用、亂用碳青霉烯類(lèi)藥物從而造成廣泛耐藥。

3 銅綠假單胞菌對(duì)碳青霉素類(lèi)抗生素耐藥的機(jī)制

銅綠假單胞菌的耐藥機(jī)制復(fù)雜多樣，其中對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗生素耐藥機(jī)制主要包括產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶、細(xì)胞外膜通透性改變、細(xì)菌主動(dòng)外排作用、作用靶點(diǎn)發(fā)生改變和生物膜形成[18]。

3.1產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶 銅綠假單胞菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物耐藥主要是產(chǎn)生多種β-內(nèi)酰胺酶。β-內(nèi)酰胺酶通過(guò)水解或非水解的方式破壞β-內(nèi)酰胺環(huán)，從而破壞抗菌藥物活性。銅綠假單胞菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶包括超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)、金屬β-內(nèi)酰胺酶(MBLs)和頭孢菌素酶(AmpC酶)等。其中MBLs具有超強(qiáng)的水解活性和可移動(dòng)原件介導(dǎo)的播散能力，是銅綠假單胞菌獲得性耐藥的主要機(jī)制[19]。

3.1.1金屬β-內(nèi)酰胺酶 在銅綠假單胞菌中檢測(cè)到的金屬β-內(nèi)酰胺酶(MBLs)的類(lèi)型主要有IMP、VIM、SPM和GIM型，常見(jiàn)的是IMP和VIM型[20]，這2種類(lèi)型均有20余種亞型，分別由相應(yīng)編碼基因的不同位點(diǎn)發(fā)生突變而形成[21]。產(chǎn)MBLs的銅綠假單胞菌的產(chǎn)生與遺傳因素相關(guān)，說(shuō)明耐藥基因在不同菌種之間的傳遞和克隆引起了MBLs的基因擴(kuò)散[22]。

3.1.2頭孢菌素酶 頭孢菌素酶(AmpC酶)屬于β-內(nèi)酰胺酶Ambler分子結(jié)構(gòu)分類(lèi)法中的C類(lèi)和Bush Jacoby Medeiros功能分類(lèi)法中第一群，是作用于頭孢菌素、且不被克拉維酸所抑制的β-內(nèi)酰胺酶。王芊等[23]指出AmpC酶微弱水解碳青霉烯類(lèi)藥物，在合并銅綠假單胞菌細(xì)胞膜通透性下降時(shí)可導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生，是對(duì)亞胺培南低水平耐藥的主要機(jī)制。Quale J等[24]在研究銅綠假單胞菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)耐藥機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)AmpC酶的13株銅綠假單胞菌都對(duì)厄他培南耐藥，說(shuō)明AmpC酶的產(chǎn)生也是銅綠假單胞菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)藥物耐藥的重要機(jī)制。

3.1.3超廣譜β-內(nèi)酰胺酶 ESBLs降低銅綠假單胞菌與碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物的親和力，引起青霉素類(lèi)、氨曲南和碳青霉烯類(lèi)耐藥[25]，包括TEM、SHV、PER、VEB、GES/IBC和BEL 6型，其中GES/IBC中的GES-1對(duì)亞胺培南有抑制作用，而GES-2具有碳青霉烯酶活性，其水解亞胺培南的能力要高于GES-1[23]。ESBLs的基因存在于質(zhì)粒和染色體DNA上，銅綠假單胞菌通過(guò)轉(zhuǎn)化、傳導(dǎo)、結(jié)合使ESBLs的基因在質(zhì)粒和染色體中傳播、轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致銅綠假單胞菌多重耐藥和泛耐藥[25]。

3.2細(xì)胞外膜通透性改變 外膜蛋白是大多數(shù)抗菌藥物進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的通道，細(xì)胞外膜存在多種微孔蛋白，如OprD、OprE和OprC等。外膜蛋白的缺失或突變會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌耐藥的產(chǎn)生。其中OprD表達(dá)下調(diào)或功能缺失可導(dǎo)致抗菌藥物進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)受阻引起對(duì)碳青霉烯類(lèi)藥物耐藥[26]。銅綠假單胞菌的OprD基因插入突變失去活性后，OprD表達(dá)缺失導(dǎo)致銅綠假單胞菌耐藥，同時(shí)OprD同樣也是一些氨基酸及多肽進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的通道，與碳青霉烯類(lèi)競(jìng)爭(zhēng)也會(huì)產(chǎn)生耐藥[27]。袁翊等[28]在研究耐碳青霉烯類(lèi)銅綠假單胞的耐藥機(jī)制時(shí)指出OprD缺失可能是在碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物的選擇壓力下最先出現(xiàn)的耐藥機(jī)制。

3.3細(xì)菌主動(dòng)外排作用 由于細(xì)菌的主動(dòng)外排作用，可使已經(jīng)進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)的抗菌藥物被排出體外，導(dǎo)致細(xì)菌體內(nèi)的抗菌藥物質(zhì)量濃度無(wú)法達(dá)到有效質(zhì)量濃度，從而導(dǎo)致治療無(wú)效。銅綠假單胞菌中存在Mex AB-Opr M、Mex CD-Opr J、Mex EF-Opr N、Mex XY-Opr M、Mex JK-Opr M、Mex HI-Opm D和Mex VW-Opr M等外排系統(tǒng)，最常見(jiàn)的是Mex AB-Opr M外排系統(tǒng)[29]。不同的外排系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)底物不同，其中碳青霉烯類(lèi)藥物經(jīng)外膜孔蛋白進(jìn)入膜間隙，在內(nèi)膜外側(cè)被MexB捕獲，借膜融合蛋白MexA的橋聯(lián)作用經(jīng)外膜蛋白OprM排出細(xì)胞外[25]。隨著抗菌藥物使用種類(lèi)的不斷增加，轉(zhuǎn)運(yùn)底物越來(lái)越多，外排系統(tǒng)也會(huì)相應(yīng)增加，從而產(chǎn)生耐藥。

3.4作用靶點(diǎn)發(fā)生改變 碳青霉烯類(lèi)藥物通過(guò)與青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)結(jié)合并抑制其活動(dòng)，從而干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，起到殺菌作用。銅綠假單胞菌存在多種PBPs，其中PBPs2和PBPs3與碳青霉烯類(lèi)藥物耐藥性有關(guān)。當(dāng)PBPs2基因發(fā)生突變時(shí)，PBPs2與碳青霉烯類(lèi)藥物結(jié)合能力降低或消失，引起細(xì)菌耐藥。梁文等[20]研究發(fā)現(xiàn)，亞胺培南(IMP)對(duì)PBPs2具有較高的依賴(lài)性，PBPs2極有可能是亞胺培南的作用靶點(diǎn)。Farra A等[30]通過(guò)研究臨床分離出的對(duì)亞胺培南耐藥的銅綠假單胞菌，也認(rèn)為其耐藥性與PBPs2的基因突變存在密切聯(lián)系，同時(shí)伴有膜通透性改變。

3.5生物膜的形成 生物膜是指細(xì)菌吸附于惰性物體如生物醫(yī)學(xué)材料或機(jī)體黏膜的內(nèi)外表面后，分泌脂蛋白、纖維蛋白、多糖基質(zhì)等將自身包裹形成的膜狀物。生物膜具有耐藥性和抵抗機(jī)體免疫系統(tǒng)的作用，使得毒力基因和耐藥能力增加、細(xì)菌生命力更持久。生物膜引起耐藥的機(jī)制目前尚不明確，有研究認(rèn)為生物膜內(nèi)細(xì)菌分泌的細(xì)胞外多聚物形成被膜，阻止白細(xì)胞、吞噬細(xì)胞以及抗菌藥物進(jìn)入體內(nèi)[31]。另有解釋為氧及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的缺乏使生物膜內(nèi)細(xì)菌的代謝率下降，從而使得對(duì)抗菌藥物耐藥。故在細(xì)菌前期阻止生物膜的形成，可有效避免生物膜引起的感染或產(chǎn)生耐藥。

4 臨床治療CRPA感染研究

4.1以碳青霉烯類(lèi)為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案 針對(duì)CRPA的治療，國(guó)內(nèi)外的指南均推薦聯(lián)合用藥，聯(lián)合用藥可降低病死率。韓銳等[32]研究結(jié)果建議以美羅培南為基礎(chǔ)保留敏感藥物阿米卡星，給藥劑量為每日1 g。但由于阿米卡星具有耳毒性，故選用每日0.4 g的給藥劑量，結(jié)果患者預(yù)后尚可，阿米卡星是否給足劑量仍有爭(zhēng)議。有研究表明，亞胺培南分別聯(lián)合慶大霉素、妥布霉素、磷霉素和利福平時(shí)具有較強(qiáng)的抗菌活性，聯(lián)合后的單藥MIC較單藥方案的MIC小4～256倍，可廣泛用于耐藥菌株感染的治療[33]。在治療CRPA感染的肺炎患者時(shí)，楊德青等[34]推薦當(dāng)CRPA對(duì)多利培南的MIC在4～8 mg·L- 1時(shí)，可使用多利培南聯(lián)合磷霉素或多黏菌素E聯(lián)合磷霉素方案。研究顯示，基于防突變濃度的碳青霉烯類(lèi)抗生素可通過(guò)防突變濃度/最低抑菌濃度比值調(diào)整給藥劑量，降低銅綠假單胞菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)藥物的耐藥性，從而降低耐藥菌株的總體數(shù)量和感染負(fù)荷[35]。

4.2以多黏菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案 隨著銅綠假單胞菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗生素的耐藥性增加，替加環(huán)素與多黏菌素已成為臨床治療廣泛耐藥菌株感染的最后一道防線。但由于替加環(huán)素對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)抗菌活性，故國(guó)內(nèi)外的指南推薦以多黏菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥?！犊刮⑸镏委熤改稀?第43版)[36]在治療CRPA感染導(dǎo)致的全身感染時(shí)推薦多黏菌素聯(lián)合碳青霉烯類(lèi)藥物，其中碳青霉烯類(lèi)藥通常推薦亞胺培南和美羅培南。相關(guān)廣泛耐藥革蘭陰性菌感染治療的中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)指出，在治療CRPA的感染中推薦多黏菌素聯(lián)合抗銅綠假單胞菌β內(nèi)酰胺類(lèi)或環(huán)丙沙星或磷霉素或利福平等的兩藥聯(lián)合方案，以及多黏菌素+抗銅綠假單胞菌β內(nèi)酰胺類(lèi)+環(huán)丙沙星或磷霉素、多黏菌素靜脈滴注+碳青霉烯類(lèi)+多黏菌素霧化吸入等的三藥聯(lián)合方案[37]。但多黏菌素類(lèi)藥物存在明顯的異質(zhì)性耐藥，不推薦單獨(dú)應(yīng)用[38]。另外，多黏菌素類(lèi)藥物具有明顯腎毒性，老年人和腎功能不全者用藥時(shí)需進(jìn)行腎功能監(jiān)測(cè)。

4.3以抗銅綠假單胞菌β內(nèi)酰胺類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案 相對(duì)于喹諾酮類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)藥物，β內(nèi)酰胺類(lèi)藥物血液及腎臟等損害較少見(jiàn)，適用于兒童和老年人，常作為銅綠假單胞菌治療的首選藥物。β內(nèi)酰胺類(lèi)藥物包括青霉素類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)和單酰胺菌素類(lèi)。Ribera A等[39]研究表明，β-內(nèi)酰胺類(lèi)聯(lián)合多黏菌素靜脈輸注治療CRPA感染的骨關(guān)節(jié)炎，其治愈率為73%，遠(yuǎn)高于單用β內(nèi)酰胺類(lèi)或多黏菌素類(lèi)。研究表明，β內(nèi)酰胺類(lèi)聯(lián)合氨基糖苷類(lèi)方案可改善對(duì)革蘭陰性菌感染性休克和菌血癥的治療效果[40]。體外聯(lián)合藥敏試驗(yàn)證實(shí)β內(nèi)酰胺類(lèi)藥物聯(lián)合阿米卡星可顯著增強(qiáng)對(duì)包括CRPA在內(nèi)的泛耐藥銅綠假單胞菌的抗菌活性[41]。Gavin P J等[42]報(bào)道大劑量美羅培南聯(lián)合氨基糖苷類(lèi)治療CRPA感染的心內(nèi)膜炎有效。

4.4雙β內(nèi)酰胺聯(lián)合方案 近年來(lái)銅綠假單胞菌對(duì)單一碳青霉烯類(lèi)的耐藥性呈上升趨勢(shì)[43]。碳青霉烯類(lèi)雙藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，對(duì)生物膜有較強(qiáng)的穿透力，還可提高宿主對(duì)細(xì)菌的清除作用，療效顯著[44]。裘琳琳等[45]研究證實(shí)碳青霉烯類(lèi)雙聯(lián)治療銅綠假單胞菌肺炎的療效較頭孢哌酮好，安全性較高。相關(guān)診斷廣泛耐藥革蘭陰性菌感染治療的中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)推薦針對(duì)CRPA感染的治療可采用雙β內(nèi)酰胺聯(lián)合方案，包括(頭孢他啶或氨曲南)+哌拉西林他唑巴坦、頭孢他啶+頭孢哌酮舒巴坦、氨曲南+頭孢他啶等雙β內(nèi)酰胺類(lèi)聯(lián)合，治療CRPA在內(nèi)的泛耐藥銅綠假單胞菌感染[37]。

4.5阿奇霉素聯(lián)合環(huán)丙沙星治療CRPA感染 阿奇霉素是大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥，其自身無(wú)抗銅綠假單胞菌的作用，但能有效抑制生物被膜的形成，可聯(lián)合其他抗銅綠假單胞菌藥物治療銅綠假單胞菌生物被膜相關(guān)感染。喹諾酮類(lèi)也有類(lèi)似的抑制生物膜形成的作用。梁濤等[46]研究顯示，應(yīng)用阿奇霉素后，環(huán)丙沙星對(duì)CRPA的MIC值顯著降低，而單藥應(yīng)用環(huán)丙沙星其MIC值無(wú)明顯變化。張曉春等[47]研究表明，阿奇霉素可降低環(huán)丙沙星對(duì)CRPA的MIC值，具有協(xié)同殺滅CRPA的作用，阿奇霉素聯(lián)合環(huán)丙沙星的協(xié)同作用可能與阿奇霉素的使用時(shí)間無(wú)關(guān)，與菌株是否接觸一定濃度的阿奇霉素有關(guān)。另有研究顯示，阿奇霉素可抑制CRPA的MexAB-OprM外排泵的表達(dá)，降低環(huán)丙沙星的MIC值[48]。阿奇霉素可通過(guò)增強(qiáng)環(huán)丙沙星對(duì)CRPA的抗菌性、存活性和抑制耐藥菌株的外排泵的表達(dá)[49]。故臨床治療CRPA感染推薦使用阿奇霉素聯(lián)合環(huán)丙沙星。

4.6霧化吸入和局部用藥 阿米卡星是氨基糖苷類(lèi)藥物中對(duì)銅綠假單胞菌活性最強(qiáng)的，在治療銅綠假單胞菌感染肺炎時(shí)改變用藥途徑可獲得最佳治療效果。季紅華[50]提出阿米卡星霧化吸入的給藥方式可顯著提高肺泡內(nèi)的藥物質(zhì)量濃度，且血藥質(zhì)量濃度顯著低于致腎毒性質(zhì)量濃度(5 μg·mL-1)。趙軍喜[51]表示美羅培南+左氧氟沙星靜滴聯(lián)合阿米卡星霧化吸入治療肺部泛耐藥銅綠假單胞菌感染療效較好。在《銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專(zhuān)家共識(shí)》[52]中建議霧化吸入氨基糖苷類(lèi)藥物的通常使用劑量為：妥布霉素和慶大霉素200 mg，每日2次；阿米卡星400 mg，每日2次；環(huán)丙沙星400 mg，每日2次；通常療程為7～14 d；除了氨基糖苷類(lèi)藥物，專(zhuān)家共識(shí)中針對(duì)CRPA感染的治療推薦多黏菌素B和多黏菌素E用于局部霧化吸入，但用藥時(shí)需監(jiān)測(cè)腎功能。在進(jìn)行霧化時(shí)，患者受到霧化氣體的刺激，引起咳嗽，肺部的銅綠假單胞菌被噴射到霧化道中，故應(yīng)對(duì)霧化管進(jìn)行清洗、消毒，以免造成院內(nèi)感染。

5 體外聯(lián)合用藥研究

目前，國(guó)內(nèi)對(duì)多黏菌素治療CRPA菌株的臨床研究越來(lái)越多，其聯(lián)合其他類(lèi)抗菌藥物可提高治療水平[53-54]。多黏菌素B對(duì)細(xì)菌細(xì)胞外膜均有快速穿透性，可輔助其他抗菌藥物進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)發(fā)揮作用。美羅培南具有良好的細(xì)胞膜通透性，多黏菌素B與美羅培南聯(lián)合，可降低各自的MIC，增強(qiáng)抗菌活性[55]。楊德青等[56]研究CRPA的體外聯(lián)合用藥時(shí)發(fā)現(xiàn)多黏菌素E聯(lián)合利福平或美羅培南、頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合阿米卡星對(duì)CRPA均具有良好的協(xié)同作用。磷霉素可抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，破壞細(xì)胞壁的完整性，使其他抗菌藥物有機(jī)會(huì)進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)，起到殺菌作用。體外研究試驗(yàn)證明，磷霉素聯(lián)合氨基糖苷類(lèi)、喹諾酮類(lèi)治療銅綠假單胞菌具有協(xié)同作用，可抑制生物膜的形成[57]。

6 小結(jié)

CRPA等泛耐藥銅綠假單胞菌的增多，是抗菌藥物選擇壓力、耐藥基因水平傳播和耐藥克隆菌株傳播等因素共同作用的結(jié)果。采用碳青霉烯類(lèi)、多黏菌素類(lèi)、磷霉素或阿奇霉素聯(lián)合其他抗菌藥物的聯(lián)合用藥方案以及改變給藥途徑等均可推薦用于治療CRPA所致的感染。根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果聯(lián)合使用抗菌藥可縮短住院時(shí)間，防止抗菌藥物的濫用。

防止細(xì)菌耐藥仍是今后抗感染治療工作的重點(diǎn)，在臨床上需嚴(yán)格管控抗菌藥物的使用，實(shí)行個(gè)體化治療方案，以減少細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。