良性前列腺增生癥激光治療的昨天、今天、明天

夏術階，錢雨鑫，楊博宇

(上海交通大學泌尿外科研究所，上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院泌尿外科，上海 200080)

隨著我國人口老齡化，良性前列腺增生癥(benign prostatic hyperplasia,BPH)在中老年男性群體中的發(fā)病率逐年增高。2015年VUICHOUD[1]調(diào)查顯示，40～79歲男性中國際前列腺評分表(international prostatic symptom score,IPSS)評分7的總?cè)藬?shù)估計為2 130萬。而手術治療是對BPH最有效的治療手段。

經(jīng)尿道前列腺電切除術(transurethral resection of prostate,TURP)和開放性手術仍是目前BPH治療的“金標準”，但仍存在諸多問題[2]。我團隊[3]創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)前列腺手術創(chuàng)面修復的新機制，即前列腺創(chuàng)面修復是由前列腺基底細胞轉(zhuǎn)化為移行尿路的過程。依據(jù)這一新的創(chuàng)面修復理論，在進行BPH手術中，就必須使用熱損傷淺且具有保留前列腺包膜“種子”細胞的手術工具。熱損傷很深的術式(如TURP)，就因其易造成前列腺包膜熱損傷，使29%的患者手術后不能獲益[4]。

隨著人們對前列腺手術安全性要求和對住院天數(shù)縮短期望的增高，更多的BPH微創(chuàng)手術開始在泌尿外科醫(yī)生中開展。1960年7月，激光開始被人類應用[5]。激光第一次應用于泌尿外科是1968年MULVANY等[6]用于泌尿系統(tǒng)結石，第一次應用于人類BPH治療是1992年COSTELLO等[7-8]對17例BPH患者采用Nd:YAG 60 W激光行前列腺消融術，術后2～4周隨訪所有的患者未有任何并發(fā)癥發(fā)生，行膀胱鏡檢查發(fā)現(xiàn)患者的膀胱前列腺改變與行TURP患者的改變無明顯差異，患者的癥狀評分和最大尿流率得到明顯改善，此后激光應用于BPH患者的治療方式開始在泌尿外科醫(yī)生中廣泛開展。

關于激光在BPH治療中的應用，本文將從歷史起源(昨天)、現(xiàn)今發(fā)展(今天)、未來展望(明天)三個不同角度展開，旨在為今后的激光特性與前列腺梗阻性疾病相關的基礎和臨床研究提供理論基礎。

1 激光治療BPH的昨天

自20世紀80年代泌尿外科醫(yī)生采用激光技術探索治療BPH以來，先后采用非接觸式激光，如經(jīng)尿道超聲引導下進行激光前列腺切除術(transurethral laser prostatectomy,TULP)、直視下前列腺激光消融術(visual laser ablation of the prostate,VLAP)，接觸式激光，如經(jīng)尿道前列腺釹激光(Nd:YAG)接觸性汽化術(laser contact vaporization,LCV)，以及經(jīng)尿道前列腺組織間激光凝固術(interstitial laser coagulation,ILC)等方法，這些術式的有效性和安全性均不如開放手術(open prostatectomy,OP)和TURP，因此目前臨床上已經(jīng)很少應用[9-10]。但是，這些工作都是開拓性的。

HOFFMAN等[9]對激光治療vs.TURP治療BPH的20項RCT進行了回顧和Meta分析，其中行非接觸式激光術后有超過6個月隨訪的BPH患者的IPSS的改善均值較TURP組為-2.47[-4.24,-0.70](P=0.006 2)，非接觸式激光術后有超過6個月隨訪的BPH患者的尿流率峰值的改善均值較TURP組為-3.18[-4.89,-1.47](P=0.000 28)，均不如TURP組；其中行接觸式激光的經(jīng)尿道前列腺Nd:YAG汽化術或KTP/Nd:YAG混合汽化術的BPH患者術后隨訪時的IPSS均值較TURP組高，為1.78[0.35,3.22](P=0.015)，術后患者尿流率峰值均值較TURP組低，為-1.72[-3.76,0.32](P=0.099)，無顯著差異；在術后并發(fā)癥上，各非接觸式激光、接觸式激光的不良事件風險大多數(shù)高于TURP，例如術后尿路感染發(fā)生率非接觸式激光組患者比TURP組高出2.23[1.02,4.87](P=0.045)，ILC組比TURP組高出4.50[1.53,13.22](P=0.006 2)。

摻釹釔鋁石榴石晶體(Nd:YAG)激光屬固體激光，可激發(fā)脈沖激光或連續(xù)式激光，波長為1 064 nm(近紅外)，位于血紅蛋白及水的吸收峰外，因此深入組織深度達10 mm、凝固直徑5 mm，適合處理大的腫瘤，有很好的止血、切除效果，尤其用于血管瘤，也可用于碎石術。但是Nd:YAG激光的組織熱穿透深度深、熱損傷是非選擇性的，在凝固瘤體血管的同時，多余的能量也會損傷周圍正常的組織，術后容易留下瘢痕或再水腫和長期的凝固組織脫落導致下尿路癥狀(lower urinary tract symptoms,LUTS)，尿潴留及長期導尿的發(fā)生率在30%[11]。因此，現(xiàn)在基本不用于BPH的手術治療。當時的激光設備性能，決定了其臨床療效。

2 激光治療BPH的今天

隨著科學技術，尤其是內(nèi)鏡技術的發(fā)展，各種激光的性能得到充分認識，其應用也得到了擴展，新型設備的相繼問世使可選用的醫(yī)療手段隨之增多。任何一種激光，其核心問題是波長、熱損傷深度、水吸收還是血紅蛋白吸收，抑或二者兼吸收。若是水與血紅蛋白兼吸收，激光對于水或血紅蛋白吸收比率的差別也影響到激光的熱損傷深度，因此依據(jù)激光的物理學特性選擇手術方式才是安全可靠的科學方法。

2.1 綠激光綠激光，是由Nd:YAG激光經(jīng)倍頻，產(chǎn)生的一束532 nm可見光綠激光，能被氧合血紅蛋白等紅色組織吸收。因此，在血供豐富的前列腺組織中，綠激光能被血紅蛋白選擇性吸收，而對水則相對不吸收，故又被稱為選擇性光。綠激光最常被應用于綠激光前列腺選擇性汽化術(photoselective vaporization of prostate,PVP)中，而術中所使用的綠激光又可被分為80 W磷酸氧鈦鉀(potassium titanyl phosphate,KTP)激光、GreenLight XPS 180 W(GL-XPS)、GreenLight HPS 120 W(GL-HPS)系統(tǒng)[12]。綠激光選擇性吸收的特點使PVP術中出血量極少、手術視野清晰，而其對水則相對不吸收，所以極少造成包膜穿孔及電切綜合征，因而幾乎不會穿破前列腺包膜進而保護了支配陰莖勃起的神經(jīng)血管束，綠激光治療前列腺增生手術安全、操作簡單，患者痛苦少、康復快，幾乎不受前列腺大小、形狀限制，是高齡、高危前列腺增生患者較為理想的微創(chuàng)手術治療方法，但是PVP的效率仍有待提高[13]。

80 W KTP激光，指80 W輸出功率被血紅蛋白所強烈吸收。因其熱損深度為1～2 mm，常用于前列腺等血供豐富的組織中，能量足夠集中以使前列腺組織直接汽化，止血滿意，血運減少時可能影響效率。

三硼酸鋰(lithium triborate,LBO)激光是KTP之后發(fā)展的又一532 nm綠激光，功率120 W，其組織消融速度相對更快，而其組織穿透深度也有所增加(KTP工作距離為1 mm，LBO是3 mm)。LBO激光技術使用簡單，但高功率的一個缺點是止血能力減弱[14]。

2.2 鈥激光由鈥釔鋁石榴石晶體(Ho:YAG)脈沖發(fā)射一束波長為2 100 nm的光束，產(chǎn)生熱及壓力效應。在這個波長，水大量吸收光能，激光頭端產(chǎn)生汽泡，迅速膨脹，產(chǎn)生破壞力，可用于碎石；鈥激光對于前列腺吸收深度只有0.4 mm，為汽化提供足夠高的能量密度，熱擴散可使深度2 mm內(nèi)小血管凝固，在處理小的輸尿管腫瘤時亦安全。在經(jīng)尿道鈥激光前列腺切除術(transurethral holmium laser prostatectomy,HoLRP)中，鈥激光止血滿意、無碳化，但易導致前列腺包膜撕裂，因此用于剜除術更佳，HoLEP是目前鈥激光用于BPH手術的主要應用領域[15]。但HoLEP造成的組織熱穿透是造成術后尿失禁的關鍵，鈥激光高能量的設定會使得導熱率升高，加重尿道括約肌損害，這往往在小的腺體中更為嚴重。在對小腺體行HoLEP時，外科包膜往往不明顯，術者如何尋找操作平面是個關鍵步驟。在術前討論時體積大的前列腺增生病例可行HoLEP術，而針對小腺體則應進行討論研究，盡量選擇其他激光手術方法[16]。

2.3 半導體二極管激光半導體二極管激光，是使用發(fā)光二極管諧振器產(chǎn)生激光，尺寸更小，效率更高，因此比大多數(shù)現(xiàn)有激光擁有更高性價比，其波長可通過添加各種元素(如鋁、銦)調(diào)節(jié)，常見有940、980、1 318、1 470 nm。980 nm半導體二極管激光為水和血紅蛋白雙吸收，在前列腺汽化時相比120 W的LBO激光有更好的止血效果，但熱損傷厚度達4 mm。二極管激光器(4 mm)組織壞死和穿透深度明顯高于綠激光(1～2 mm)，有更高的術后并發(fā)癥風險，如尿路刺激癥狀和附睪炎等。此外，二極管激光可以匹配大多數(shù)光敏劑藥物(630～760 nm)，可通過光動力療法(photodynamic therapy,PDT)用于淺表膀胱移行細胞癌的診斷和治療[17]。

2.4 銩激光銩激光(波長1 940 nm)的主要的優(yōu)勢在于它更易被組織中水分吸收的物理特性和可切換的連續(xù)/脈沖模式，可使周邊組織損傷降到最低。我團隊[18]逐步探索并設計了銩激光前列腺剝橘式切除術(thulium laser resection of the prostate-tangerine technique,TmLRP-TT)，于2004年進入臨床施行，并證實該術式安全有效。TmLRP-TT的手術方法為：首先在精阜內(nèi)側(cè)3、9、12點處做切除標記。然后自膀胱頸部5、6、7點處分別切開溝槽至精阜水平，深度達外科包膜。于精阜近側(cè)將前列腺中葉兩瓣推向并脫入膀胱。之后在6、12點之間(經(jīng)右葉9點或左葉3點)做大弧形切開前列腺側(cè)葉，在3點或9點位置緊貼外科包膜作水平切開，將側(cè)葉分為兩至三瓣，再重復6、12劃弧切割，切下兩個側(cè)葉。最后，修切前列腺尖部，取出前列腺組織[19]。

因為銩激光是水吸收，膀胱沖洗液中能量有吸收損耗之可能，所以操作過程中很關鍵的一點是保持光纖最大限度地減少與水的接觸，即需要把光纖插入組織中才能發(fā)揮其最大作用，切除前列腺組織的速度可以到達2～3 g/min。銩激光在止血時可將光纖與血管斷端保持一定距離，利用汽化能量進行前列腺表面止血，這樣的非接觸式汽化術安全性更高[20]。銩激光在前列腺腺體表面熱損傷深度僅為0.2 mm，規(guī)避了前列腺包膜穿透和熱效應損傷勃起神經(jīng)血管束的風險。銩激光除了本身無電流刺激、熱損傷少、術中視野良好的特性外，“剝橘”式的切割方法，操作精確，而該術式不需使用組織粉碎器，避免了尿道括約肌在手術操作中受到損傷。另外，對于巨大前列腺增生患者(80 mL)使用TmLRP-TT同樣是安全有效的[21]。

銩激光處理小體積前列腺增生患者依然有優(yōu)勢，應得到重視。文獻報道，對體積小于30 mL的前列腺患者行TURP術，其膀胱頸部攣縮的發(fā)生率高達19.3%，如給予銩激光小前列腺剜除術，膀胱頸部攣縮的發(fā)生率下降至1%[22]，非常值得推廣應用。

3 激光治療BPH的明天

醫(yī)學未來的發(fā)展方向之一是人工智能和技術創(chuàng)新，把激光用于臨床醫(yī)學充分體現(xiàn)了現(xiàn)代科學工程技術與醫(yī)療的融合與創(chuàng)新，未來這些曾經(jīng)用于治療BPH的激光技術發(fā)展方向也必將如此。

未來的激光治療儀器，會朝著多功能、多學科交叉的方向前進[23]。相信不久的將來可以見到同時處理BPH和膀胱結石的激光器，體積小、功率大，并且發(fā)出的激光能具備探知結石成分并據(jù)此調(diào)整頻率與功率，做到激光切割粉碎一體化。

激光電磁輻射的本質(zhì)和精準切割特性方便形成二進制的數(shù)據(jù)，上傳云端，形成大數(shù)據(jù)，與醫(yī)師培訓、監(jiān)管相結合，模擬、指導醫(yī)師的手術操作，便于醫(yī)師的學習，縮短學習曲線。此外，微型機器人結合激光進行手術可以放大激光精準、便攜的特點。當微型機器人與激光結合，可進行更加精準的切割、汽化、凝固等手術治療以及激活藥物活性。當納米機器人出現(xiàn)后，還能和激光結合進行細胞手術，修復受損的細胞膜、細胞器，乃至DNA。

激光技術是泌尿外科的多用途工具，特別是在BPH患者中的應用。相信未來的激光技術會朝著小型化、智能化、多功率、多功能的方向發(fā)展，最終實現(xiàn)激光發(fā)明人MAIMAN博士在預測激光應用于醫(yī)學前景上時，他那令人振奮的回答：“幾乎每個醫(yī)生手中都應有一臺激光醫(yī)療器械。”