吲哚菁綠清除試驗(yàn)在肝病中的臨床應(yīng)用

郭維博，楊婧

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化科，云南 昆明 650000

肝臟是機(jī)體重要臟器，可進(jìn)行肝糖及蛋白存儲(chǔ)、分泌膽汁及尿素等，是機(jī)體代謝的重要臟器。 血清膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶等生化檢測、Child-pugh 分級評分雖有一定價(jià)值，但作用有限，僅能靜態(tài)反映肝臟的某些生理功能狀態(tài)，難以反映患者實(shí)時(shí)肝儲(chǔ)備狀況[1]。 慢性肝炎、肝硬化及肝衰竭是發(fā)生率較高的肝臟疾病，特別肝衰竭預(yù)后差，死亡率高，因此臨床上急需尋找一種敏感、有效的檢查方法來客觀評估肝功能減退程度并判斷其預(yù)后[2]。 目前吲哚菁綠(indocyanine green，ICG)清除試驗(yàn)已被廣大研究者認(rèn)可，該試驗(yàn)?zāi)軇?dòng)態(tài)、定量反映肝臟儲(chǔ)備功能，指導(dǎo)醫(yī)務(wù)人員及時(shí)采取有效的治療措施挽救患者生命。 現(xiàn)對ICG 清除試驗(yàn)在肝病中的應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行綜述如下。

1 ICG 清除試驗(yàn)的基本原理及發(fā)展

ICG 的化學(xué)名稱為吲哚菁綠，屬于診斷性藥物，為染料藥，呈現(xiàn)深藍(lán)色。 靜脈使用ICG 后，該藥物可與清蛋白及α1-脂蛋白迅速結(jié)合，進(jìn)入血液循環(huán)該藥對肝細(xì)胞具有高度選擇性，90%以上可進(jìn)入肝臟。 ICG運(yùn)用中具有較多特點(diǎn)： ①該藥不參與體內(nèi)生物學(xué)轉(zhuǎn)化；②該藥在肝臟中以游離狀態(tài)排泄，先進(jìn)入膽汁，再經(jīng)膽道入腸，隨糞便排出體外；③不存在腸肝循環(huán)過程；④無淋巴逆流；⑤不從腎等肝外組織排泄；⑥體內(nèi)出現(xiàn)溶血現(xiàn)象不會(huì)對最終的檢測結(jié)果產(chǎn)生影響。 ICG清除率主要取決于肝血流量、正常肝細(xì)胞數(shù)量及膽道通暢程度，當(dāng)上述功能障礙時(shí)，ICG 在血中滯留增加。ICG 清除試驗(yàn)是通過測定ICG15 分鐘滯留率（ICG retention ratio after 15 minutes,ICGR15)來綜合反映肝細(xì)胞的功能狀況，是目前國際公認(rèn)的定量評估肝臟儲(chǔ)備功能準(zhǔn)確、有效的方法[3]。 1956 年美國Broker 公司合成ICG 并用于肝臟儲(chǔ)備功能的評估；20 世紀(jì)80 年代末我國開始應(yīng)用和開展ICG 清除試驗(yàn)的相關(guān)研究；20 世紀(jì)90 年代初我國開展肝癌動(dòng)脈灌注栓塞治療時(shí)發(fā)現(xiàn)有的患者栓塞后會(huì)發(fā)生肝功能衰竭，將ICG用于評估肝臟儲(chǔ)備功能后這一問題得到了解決，因?yàn)橹灰狪CGR15＜20% 就不會(huì)發(fā)生肝功能衰竭。 只是當(dāng)時(shí)ICG的測定采用化學(xué)分光光度法，該檢測方式操作較繁瑣，難以滿足快速檢測需求，且檢測過程具有一定創(chuàng)傷，診斷過程費(fèi)用較高，難以大面積推廣，在國內(nèi)運(yùn)用受限。近年來日本發(fā)明了脈搏光度測定法(PDDG），該方式以組織在不同波長照射時(shí)，不同吸光物質(zhì)將影響組織透光脈沖為原理，通過對注入體內(nèi)的ICG 濃度進(jìn)行實(shí)時(shí)分析，從而定量檢測肝功能儲(chǔ)備情況[4]。

2 ICG 代謝試驗(yàn)方法

通過肝臟儲(chǔ)備功能分析系統(tǒng)DDG-3300K，采用PDDG 法測定ICG 濃度。操作方法為：早晨空腹、平臥位、安靜狀態(tài)下進(jìn)行，打開分析儀，將光學(xué)感應(yīng)探頭連接于患者鼻翼或指端固定，選擇肘靜脈穿刺，按0.5 mg/kg體質(zhì)量將ICG 在10 s 內(nèi)注射完， 利用光譜分析技術(shù)和ICG 良好的吸光性，最大吸收峰波長為805 nm，對血液中ICG 濃度進(jìn)行連續(xù)檢測，6 min 可得出檢測結(jié)果。 臨床上用ICGR15 來評價(jià)肝臟儲(chǔ)備功能[5],參考值范圍：正常ICGR15（%）為0%～10%，年齡大者，滯留率稍有增加，每增加5 歲，滯留率可增加0.2%～0.6%，可能與隨著年齡增加肝臟血流量減少有關(guān)。一般以低于10%為正常，如果超過10%，則提示肝功能異常。有學(xué)者采用注射后20 min 抽血測定，滯留率大于4%視為異常。

3 ICG 清除試驗(yàn)的優(yōu)勢

①無創(chuàng)，除注射ICG 外，對機(jī)體組織無任何刺激損傷作用，漏出血管不會(huì)導(dǎo)致組織壞死；②檢測費(fèi)用低廉；③操作簡便、安全，可在床邊檢測；④實(shí)時(shí)、快速、靈敏；⑤準(zhǔn)確、量化反映肝功能狀況，結(jié)果和操作者無關(guān)；⑥患者無痛苦，易接受。

4 ICG 運(yùn)用安全性

ICG 運(yùn)用中毒副作用報(bào)道較少，僅有少數(shù)報(bào)道顯示患者可出現(xiàn)過敏反應(yīng)（皮膚瘙癢及蕁麻疹）、惡心、血壓異常、心動(dòng)過速等癥狀，發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)僅為1：40 000。ICG 中含有碘，因此有碘過敏史或甲狀腺毒癥的患者禁用，試驗(yàn)前須行碘過敏皮試。 給嚴(yán)重肝臟損害的病人注射ICG 時(shí)，由于它的排泄率急驟降低，應(yīng)注意。

5 ICG 清除試驗(yàn)在的臨床應(yīng)用

5.1 內(nèi)科中的運(yùn)用

5.1.1 肝功能異常早期診斷 生化指標(biāo)檢測時(shí)肝功能診斷的常用指導(dǎo)，其是從肝臟受損程度進(jìn)行評估，反應(yīng)之前的肝功能狀況,時(shí)間上有一定的滯后性，且對患者早期肝損傷診斷敏感性不高，極易出現(xiàn)漏診狀況，延誤患者病情治療。 目前研究結(jié)果顯示實(shí)施ICGR15 診斷早期肝功能不全時(shí)，曲線下面積(AUC)較凝血酶原活動(dòng)度、膽紅素檢測時(shí)面積明顯增大，ICGR15 高于14.7%預(yù)示早期肝損傷出現(xiàn)，特異性和敏感性均達(dá)到80%，該研究證實(shí)實(shí)施ICGR15 診斷早期肝功能不全敏感性較生化指標(biāo)檢測更優(yōu)。因此，當(dāng)常規(guī)肝功能檢查正常，ICG 清除試驗(yàn)異常時(shí)，提醒醫(yī)生對疾病做出早期診斷。

5.1.2 ICG 滯留率異常的一般診斷 在各種肝膽疾病中，ICG 滯留率程度可輔助疾病類型鑒別診斷：①肝炎患者中，慢性期患者ICGR15 多為15%～20%，部分患者處于活動(dòng)期時(shí)可高于20%，急性期患者多為16.0%～60.0%，恢復(fù)期患者較早恢復(fù)正常，肝炎的病變程度與其病期及黃疸程度有關(guān)；②肝硬化患者多為35%左右，相關(guān)學(xué)者[6]的研究中顯示肝硬化患者ICGR15 為28.518.3%，略低于均值；③脂肪肝時(shí)結(jié)果往往正常，但如果肝臟內(nèi)侵潤超過50%時(shí)，ICG 試驗(yàn)往往顯示輕度異常；④肝癌時(shí)ICG 試驗(yàn)結(jié)果取決于是否發(fā)生肝纖維化，在無肝纖維化時(shí)，即使癌組織在肝臟內(nèi)占據(jù)70%～80%，ICGR15 仍可維持正常，因此本試驗(yàn)可以判斷肝癌患者有無肝纖維化存在；⑤慢性家族性非溶血性黃疸、體質(zhì)性ICG 排泄異常癥ICGR15 明顯增高,而膽總管阻塞、肝腫瘤、惡性腫瘤等引起的梗阻性黃疸ICG 清除值偏低。

5.1.3 鑒別先天性黃疸 ICGR15 在慢性特發(fā)性黃疸、體質(zhì)性肝功能不良性黃疸患者中多處于正常水平，少數(shù)患者可出現(xiàn)輕、中度升高；而Rotor 綜合征患者ICG滯留率多大于50%，因此有助于先天性黃疸的鑒別。

5.1.4 更準(zhǔn)確判斷肝病患者的預(yù)后（存活率） ICG 試驗(yàn)作為肝臟敏感的專屬性評估指標(biāo)，能準(zhǔn)確判斷患者預(yù)后，便于臨床制定下一步治療方案。有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)ICGR15＞30.1%時(shí)，對于預(yù)后的判斷，敏感性為81%，特異性為70%；急性肝衰竭患者ICGR15＞38.9%時(shí)提示患者死亡風(fēng)險(xiǎn)高，提示患者需及早實(shí)施肝移植，以改善預(yù)后；慢性肝衰竭ICGR15＞51.1%，將出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥；ICGR15＞60%，3 個(gè)月內(nèi)80%死亡，說明ICGR15與肝損傷嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，可以作為評估患者肝臟功能、疾病嚴(yán)重程度及判斷預(yù)后的良好指標(biāo)。

5.1.5 是評估臨床療效和用藥安全性的標(biāo)準(zhǔn) 有研究數(shù)據(jù)表明，在丙肝抗病毒治療的患者中，應(yīng)答組ICG好轉(zhuǎn)，并逐漸接近正常；無應(yīng)答組ICG 無變化。 通過動(dòng)態(tài)評估藥物療效，指導(dǎo)臨床醫(yī)生調(diào)整治療方案來治療無應(yīng)答組。

5.2 外科的臨床應(yīng)用

5.2.1 肝切除術(shù)前肝儲(chǔ)備功能的評估和預(yù)后判斷 大量研究表明，ICG 試驗(yàn)可用于評估預(yù)切除肝臟的大小，幫助外科醫(yī)生衡量切除安全性和進(jìn)行個(gè)體化評估，指導(dǎo)醫(yī)生制定最佳的手術(shù)方案，預(yù)測肝切除術(shù)后并發(fā)癥及肝功能恢復(fù)情況[7]。 但在臨床工作中肝切除術(shù)后仍有肝功能衰竭發(fā)生，在手術(shù)、麻醉及術(shù)后護(hù)理中，死亡率高達(dá)30%。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道其主要原因是①術(shù)前未能準(zhǔn)確評估肝儲(chǔ)備功能，預(yù)測機(jī)體受到手術(shù)等外來打擊時(shí)肝臟承受打擊的能力，結(jié)果導(dǎo)致肝臟的損傷超過了患者肝臟對手術(shù)的耐受和代償；②圍手術(shù)期出血和輸血補(bǔ)液，術(shù)后感染等[8]。日本肝癌研究組在原發(fā)性肝細(xì)胞癌的治療中，曾推薦使用ICGR15 進(jìn)行肝功能術(shù)前評估，并可根據(jù)實(shí)際ICGR15 值確定預(yù)留肝臟體積，當(dāng)ICGR15 小于10%時(shí)，預(yù)留肝臟體積須大于等于標(biāo)準(zhǔn)肝臟體積的40%，手術(shù)治療后對肝功能的損害頻率最低，損害也最輕，手術(shù)治療是非常安全的；ICGR15 處于10%～19%時(shí)，預(yù)留量≥標(biāo)準(zhǔn)肝臟體積60%，肝功能輕度損害，手術(shù)治療基本安全；處于20%～29%時(shí)需保持預(yù)留量≥標(biāo)準(zhǔn)肝臟體積80%；處于30%～39%時(shí)實(shí)施肝限量切除；當(dāng)ICGR15≥40%時(shí)，僅能行腫瘤剜除術(shù)[9-10]。因此ICGR15 是一個(gè)更準(zhǔn)確和恰當(dāng)?shù)母蝺?chǔ)備功能評估工具，而可輔助患者肝切除術(shù)后預(yù)后評估，有人的研究提示術(shù)后ICGR15 結(jié)果輔助評估患者病情，從而可輔助肝衰竭預(yù)防性治療。

5.2.2 肝移植評估 大量研究表明ICG 清除試驗(yàn)有助于評估供體肝的功能[9]，對活體肝移植的預(yù)后也可進(jìn)行評判，ICGR15 10.5%是判斷供肝者是否合適的閾值，小于10.5%適合，大于10.5%不適合?；铙w肝移植后24 hICGR15 臨界值是6.7%，低于此值預(yù)后良好，2 年存活率為100%，高于此值肝功能障礙發(fā)生率高。

5.2.3 肝硬化手術(shù)的評估 西安醫(yī)科大有學(xué)者研究報(bào)道ICGR15＜20%，病肝體積尚好者，以分流聯(lián)合斷流術(shù)為首選；試驗(yàn)結(jié)果＞25%時(shí)，肝體積縮小，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高。 且隨著ICGR15 值與術(shù)后肝功能失代償發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)，因此，改善患者術(shù)前肝儲(chǔ)備功能在改善患者手術(shù)效果及遠(yuǎn)期預(yù)后中具有重要意義。有相關(guān)資料證實(shí)[11],ICG 清除試驗(yàn)在肝硬化術(shù)后門靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)評估也具有良好的運(yùn)用效果，對于試驗(yàn)結(jié)果較高患者，需及早進(jìn)行干預(yù)，以改善患者預(yù)后。

5.3 指導(dǎo)肝癌介入治療和射頻消融

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，當(dāng)ICGR15＜20%時(shí)，介入治療非常安全，可大劑量碘油栓塞（20～40 mL），治療中應(yīng)進(jìn)行肝功能儲(chǔ)備的動(dòng)態(tài)評估；結(jié)果處于20%～30%時(shí)治療風(fēng)險(xiǎn)較高，需為患者制定個(gè)體化方案，結(jié)果＞30%時(shí)患者存在介入治療禁忌，需實(shí)施其他方式治療[12]。 此外，年齡＜70 歲和ICGR15＜15%，對于判斷患者射頻消融治療預(yù)后具有顯著性意義，但腫瘤的個(gè)數(shù)直接和能否治愈有關(guān)。

6 展望

目前ICG 清除試驗(yàn)對評估肝儲(chǔ)備功能及預(yù)后判斷已廣泛應(yīng)用于臨床，其準(zhǔn)確性和可行性得到充分肯定，是肝儲(chǔ)備功能檢測的重要手段。 ICG 試驗(yàn)不僅成為肝病領(lǐng)域的常規(guī)檢測手段，而且在其它醫(yī)學(xué)交叉學(xué)科中也將有廣闊的應(yīng)用前景，從而推動(dòng)醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和發(fā)展。