免疫檢測點抑制劑抗PD-1/PD-L1治療惡性腫瘤最新研究進展

華晴，侯亞莉 .南昌大學醫(yī)學院，江西南昌 33003；.山東菏澤醫(yī)學?？茖W校，山東菏澤 74030

最近幾年，腫瘤免疫治療取得一系列突破，免疫檢測點抑制劑 （immune check point inhibitors，ICI）治療晚期惡性腫瘤取得明顯療效。免疫逃逸是惡性腫瘤發(fā)生的重要機制之一，免疫檢測點是這一機制中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。PD-1/PD-L1（programmed cell death-1/programmed cell death1 ligang-1）是免疫檢測點，這些檢測點下調(diào)T細胞免疫活性，并參與惡性腫瘤細胞的免疫逃逸[1]?？筆D-1/PD-L1藥物治療在食管癌、肺癌等多種惡性腫瘤治療中已取得一定療效。該文從作用機制、臨床療效、不良反應(yīng)及處理及耐藥機制等方面對抗PD-1/PD-L1藥物的研究進展做以綜述。

1 PD-1/PD-L1結(jié)構(gòu)和信號通路

程序性死亡蛋白（PD-1），是一種免疫抑制受體，分別定位在免疫受體酪氨酸抑制基序（immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif， ITIM）和免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換基序（immunoreceptor tyrosine-based switch motif， ITSM）[2]。 PD-1 有兩個配體， PD-L1(CD274)和PDL-2(CD273)，PD-L1和 PD-L2屬于跨膜糖蛋白，在心、肝、肺組織中高表達。當細胞癌變時，抗原呈遞細胞會處理癌細胞的抗原，并將其遞呈給T細胞，引起免疫應(yīng)答。T細胞接受正向調(diào)節(jié)信號時，被激活為效應(yīng)T細胞，抗原繼續(xù)刺激情況下，活化 T細胞表達PD-1，與抗原呈遞細胞表面的PD-L1受體結(jié)合，將負調(diào)節(jié)信號傳遞給活化的T細胞。磷酸酶SHPI被激活，上調(diào)PTEN基因，下調(diào)AKT、MTOR、ERK2通路活化，使T細胞凋亡或減少，引發(fā)免疫自我抑制，腫瘤細胞、抗原遞呈細胞及腫瘤微環(huán)境會高表達PD-L1/PDL2，它與PD-1結(jié)合，抑制T淋巴細胞的功能，同時也抑制IL-10和IL-2的表達，從而發(fā)揮免疫逃逸作用[3]。PD-1/PD-L1檢測點的免疫阻斷治療已成為免疫治療關(guān)注的熱點之一。

2 抗PD-1/PD-L1臨床研究進展

國外上市的抗PD-1/PD-L1藥物在治療多種腫瘤中取得一定療效。下面就抗PD-1/PD-L1藥物在治療常見腫瘤中的研究進展進行分述。

2.1 肺癌

非小細胞肺癌（NSCLC）患者的5年生存率約為15%，超過70%的NSCLC被診斷為晚期，不適合傳統(tǒng)的放療，化療。近年來，抗PD-1/PD-L1藥物研究取得了突破，美國已經(jīng)批準了PD-1/PD-L1抑制劑Atezolizumab2用來治療化療和靶向藥物治療失敗的NSCLC患者。2017年WCLC公布治療數(shù)據(jù)顯示，和多西他賽組比較，其總生存期（overall survival，OS）高，安全性、耐受性良好。PD-1/PD-L1抑制劑在小細胞肺癌（Small cell lung cancer，SCLC）中也取得療效，應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑Nivolumab或Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab治療SCLC復發(fā)患者，優(yōu)于其他藥物。Keynote028臨床研究顯示，PD-1/PD-L1抑制劑Pemnrolizumab單獨用藥治療SCLC患者長期生存率達33.3%[4]。Keynote-021臨床試驗顯示，抗PD-1/PD-L1藥物Pembrolizumab聯(lián)合化療（培美曲塞+卡鉑）組OS是單純化療組的兩倍，無進展生存期(progression-free survival，PFS)也明顯延長?？筆D-1/PD-L1藥物聯(lián)合SBIT立體定位消融治療 （stereotactic ablative radiotherapy，SABR）治療肺癌患者，隨訪后，放療聯(lián)合抗PD-1/PD-L1藥物與單獨放療或單用抗PD-1/PD-L1藥物進行比較?；颊叩腛S與PFS均明顯延長[5]。研究表明，EGFR-TKI治療NSCLC時，PD-L1表達下降，PD-L1表達是否與EGFR基因狀態(tài)關(guān)聯(lián)仍不確定[6]。

Checkmate-012研究表明，接受PD-1/PD-L1抑制劑Nivolumab聯(lián)合Bevalizuomab治療的12例肺癌病人，與單用Nivolumab相比，OR相似，PFS顯著延長，藥物不良反應(yīng)沒有增加。細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原-4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen4，CTLA-4）在活化T細胞表面表達，是全球研究的另一個免疫檢測點，雖然CTLA-4抑制劑在肺癌臨床試驗中未取得明顯療效，然而，CTLA-4抑制劑與PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合治療肺癌，具有明顯療效，但其毒性也明顯增加。

2.2 食管癌

有資料表明，PD-L1表達在食管鱗癌(ESCC)的分化、轉(zhuǎn)移等方面無統(tǒng)計學意義，但PD-L1表達和ESCC的預(yù)后有密切關(guān)系，PD-L1是ESCC獨立預(yù)測指標。研究表明，PD-1/PD-L1抑制劑Pembrolizumab(PD-1高選擇性人源化單克隆抗體)用于治療食管鱗癌晚期和食管下段腺癌患者，90例患者41%PD-L1陽性表達，23例接受此藥治療，ORR為23%，疾病穩(wěn)定18%，疾病進展59%[7]。

3 免疫檢測點抑制劑安全問題及處理

PD-1/PD-L1抑制劑在腫瘤治療過程中，幾乎影響到所有器官，嚴重程度不同，聯(lián)合應(yīng)用抗CTLA-4和PD-1/PD-L1抑制劑比單獨應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑不良反應(yīng)重，孕婦及哺乳期婦女不宜應(yīng)用，動物試驗顯示，PD-1/PD-L1抑制劑Pembrolizumab可導致流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎，且PD-1/PD-L1抑制劑不可用于自身免疫病患者。因PD-1/PD-L1免疫檢測點在病毒感染或敗血癥中表達上調(diào)，故不宜用于病毒感染患者。對器官的毒性和處理如下。

①胃腸道毒性研究表明，應(yīng)用抗PD-1/PD-L1后5～10 d胃腸道毒性開始出現(xiàn)，患者表現(xiàn)為腹疼、惡心嘔吐等，癥狀較輕的患者可給予補液、應(yīng)用胃腸動力抑制劑等治療。對于癥狀較重者，可以加用糖皮質(zhì)激素，如布地奈德等[8]。

②皮膚不良反應(yīng)試驗表明，應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑Nivolumab和Pembrolizumab后幾周，患者可出現(xiàn)皮疹、白癜風、瘙癢，該不良反應(yīng)發(fā)生率為34%。輕中度皮膚不良反應(yīng)患者可應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，如果癥狀嚴重，可暫停用藥[9]。

③肝臟不良反應(yīng)PD-1/PD-L1抑制劑應(yīng)用中，肝不良事件發(fā)生率為1%～6%，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶等反應(yīng)肝損害的指標增高。抗PD-1/PD-L1和抗CTLA-4聯(lián)合應(yīng)用，肝臟的不良反應(yīng)發(fā)生率達25%～30%，一般發(fā)生于用藥后8～13周。如果不良反應(yīng)較輕，可監(jiān)測肝功能指標，如果癥狀嚴重，則終止用藥，并給予大劑量糖皮質(zhì)激素。

④免疫性肺炎在應(yīng)用抗PD-1/PD-L1的過程中，呼吸系統(tǒng)不良事件(如咳嗽、呼吸困難等)發(fā)生率達20%～40%。如癥狀輕，就口服糖皮質(zhì)激素，如果癥狀嚴重，則靜脈注射糖皮質(zhì)激素，并停用此藥[10]。

4 抗PD-1/PD-L1藥物耐藥機制

患者對PD-1/PD-L1抑制劑出現(xiàn)耐藥，又分為原發(fā)性耐藥和獲得性耐藥，原發(fā)性耐藥主要和PD-L1表達缺乏、腫瘤微環(huán)境內(nèi)免疫細胞產(chǎn)生細胞因子抑制T細胞作用有關(guān)[11]，獲得性耐藥機制如下：①HLA1類分子B2M丟失，這種遺傳缺陷讓CD8T細胞識別受限。②JAK野生型等位基因缺乏，此基因突變可誘導腫瘤細胞逃脫IFN-γ。③機體可表達多種免疫檢測點，如 CLTA-4、TIM-3、LAG-3，若阻斷 PD-1/PD-L1,可使腫瘤細胞上調(diào)其他免疫監(jiān)測點分子表達，從而逃避機體抗腫瘤免疫作用[12]。

5 結(jié)語

綜上所述，抗PD-1/PD-L1藥物已逐漸開始用來治療多種惡性腫瘤，但如何避免其不良反應(yīng)和怎樣應(yīng)對其耐藥性，成為需要解決的問題。對其耐藥解決的方法可通過多種免疫檢測點抑制劑的聯(lián)合治療來避免腫瘤細胞通過其他通路逃逸。近來，溶瘤病毒治療腫瘤取得重大突破，聯(lián)合應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑和溶瘤病毒，可以降低耐藥性。期待有更多的免疫藥物和免疫療法不斷應(yīng)用于臨床，為治愈惡性腫瘤帶來更多希望。