心肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激致心律失常的作用機制研究進展

周亞飛 綜述，李濤 審校

（西南醫(yī)科大學：1心血管醫(yī)學研究所，2醫(yī)學電生理學教育部重點實驗室，四川瀘州 646000）

1 心律失常概述

1.1 心律失常的產(chǎn)生和分類

功能正常的竇房結(jié)作為心臟的起搏器，興奮產(chǎn)生去極化，然后興奮通過房室傳導(dǎo)系統(tǒng)和浦肯野氏纖維傳布至全心。心臟通過有規(guī)律和節(jié)奏的收縮將血液輸送到全身各個組織器官。當竇房結(jié)興奮出現(xiàn)異常、興奮傳導(dǎo)速度減緩或阻滯、興奮產(chǎn)生在竇房結(jié)以外其他部位，就會引起心臟觸發(fā)活動以及傳導(dǎo)功能障礙，表現(xiàn)為心臟節(jié)律異常，即為心律失常[1]。

心律失常多合并或繼發(fā)于心肌肥厚、心肌缺血、心肌纖維化等心血管疾病。臨床上按心律失常發(fā)作時心率快慢分為快速性、緩慢性心律失常兩類，前者常見于心房和心室顫動、心動過速或早搏等；后者多見于竇性心率緩慢性心律失常和多種傳導(dǎo)阻滯等[2]。心律失常的患者可能會出現(xiàn)心悸、乏力等臨床癥狀，甚至會導(dǎo)致患者心源性暈厥和猝死[1]。目前心律失常的治療仍然是臨床上的一大難題，究其原因在于發(fā)生發(fā)展過程中存在復(fù)雜的電與結(jié)構(gòu)重構(gòu)改變，但是對心律失常疾病的發(fā)生發(fā)展機制認知還存在不足。因此對心律失常發(fā)生機制的深入研究一直是心血管領(lǐng)域的難點。

1.2 心律失常的發(fā)病機制

竇性心律的產(chǎn)生不僅需要竇房結(jié)的正常起搏，還依賴于傳導(dǎo)系統(tǒng)和心肌細胞正常的電生理特性。心肌細胞動作電位是鈉離子、鉀離子、鈣離子等多種離子通道共同參與的結(jié)果[3]。心臟鈉通道主要參與動作電位去極化過程，鉀通道和鈣通道主要參與動作電位的復(fù)極化過程，鈣通道和鈉鈣交換體參與心肌興奮-收縮耦聯(lián)過程。這些離子通道的變化可能通過改變?nèi)O化和復(fù)極化過程中離子之間的動態(tài)平衡，導(dǎo)致動作電位時程的縮短或延長，而動作電位時程的改變是心律失常發(fā)生的重要病理生理基礎(chǔ)之一[4]。心肌細胞離子通道功能異常引起的心電紊亂可能會直接誘發(fā)心律失常的發(fā)生。既往研究表明，房顫時心肌細胞多種離子通道，包括L 型鈣通道（ICa-L）和內(nèi)向整流鉀通道（IK1）、瞬時外向鉀通道（Ito）、延遲整流鉀通道（IKS）、乙酰膽堿敏感鉀通道（IK-ACh）等多種鉀通道發(fā)生改變[5-7]。這些都表明離子通道電流的改變是心律失常發(fā)生的重要病理生理基礎(chǔ)[8]。因此，探索心臟離子通道功能及異常調(diào)控機制，有助于探討心律失常的發(fā)生機制及尋找新的干預(yù)靶點，對于預(yù)防和治療心律失常具有重要的理論基礎(chǔ)和臨床意義。

以往的研究提出了多種心律失常的發(fā)病機制，包括β -腎上腺素能受體信號傳導(dǎo)脫敏，心肌細胞興奮-收縮耦聯(lián)調(diào)節(jié)異常等[9]。也有研究表明心肌細胞凋亡引起心臟不可逆的收縮功能障礙，導(dǎo)致心律失常的發(fā)生、維持和進展[10]。因此，了解心律失常的病理生理機制對發(fā)現(xiàn)安全有效的新療法至關(guān)重要。

2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激概述

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細胞內(nèi)的膜性管道系統(tǒng)，它是由生物膜構(gòu)成的連通的片層小管或隙狀系統(tǒng)，構(gòu)成了細胞內(nèi)的物質(zhì)運輸通路，也是細胞內(nèi)鈣離子重要的儲存場所，同時也為細胞內(nèi)酶反應(yīng)提供場所[11]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細胞內(nèi)的細胞器，完成蛋白質(zhì)合成、折疊和組裝，然后將其輸出到高爾基體、細胞質(zhì)和質(zhì)膜[12]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是合成蛋白質(zhì)并使合成的蛋白質(zhì)由一級結(jié)構(gòu)變成具有生理功能的結(jié)構(gòu)場所。并且，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對脂質(zhì)的生物合成有著重要的生理作用，包括對脂膜的合成、膽固醇以及其他脂膜成分的控制[13-14]。有分子生物學研究提示，所有通道蛋白的組裝、變構(gòu)都是在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中完成的，是離子通道轉(zhuǎn)運到細胞膜之前的重要場所。因此，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)是離子通道發(fā)揮正常功能的前提[15]。

2.1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)的產(chǎn)生

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細胞中發(fā)揮重要生理功能的細胞器，當氧化應(yīng)激、病毒感染、缺氧缺血等因素導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)失衡時，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)異常聚集錯誤折疊蛋白并引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[16]，伴侶蛋白分泌增加等反應(yīng)。迄今為止的研究認為，細胞接受外界刺激時發(fā)生的最初反應(yīng)是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，屬于細胞的自我保護性反應(yīng)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激同時也是一種信號反應(yīng)通路系統(tǒng)，與多種基因的表達和調(diào)控有密切關(guān)系[17]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)可分為三種類型，分別是過度負荷反應(yīng)、固醇級聯(lián)反應(yīng)、未折疊蛋白質(zhì)反應(yīng)（unfolded protein response，UPR）。其中UPR 是介導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)中最重要的信號機制，因此常用參與的蛋白分子作為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生的標志，蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（PERK）、激活轉(zhuǎn)錄因子6（ATF6）和肌醇需要酶1（IRE1）則是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)三條信號通路的重要標志性蛋白分子[18]。

在細胞正常生理狀態(tài)下，這三種明星蛋白分子以無活性狀態(tài)與伴侶蛋白——葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（glucose regulated proteins78，GRP78）相結(jié)合。GRP78可與免疫球蛋白結(jié)合蛋白（immunoglobulin-binding protein，Bip）結(jié)合形成復(fù)合物GRP78/Bip，GRP78/Bip是UPR的主要調(diào)節(jié)分子，它的表達水平對維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能、緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和保護細胞免于損傷有重要作用。細胞受到應(yīng)激后，未折疊蛋白與錯誤折疊蛋白合成量超出內(nèi)質(zhì)網(wǎng)正常的生理容量，GRP78/Bip與三種應(yīng)激感受的蛋白分子PERK、IRE1和ATF6解離，并與非折疊蛋白結(jié)合，通過結(jié)合到新生蛋白暴露的疏水性殘基上來增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的蛋白折疊能力，減少錯誤折疊蛋白的堆積從而確保蛋白質(zhì)正確折疊并防止蛋白質(zhì)聚集。在過去的20年中，臨床研究和動物實驗均證實內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在缺血/再灌注[19]、擴張性心肌病、心肌梗死、高血壓、糖尿病性心肌病[20]和心力衰竭[21]等心血管疾病中均有報道[22-23]。

近年來，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能受損引起的細胞凋亡越來越引起關(guān)注。廣泛認可的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)凋亡通路有三條：包括CHOP 基因的激活轉(zhuǎn)錄通路、C-jun 氨基末端激酶（JNKs）的激活通路、半胱氨酸天冬氨酸酶12（Caspase-12）的激活通路。CHOP基因的激活轉(zhuǎn)錄通路是轉(zhuǎn)錄因子CCAAT增強子結(jié)合蛋白家族成員之一[24]。該通路通過下調(diào)Bcl-2表達、耗竭谷胱甘肽、促進活性氧產(chǎn)生等導(dǎo)致細胞凋亡，以清除無法恢復(fù)正常功能的受損細胞。C-jun 氨基末端激酶（JNKs）的激活通路是指在應(yīng)激狀態(tài)下，IRE1被激活，通過腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子 2（tumor necrosis factor receptor-associated factor 2，TRAF2）和凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1（ASK1），形成IRE1-JNK-TRAF2-ASK1 復(fù)合物，導(dǎo)致ASK1 激酶活化，并導(dǎo)致JNK促凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化，將信號傳遞給胞核內(nèi)的組分，最終通過核轉(zhuǎn)錄因子來調(diào)控細胞的表達[25-26]。半胱氨酸天冬氨酸酶12（Caspase-12）是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激細胞凋亡獨有的標志物。Caspase-12 是只存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上且被內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激所活化的蛋白水解酶?；罨腃aspase-12 可以啟動正反饋回路，通過剪切活化Caspase-9，導(dǎo)致下游具有降解細胞結(jié)構(gòu)的Caspase-3 的裂解活化，通過引發(fā)一系列級聯(lián)反應(yīng)誘導(dǎo)細胞凋亡[27-28]。

2.2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的信號通路組成

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激主要由三種信號通路組成：IRE1信號通路、PERK信號通路和ATF6信號通路[29]。

IRE1作為一種特有的I型跨膜蛋白激酶，它介導(dǎo)的信號通路是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激機制中的重要途徑之一。IRE1含有特異的RNA 內(nèi)切酶活性的絲氨酸/蘇氨酸（Ser/Thr）受體蛋白激酶位點，是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激重要的效應(yīng)感受器。在細胞靜息狀態(tài)下，IRE1與GRP78/BiP結(jié)合來維持IRE1的單體和非激活狀態(tài)。當內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)生時，未折疊蛋白不斷堆積，GRP78/BiP 與IRE1 解離，IRE1 改變了原有的空間結(jié)構(gòu)而自身發(fā)生寡聚化和磷酸化激活而形成二聚體，這是許多UPR 相關(guān)基因的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄活化因子，可以促進內(nèi)質(zhì)網(wǎng)甘露糖苷酶蛋白的表達，上調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)降解相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，識別UPR 的蛋白質(zhì)，提高內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對蛋白質(zhì)的折疊修飾能力，啟動蛋白降解信號通路，在輕中度的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時起到保護細胞的作用[30]。

PERK 介導(dǎo)的生存信號PERK-eIF2α 途徑是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號通路之一[31]。PERK 與IRE1 都屬于I 型跨膜蛋白，是一類具有胞質(zhì)激酶結(jié)構(gòu)域和N-末端腔內(nèi)應(yīng)激信號傳感結(jié)構(gòu)域的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)駐留蛋白質(zhì)。當內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)生時，游離的PERK氨基酸末端結(jié)構(gòu)改變而磷酸化，導(dǎo)致其激酶結(jié)構(gòu)域被激活，進一步活化eIF2α 氨基端的第51位絲氨酸。在蛋白合成的初期，磷酸化的真核細胞翻譯起始因子2 與GTP 及tRNA 形成三聚體復(fù)合物，無法感應(yīng)和觸發(fā)GTP-GDP 的交換反應(yīng)，阻斷了起始蛋氨酸-RNA 與核糖體的結(jié)合，使細胞內(nèi)蛋白質(zhì)翻譯起始無法進行。因此，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激早期可以減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)新生蛋白質(zhì)的合成，有研究表明這也是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激調(diào)控蛋白質(zhì)表達速度最有時效的方式和反應(yīng)。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的另一反應(yīng)途徑是由ATF6 轉(zhuǎn)導(dǎo)的[32]。ATF6 是一個內(nèi)質(zhì)網(wǎng)型的跨膜蛋白，屬于堿性亮氨酸拉鏈的轉(zhuǎn)錄因子家族。正常情況下存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中有兩種構(gòu)型，分別是ATF6α 和ATF6β，兩者都屬于環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白轉(zhuǎn)錄因子家族成員，其氨基端胞質(zhì)區(qū)有一個堿性亮氨酸拉鏈的DNA 轉(zhuǎn)錄激活域。ATF6存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜，其內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔區(qū)的結(jié)構(gòu)域與GRP78 結(jié)合，發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時，ATF6 與GRP78解離，游離ATF6被激活產(chǎn)生有活性的ATF6α 片段，有活性的片段被轉(zhuǎn)移到細胞核內(nèi)，正調(diào)節(jié)UPR基因的轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)啟動Bip、XBP1、CHOP等這些蛋白的轉(zhuǎn)錄表達。

3 心肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與心律失常的研究進展

3.1 輕度的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對心肌細胞的保護作用

在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激剛發(fā)生時，GRP78/Bip由于誘導(dǎo)表達且具有抗細胞凋亡的作用。為了減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的負擔，UPR 主要通過PERK 和IRE1 通路增加蛋白的mRNA 降解，抑制蛋白的翻譯，加速蛋白的降解[31]。PERK 發(fā)揮內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激感應(yīng)作用，可以減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激損傷從而抑制心肌細胞凋亡，在減緩心力衰竭進程中發(fā)揮重要作用。血小板反應(yīng)蛋白4是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)的效應(yīng)分子，可以活化ATF6α 從而提高內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中質(zhì)量控制蛋白的表達，更有助于其產(chǎn)生復(fù)雜的保護性分子伴侶，發(fā)揮保護心肌細胞的作用。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)可以激活自噬溶酶體通路[33]，在心臟的疾病與預(yù)后方面有著末端執(zhí)行器的作用。自噬是真核細胞維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵，是一種進化上保守的蛋白降解途徑。自噬通過吞噬自身細胞質(zhì)蛋白或細胞器并將其包裹進入囊泡，與溶酶體融合形成自噬溶酶體，降解其所包裹的內(nèi)容物，以此來清除受損或失效的細胞或蛋白。已有研究報道在多種病理性心臟組織的超微結(jié)構(gòu)中均可以觀測到心肌細胞的自噬作用[34]。在心臟某些應(yīng)激情況下，血管壁的自噬會發(fā)生改變，在一定范圍內(nèi)可以加快血管內(nèi)物質(zhì)代謝的循環(huán)速度，對血管壁起到積極的保護作用。因此可以推測，一定水平的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的自噬在心肌細胞損傷時可以在功能以及結(jié)構(gòu)上對其起到良好的保護作用。

3.2 過度的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激會加重心律失常

盡管UPR 主要是促生存反應(yīng)，但是持續(xù)而嚴重的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激超出了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的限度及處理能力，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)不能恢復(fù)的情況下，為了保護細胞其他的生理功能則觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)細胞凋亡，造成心肌由代償走向衰竭。心肌細胞幾乎沒有復(fù)制和再生的潛力，屬于終末分化的細胞。若心肌細胞不斷凋亡，則會引起心臟泵血功能下降，心臟功能從代償走向失代償。而蛋白質(zhì)生產(chǎn)、功能和分解的穩(wěn)態(tài)被破壞，會導(dǎo)致心肌細胞減少，進一步誘發(fā)心律失常[35]。因此心肌細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的嚴格調(diào)控和蛋白質(zhì)質(zhì)量的精準控制，以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)對心肌細胞發(fā)揮正常生理功能有無可替代的作用[12]。當心臟的前后負荷過重、心肌缺血、氧化應(yīng)激或炎癥反應(yīng)、離子通道功能失常等現(xiàn)象出現(xiàn)時，細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)被破壞，發(fā)生應(yīng)激而引發(fā)未折疊蛋白和錯誤折疊蛋白堆積，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及相關(guān)的細胞凋亡，造成心臟不可逆的收縮功能障礙，介導(dǎo)心律失常的起始、維持和進展，參與多種心血管疾病發(fā)生過程，是影響心律失常發(fā)生發(fā)展的重要因素。

研究證明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與心肌細胞的電重構(gòu)及心肌病密切相關(guān)。有研究證實，細胞炎癥信號因子引起的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致Kv4.2 通道蛋白表達量下降以至動作電位復(fù)極化延長，在加入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激保護劑后通道電流有所恢復(fù)。所以內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)對心肌細胞的動作電位有著重要的作用[36]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分為兩種，包括粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，心肌細胞的光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)也被稱為肌漿網(wǎng)，是胞內(nèi)重要的鈣庫，用以維持心肌細胞收縮時所必需的最合適的鈣水平。近年來，UPR 被報道可調(diào)節(jié)多種心臟離子通道[6]，如UPR激活后導(dǎo)致Nav1.5翻譯后修飾以及相關(guān)輔助亞單位的改變[30]，PERK 信號通路下調(diào)Nav1.5、Kv4.3、hERG 等離子通道在膜上的表達導(dǎo)致心律失常。

心臟離子通道和轉(zhuǎn)運蛋白的改變是心律失常風險增加的重要因素[36]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致離子通道蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中錯誤折疊而堆積過多，離子通道蛋白從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向胞漿和細胞膜轉(zhuǎn)運障礙，引起離子通道蛋白在膜上表達異常會導(dǎo)致心肌細胞動作電位時程和形態(tài)發(fā)生改變，從而引起心律失常的發(fā)生。在人類心衰的模型中，異常剪接變體SCN5A 的α亞基編碼心臟Nav1.5升高，導(dǎo)致非功能性通道蛋白質(zhì)停留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，而正常Nav1.5 蛋白在細胞膜上表達下調(diào)，導(dǎo)致鈉離子通道的電流密度顯著降低，從而導(dǎo)致傳導(dǎo)速度降低改變了動作電位的時程[4]。未在細胞膜上表達的通道蛋白并非完全喪失功能，若能正常轉(zhuǎn)運至細胞膜上依然能發(fā)揮一定的代償功能。因此，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起離子通道蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的產(chǎn)生、折疊發(fā)生異常是離子通道功能改變的重要病理生理基礎(chǔ)[37]。

細胞膜離子通道的功能在很大程度上依賴于其在細胞膜上表達的豐度。因此，糾正蛋白質(zhì)的錯誤折疊和轉(zhuǎn)運也是干預(yù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的過程，增加相關(guān)蛋白從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向胞漿或細胞膜上的轉(zhuǎn)運，可以在一定程度上恢復(fù)其功能。

多種心臟疾病的發(fā)生發(fā)展都伴隨著不同程度的心肌細胞纖維化[38]，而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激會引起和促進心肌細胞凋亡，導(dǎo)致心臟成纖維細胞增生，進而轉(zhuǎn)化為肌成纖維細胞并在細胞外基質(zhì)沉積，從而細胞間的縫隙連接發(fā)生改變，導(dǎo)致心肌纖維化。由于心肌細胞和成纖維細胞的靜息膜電位水平不同，兩類細胞間形成的電耦聯(lián)會影響心肌細胞離子通道電活動，改變心肌細胞的去極化過程和電活動傳導(dǎo)速度[39]，進而引起心律失常的發(fā)生[40]。

4 結(jié)論

心肌細胞在某些病理條件或應(yīng)激狀態(tài)下導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，從而引起UPR 激活，這是細胞自身的一種保護性反應(yīng)，適度的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有利于心肌細胞代償，但是持續(xù)而嚴重的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激則觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)細胞凋亡，導(dǎo)致心肌細胞多種離子通道表達改變。離子通道表達異常對心肌細胞動作電位的去極化和復(fù)極化過程會有影響，會造成心肌功能由代償轉(zhuǎn)向失代償，心律失常發(fā)生率的風險明顯增大。研究內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與心律失常的關(guān)系，可以更好地了解離子通道在心肌細胞的表達水平以及信號傳導(dǎo)途徑，保證心肌細胞正常的電活動，從而使心臟維持正常的竇性心律。因此，研究心肌細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)生機制和發(fā)展過程對保護心肌細胞，干預(yù)心律失常有重要的指導(dǎo)意義。深入探索內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，這可能代表一種新的、潛在的有效的抗心律失常的方式，將對心律失常的臨床治療和藥物開發(fā)提供新的方向。