年輕膀胱癌患者50例臨床及病理特征分析

李新新,畢建斌

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科,遼寧沈陽(yáng) 110001)

膀胱癌是泌尿系最常見(jiàn)的腫瘤之一,據(jù)統(tǒng)計(jì)在中國(guó)膀胱癌發(fā)病人口標(biāo)準(zhǔn)化率為3.03/10萬(wàn),在男性中排位第七,在女性中排名十位之后[1]。目前雖然膀胱癌的致病危險(xiǎn)因素以及治療方式已經(jīng)研究得非常深入,但在年輕人膀胱癌生物學(xué)行為及預(yù)后方面,不同的研究仍存在較大的差異。之前研究對(duì)于年輕人年齡的定義標(biāo)準(zhǔn)不盡相同,年齡值處于20～40歲之間。年輕人年齡定義的不一致導(dǎo)致在不同研究中臨床病理特征方面存在較大差異。此外年輕人膀胱癌的發(fā)病率較低,大多數(shù)研究納入的患者數(shù)較少,本研究將年輕人年齡上限值定為30歲并系統(tǒng)回顧了我院30歲以下膀胱癌患者臨床病理特征及其預(yù)后。

1 資料與方法

本研究回顧分析了中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院2007年9月至2016年9月收治的50例30歲以下膀胱癌患者的病例資料。著重系統(tǒng)整理了患者的病理資料,包括腫瘤的類型、分期、分級(jí)以及其他病理特征。腫瘤分級(jí)采用2004 World Health Organization Classification System,分期采用2010年美國(guó)癌癥分期系統(tǒng)聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee On Cancer Staging System,AJCC)。同時(shí)我們還收集了患者的吸煙、用藥病史、腫瘤的治療及臨床結(jié)果。腫瘤復(fù)發(fā)定義為術(shù)后在原位或其他位置出現(xiàn)新的膀胱移行上皮腫瘤。

1.1 臨床資料本研究共收集到50例患者信息,其中男性34例,女性16例；男女比為2.125∶1。年齡12～30歲,平均(27.70±0.82)歲。其中小于20歲6例,20～25歲12例,26～30歲32例。病程2周至6個(gè)月不等。24例存在不同程度的肉眼血尿,3例存在尿路刺激征,1例尿路感染,其余均為健康體檢發(fā)現(xiàn)。入院后所有患者均檢查泌尿系超聲、盆腔CT、膀胱鏡及IVP,其中45例患者(90%)檢查泌尿系超聲提示胱內(nèi)低回聲占位,16例(32%)檢查盆腔CT提示膀胱占位病變。IVP檢查提示所有患者腎臟及輸尿管均未見(jiàn)異常,但其中10例(20%)可見(jiàn)膀胱壁局部充盈缺損,顯示存在膀胱占位。膀胱鏡檢查均發(fā)現(xiàn)腫物：42例單發(fā)，8例多發(fā),其中2例患者腫物數(shù)目大于5個(gè)。腫瘤位于側(cè)壁24例,其中左側(cè)壁14例,右側(cè)壁10例；頂壁4例；膀胱頸7例；三角區(qū)7例；多發(fā)者8例。這些病例中有30例可以獲得既往病史資料,其中26例有吸煙習(xí)慣,吸煙史2～5年,平均每日吸煙10支左右。3例有膀胱癌家族史。

1.2 治療方式非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者均行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù),術(shù)后接受規(guī)律膀胱灌注化療,藥物以蒽環(huán)類藥物為主。所有患者前2年每3個(gè)月行膀胱鏡檢查,第3年開(kāi)始每6個(gè)月1次,第5年開(kāi)始每年1次。肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者根據(jù)腫瘤分期在電切術(shù)后再接受根治性膀胱切除、放療、化療或綜合治療。

2 結(jié) 果

2.1 病理結(jié)果所有患者術(shù)后病理回報(bào)均為尿路上皮癌。非肌層浸潤(rùn)性尿路上皮癌患者共44例,10例為低度惡性潛能尿路上皮乳頭狀瘤(papillary urothelial neoplasm of low malignant potential,PUNLMP),27例為低級(jí)別乳頭狀尿路上皮癌(low-grade papillary urothelial carcinoma，LGPUC),7例為高級(jí)別尿路上皮癌(high-grade papillary urothelial carcinoma,noninvasive,HGPUC)。肌層浸潤(rùn)性尿路上皮癌(high-grade invasive urothelial carcinoma,INVUC)共6例,其中侵及肌層5例(淺肌層4例,深肌層1例),侵及膀胱周圍組織1例,無(wú)盆壁及子宮、陰道、前列腺及直腸浸潤(rùn)。臨床分期為T(mén)a 6例,T1 38例,T2a 4例,T2b1例,T3期1例,T4期0例。其中淺表性膀胱腫瘤共44例,占本組患者的80%。尿路上皮腫瘤患者中年齡和腫瘤類型的分布見(jiàn)表1。

表1 尿路上皮腫瘤患者中年齡和腫瘤類型的構(gòu)成比分布[例數(shù)(%)]

PUNLMP:低度惡性潛能尿路上皮乳頭狀瘤；LGPUC:低級(jí)別乳頭狀尿路上皮癌；HGPUC：高級(jí)別乳頭狀尿路上皮癌；INVUC:浸潤(rùn)性尿路上皮癌。

2.2 隨訪資料本研究50例患者均獲得隨訪,隨訪時(shí)間為16～78個(gè)月不等,平均隨訪時(shí)間為40個(gè)月。表2展示了年輕尿路上皮腫瘤患者的預(yù)后信息。非肌層浸潤(rùn)性尿路上皮癌患者首次均行經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(transurethral bladder tumer resection,TURBT)治療,術(shù)后均行膀胱灌注化療。需要補(bǔ)充說(shuō)明的是低級(jí)別尿路上皮癌患者中10例存在局部復(fù)發(fā)(7例復(fù)發(fā)1次,2例復(fù)發(fā)2次,1例復(fù)發(fā)4次),且復(fù)發(fā)高峰期為初次術(shù)后6～12個(gè)月,此時(shí)期復(fù)發(fā)的患者為8例,復(fù)發(fā)1～2次的患者后再行TURBT,復(fù)發(fā)4次的患者后行根治性膀胱全切術(shù)；高級(jí)別尿路上皮癌患者2例侵及肌層(1例行根治手術(shù),存活至今；未行根治手術(shù)者死亡)。侵及膀胱周圍組織的1例患者,雖行根治手術(shù),但術(shù)后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,于術(shù)后16個(gè)月死亡。7例初次或者復(fù)發(fā)進(jìn)展后接受過(guò)膀胱全切尿流改道的患者中,據(jù)家屬描述有4例患者存在不同程度的心境低落及焦慮。

表2 年輕尿路上皮腫瘤患者的預(yù)后[例(%)]

PUNLMP:低度惡性潛能尿路上皮乳頭狀瘤；LGPUC:低級(jí)別乳頭狀尿路上皮癌；HGPUC：高級(jí)別乳頭狀尿路上皮癌；INVLP：尿路上皮癌侵及黏膜固有層(urothelial carcinoma invading the lamina propria)；INVMP：尿路上皮癌侵及肌層(urothelial carcinoma invading the muscularis propria);INVPS：尿路上皮癌侵及膀胱周圍軟組織(urothelial carcinoma invading the perivesical soft tissue)。

3 討 論

膀胱癌的主要發(fā)病人群為中老年人,45歲以前的發(fā)病率處于較低水平,之后逐漸上升。中位發(fā)病年齡男性為69歲,女性為71歲,統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示男女比為3∶1[1]。膀胱癌在年輕人中的發(fā)病水平比較低,但也會(huì)因年輕人年齡定義的差異而有所差距。據(jù)報(bào)道40歲以下年輕人中膀胱癌的發(fā)病率為1.0%～2.4%,但小于20歲的發(fā)病率僅為0.1%～0.4%[2]。在本研究中,所有患者初次診斷膀胱癌的年紀(jì)均小于30歲,男女比為2.125∶1,性別比例與中老年人相比稍有降低。26～30歲之間的膀胱癌患者最多,共32例(64%)；20～25歲12例(24%)；小于20歲6例(12%)。

總體來(lái)說(shuō)年輕膀胱癌患者病理分級(jí)及分期較好,多數(shù)為單發(fā)、低分級(jí)、乳頭狀腫瘤。PANER等[1]匯總了282例年輕膀胱癌患者病例資料,并按<20歲、20～<30歲及30～40歲分為3組,統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示在<20歲及20～<30歲患者組中95%為低度惡性潛能尿路上皮乳頭狀瘤(PUNLMP)或低級(jí)別尿路上皮癌(LGPUC),而30～40歲組80%為低級(jí)別,20%為高級(jí)別。并且隨年齡分組的遞增,Grade1移行上皮癌的發(fā)病率在降低而Grade2、3卻在增加。在30～40歲組中有12.7%的患者為Grade3,但未在<20歲患者組發(fā)現(xiàn)此分級(jí)的患者。STANTON等[3]研究發(fā)現(xiàn),在其觀測(cè)的59例<30歲年輕人膀胱癌病例中,<20歲的患者(17例)均為PUNLMP或LGPUC,而20～<30歲患者組卻有31%為高級(jí)別。在低分級(jí)病例中,PUNLMP復(fù)發(fā)率較高,但進(jìn)展為更高分級(jí)及分期的能力較弱,因此PUNLMP與LGPUC在臨床特征方面有差異[4]。ALANEE等[5]從SEER數(shù)據(jù)庫(kù)檢索到的1973～2003年140例年齡小于18歲的患者中PUNLMP為50.7%。在本研究中10例(20%)為PUNLMP,27例(54%)為L(zhǎng)GPUC,7例(14%)為HGPUC,其中<20歲的6例患者中有5例為PUNLMP,低分級(jí)患者占74%,與先前研究相比所占比例相對(duì)較低。

研究顯示,年輕人膀胱癌往往比老年人預(yù)后更好。TELLI等[6]對(duì)比了56例40歲以下(44.6%為30歲以下)和112例大于40歲的膀胱癌患者腫瘤特點(diǎn)及預(yù)后發(fā)現(xiàn),在腫瘤直徑<3 cm,PUNLMP,低級(jí)別腫瘤,以及復(fù)發(fā)率等方面兩組差異顯著(百分比對(duì)比分別為89%vs.61%、28%vs.16%、64%vs. 49%,30%vs47%),年輕組17例(30%)復(fù)發(fā),12例進(jìn)展為高級(jí)別,而老年組53例(47%)復(fù)發(fā),26例進(jìn)展為高級(jí)別。在生存率方面,5年總生存率之比為100%vs.88.1%,無(wú)復(fù)發(fā)生存率及無(wú)進(jìn)展生存率無(wú)明顯差別。年齡與膀胱癌的復(fù)發(fā)密切相關(guān),WEN等[7]研究發(fā)現(xiàn)在42例年齡小于40歲分期大于pT2的患者中,有3例(7.1%)復(fù)發(fā),與之形成對(duì)比的是在44例年齡大于60歲的患者中17例(38.6%)復(fù)發(fā)。另有研究報(bào)道[8],23例年齡小于20歲的尿路上皮腫瘤的患者,中位隨訪4.5年,全部存活。但YOSSEPOWITH等[9]研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于淺表膀胱癌患者,年輕組(平均年齡34.6歲)與老年組(平均年齡65.3歲)預(yù)后無(wú)明顯差別。但此研究納入較多30～40歲患者,處于該年齡段患者往往與老年患者在腫瘤的分期及分級(jí)方面更加相似,與小于30歲患者差異較大[10]。在本研究中29例患者存活無(wú)復(fù)發(fā),其中包括10例低度惡性潛能尿路上皮乳頭狀瘤,17例低級(jí)別尿路上皮癌,其余2例為高級(jí)別。因此年輕人膀胱癌預(yù)后一般較良好,尤其是小于20歲的患者,但隨年齡增加,預(yù)后逐漸變差。

年輕人膀胱癌的病理診斷并不困難,但因其發(fā)病率低,臨床癥狀不明顯,所以在診斷過(guò)程中存在不同程度的耽誤與延遲。本組資料中,44%的患者是通過(guò)健康體檢方式發(fā)現(xiàn)膀胱內(nèi)占位性病變,進(jìn)一步檢查明確為膀胱移行細(xì)胞癌,由此可見(jiàn)健康篩查對(duì)于年輕人也具有十分重要的作用。在膀胱移行細(xì)胞癌始發(fā)癥狀中,血尿是最常見(jiàn)的主訴癥狀,特別是鏡下血尿的患者更需引起臨床醫(yī)生的重視,并加以鑒別。泌尿系超聲和膀胱鏡檢查是診斷膀胱移行細(xì)胞癌最重要的兩種手段,簡(jiǎn)便易行,非常適合于膀胱癌的初篩。然而,年輕患者對(duì)膀胱鏡檢查常有恐懼和抵觸情緒,可能延遲診斷的時(shí)間,需要加強(qiáng)宣教工作。膀胱鏡對(duì)于20歲以下患者的尿道損傷較大,且常需在全麻下方能進(jìn)行,因此只有當(dāng)B超及尿常規(guī)有異常時(shí)才考慮行膀胱鏡檢查,對(duì)20歲以上者可采用膀胱鏡作為檢查的常規(guī)手段。另外,膀胱刺激征也是膀胱癌常見(jiàn)癥狀,其出現(xiàn)與膀胱腫瘤的部位及大小有關(guān)。因年輕膀胱癌患者多為低度惡性潛能乳頭狀瘤及低級(jí)別尿路上皮癌,尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查敏感性較低,診斷價(jià)值有限[11]。

雖然在小于30歲的患者中高級(jí)別尿路上皮癌頻繁復(fù)發(fā),但浸潤(rùn)性膀胱癌相對(duì)少見(jiàn)。對(duì)于肌層浸潤(rùn)性膀胱癌,根治性膀胱全切術(shù)依然是最主要的治療手段。對(duì)于此年齡段行此手術(shù)的患者,術(shù)后生活質(zhì)量問(wèn)題顯得尤為突出和迫切。因此應(yīng)盡量嘗試保留神經(jīng)的術(shù)式,必須盡最大努力保留患者性功能,部分患者仍有生育要求,在原位新膀胱及完全尿控的前提下,盡量保持解剖意義上的完整性,這對(duì)于年輕患者術(shù)后的心理建設(shè)有重要作用[12]。研究報(bào)道采用焦慮自評(píng)量表(Self-Rating Anxiety Scale,SAS)、抑郁自評(píng)量表(Self-Rating Depression Scale,SDS)對(duì)年輕膀胱癌患者焦慮和抑郁狀態(tài)進(jìn)行動(dòng)態(tài)評(píng)估,入院后健康教育前膀胱癌年輕患者焦慮和抑郁狀態(tài)明顯,SAS、ADS量表評(píng)分均顯著高于所選健康人群[13]。將患者隨機(jī)分為對(duì)照組與觀察組,在術(shù)前3～4 d對(duì)照組常規(guī)口頭宣教相關(guān)內(nèi)容。而觀察組則明確教育主體為患者和家屬,并對(duì)相關(guān)知識(shí)點(diǎn)根據(jù)臨床情況,有對(duì)象側(cè)重進(jìn)行宣教,以及心理狀態(tài)評(píng)估和心理疏導(dǎo),盡量通過(guò)有效溝通,消除患者和家屬的心理壓力及緩解不良情緒,結(jié)果表明觀察組生活質(zhì)量處于逐漸上升的狀態(tài),且在術(shù)后2 d就顯著高于對(duì)照組,出院后2個(gè)月觀察組患者生活質(zhì)量恢復(fù)明顯。

TURBT聯(lián)合放化療被稱為三聯(lián)療法(trimodality therapy,TMT)是目前臨床應(yīng)用和研究最多的保留膀胱的治療方法。較常用的方案為非連續(xù)方案即最大化TURBT后行誘導(dǎo)放化療,結(jié)束后再次行膀胱鏡活檢評(píng)估治療狀況,活檢陰性則繼續(xù)進(jìn)行鞏固放化療,如活檢陽(yáng)性則行根治術(shù)。TMT治療平均有效率為73%,5年腫瘤特異性生存率(cancer-specific survival,CSS)為50%～ 82%,總生存率(overall survival,OS)為36%～74%[14]。另有研究稱臨床分期T2期對(duì)誘導(dǎo)放化療完全有效且無(wú)腎盂積水者可予以TMT保留膀胱[15]。以往研究所納入的患者年齡差異較大,多數(shù)為老年患者。而年齡小于30歲的膀胱癌患者,因其年齡較輕,機(jī)體各臟器功能較好,對(duì)于放化療的耐受性相對(duì)老年人要好,故可嘗試對(duì)年輕患者行保留膀胱綜合治療,提高患者生活質(zhì)量。

諸多研究表明生活及環(huán)境因素會(huì)導(dǎo)致膀胱癌發(fā)病。職業(yè)接觸是老年患者尿路上皮腫瘤的一個(gè)已知危險(xiǎn)因素,但其在小于30歲年輕患者中的作用并不明確。因?yàn)榇四挲g段患者從業(yè)時(shí)間相對(duì)較短,小于20歲的患者職業(yè)暴露的機(jī)會(huì)就更加微小[3]。而吸煙是眾所周知導(dǎo)致膀胱癌的另一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。FINE等[8]報(bào)告,在23例小于20歲患者中,僅有1例有吸煙史。STATON等[3]研究報(bào)告,在36例小于30歲患者中,21例(58%)吸煙史長(zhǎng)短各不相同。另有研究稱,在小于40歲的50例患者中,小于30歲年齡段有吸煙史的患者占63%,31～40歲年齡段則占本年齡段患者數(shù)目的96%[10]。而在本組患者中,共有26例(52%)患者有吸煙史,這提示吸煙在年輕人膀胱癌的發(fā)病過(guò)程有重要影響?？紤]到患者的病史、吸煙量及持續(xù)時(shí)間,與年齡較大的患者相比,吸煙對(duì)于20歲以下的患者的影響可能是各年齡段最小的。

本研究結(jié)果表明,年齡處于30歲以下的患者絕大多數(shù)為非浸潤(rùn)性,低級(jí)別尿路上皮腫瘤。雖然有部分患者腫瘤局部復(fù)發(fā),但總體預(yù)后良好。而浸潤(rùn)性高級(jí)別尿路上皮癌的患者因腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移預(yù)后較差,多最終死亡。對(duì)于行膀胱全切的年輕患者,應(yīng)選擇對(duì)患者生存質(zhì)量影響相對(duì)較小的手術(shù)術(shù)式,并重視其術(shù)后心理建設(shè)。在手術(shù)方式選擇方面非肌層浸潤(rùn)性尿路上皮癌患者首次均行TURBT治療,術(shù)后均行膀胱灌注化療。如腫瘤復(fù)發(fā),則再根據(jù)其復(fù)發(fā)腫瘤的惡性程度決定是否再次行TURBT。在肌層浸潤(rùn)性尿路上皮癌患者中,根據(jù)腫瘤的大小、位置、浸潤(rùn)深度,決定行膀胱部分切除或者膀胱全切術(shù)。