N2-IIIA期非小細(xì)胞肺癌的治療現(xiàn)狀及研究進(jìn)展

，

肺癌目前是全世界發(fā)病率最高的惡性腫瘤，也是全世界病死率最高的惡性腫瘤，非小細(xì)胞肺癌(nonsmallcelllungcancer,NSCLC)占全部肺癌總數(shù)的87.05%[1]，其中臨床上有30%-40%左右的患者在最初診斷時(shí)已處于局部晚期(N2-IIIA期)。治療上早期NSCLC患者以手術(shù)治療為首先，晚期NSCLC患者以靶向及放化療治療為主，而對局部晚期N2-IIIA期NSCLC患者的治療目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，原因在于局部晚期N2-IIIA期NSCLC是一組范圍廣泛的疾病，既包括術(shù)后病檢偶然發(fā)現(xiàn)的N2，也有術(shù)前CT就發(fā)現(xiàn)明顯腫大的單站或多站N2，也有多站融合成團(tuán)的巨塊狀N2。美國胸科醫(yī)師學(xué)院曾按照N2的狀態(tài)將N2-IIIA期肺癌分成4類[2]，其中IIIA1期是指術(shù)后的病理檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)的N2轉(zhuǎn)移；IIIA2期是指術(shù)中發(fā)現(xiàn)的單站N2腫大，術(shù)后病理證實(shí)轉(zhuǎn)移的N2；IIIA3期是指術(shù)前(縱隔鏡、E-BUS或正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positronemissiontomography-computedtomography,PET/CT)明確的單站或多站N2轉(zhuǎn)移；IIIA4期是指術(shù)前影像發(fā)現(xiàn)巨塊或固定的多站N2轉(zhuǎn)移。 故N2-IIIA期非小細(xì)胞肺癌子集多，目前無確切的治療指南，其治療方案很大程度上取決于就診醫(yī)生的專業(yè)知識，大多數(shù)預(yù)后良好的患者是采用綜合療法。但綜合治療中手術(shù)、放療和化療的確切作用及何種組合模式暫時(shí)無統(tǒng)一意見[3]。以下就目前關(guān)于N2-IIIA期非小細(xì)胞肺癌的治療現(xiàn)狀和研究做一綜述。

在大多數(shù)臨床實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)表明縱隔淋巴結(jié)分期是非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；Detterbeck等[4]研究證實(shí)N2-IIIA期肺癌患者N2的分類狀態(tài)不同預(yù)后就不同，其預(yù)后與N2狀態(tài)呈負(fù)相關(guān)。Riquet等[5]在關(guān)于N2-IIIA期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后生存分析中發(fā)現(xiàn)單站N2患者的5年生存率為32.2%，而多站N2患者5年生存率為19%，而其中多站非融合N2患者的5年生存率為34%明顯優(yōu)于融合N2患者，其5年生存率為13%。Casali等[6]關(guān)于N2-IIIA期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后生存分析中發(fā)現(xiàn)術(shù)后全組5年生存率為20%，其中偶然N2者5年生存率最高，為35.4%，而單站N2轉(zhuǎn)移患者的5年生存率為23.8%，明顯高于多站N2患者，其5年生存率14.7%。楊合利[7]等在121例N2-IIIA期NSCLC患者術(shù)后生存分析中發(fā)現(xiàn)術(shù)后全組5年生存率為43.6%，其中單站N2者5年生存率為58.3%，多站N2者5年生存率為25.5%；IIIA1/A2期者5年生存率為52.7%，IIIA3/A4期者5年生存率為38.4%。

目前研究發(fā)現(xiàn)對于N2-IIIA期NSCLC單一治療方式通常是有限的，大多數(shù)患者均不能長期生存，且均死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。對于可以手術(shù)切除的N2-IIIA期NSCLC，即使是手術(shù)完全切除(RO切除)，其術(shù)后5年內(nèi)死于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的機(jī)率仍很大。但在圍手術(shù)期結(jié)合放、化療患者的遠(yuǎn)期生存率明顯提高。這種圍手術(shù)期放、化療治療的主要目的是使局部晚期腫瘤病理降期、分期降低而獲得手術(shù)治療或放療的機(jī)會[8]，并且能殺死已經(jīng)發(fā)生的遠(yuǎn)處微小亞臨床轉(zhuǎn)移病灶，或者減少和預(yù)防術(shù)后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。已有很多臨床研究顯示對于N2-IIIA期NSCLC患者，術(shù)后輔以含鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療的5生存率明顯高于未行化療的患者，潘泓[9]、劉慧慧[10]等的研究證實(shí)對N2-IIIA期NSCLC患者術(shù)后用含順鉑的兩藥聯(lián)合化療，可明顯提高長期生存及5年生存率。也有研究表明對N2-IIIA期NSCLC患者，術(shù)后輔助放療可以提高患者的生存期，然而針對N2-IIIA期NSCLC患者應(yīng)如何聯(lián)合化療、放療、手術(shù)等治療的具體方案無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

VanMeerbeeck[11]等關(guān)于N2-IIIA期NSCLC誘導(dǎo)化療后對比選擇手術(shù)切除或放療療效的EORTC08941研究是對兩聯(lián)方案選擇的探討。該研究納入N2-IIIA期NSCLC患者582例，所有進(jìn)入研究的患者均先用以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療方案誘導(dǎo)治療3周期后隨機(jī)分為手術(shù)治療組(167例)或放療組(165例)。試驗(yàn)結(jié)果顯示手術(shù)治療組和放療組的中位生存時(shí)間分別為16.4個(gè)月和17.5個(gè)月，而5年生存率分別為15.7%和14%，比較無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而Johnstone[12]等關(guān)于N2-IIIA期NSCLC誘導(dǎo)化療后對比手術(shù)切除或放療療效的RTOG89-01研究也是對兩聯(lián)方案選擇的探討。其對象是對73例N2-IIIA期NSCLC患者，同樣接受上述兩種治療，手術(shù)組和放療組中位生存時(shí)間存在明顯差異，但是5年生存率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。McElnay[13]等對比較N2-IIIA期NSCLC患者化療+手術(shù)和化療+放療的治療策略進(jìn)行了meta分析，結(jié)果是兩種治療策略無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這些研究使我們得出化療聯(lián)合手術(shù)或放療在N2-IIIA期NSCLC患者的治療療效上無明顯差異。

Albain[14]等對N2-IIIA期NSCLC患者進(jìn)行了誘導(dǎo)放化療后是選擇手術(shù)還是繼續(xù)放療的治療策略進(jìn)行了研究，研究對象為(T1-3pN2M0 )N2-IIIA期NSCLC患者396例，所有入組患者均接受順鉑和依托泊苷的誘導(dǎo)化療和45gy放療后一隨機(jī)分為手術(shù)組202例，放療組194例，所有患者都是臨床可切除N2-IIIA期NSCLC患者，其中76%為單站N2-IIIA期NSCLC患者。結(jié)果顯示誘導(dǎo)放、化療后手術(shù)組的中位生存時(shí)間23.6個(gè)月而放療組中位生存時(shí)間是22.2個(gè)月，兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但是放、化療后手術(shù)組較放療組顯著延長疾病無進(jìn)展生存時(shí)間(12.8個(gè)月對比10.5個(gè)月)和5年生存率(22%對比11%)；且手術(shù)組中的肺葉切除患者較放、化療患者中位生存時(shí)間明顯延長，33.6個(gè)月對比21.7個(gè)月，有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

瑞典學(xué)者Pless[15]等關(guān)于N2-IIIA期NSCLC患者術(shù)前化療基礎(chǔ)上增加放療是否獲益的Ⅲ期SAKK試驗(yàn)，其納入試驗(yàn)患者為臨床確診并且是可切除的N2-IIIA期NSCLC患者232例，入組患者術(shù)前均給予多西他賽聯(lián)合順鉑誘的化療方案導(dǎo)治療3周期后，隨機(jī)分為放療+手術(shù)組或直接手術(shù)組。術(shù)前化療組(115例)與術(shù)前化放療組(117例)的局部失敗率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，22%對24%，術(shù)前化、放療組與術(shù)前化療組中位無事件生存期(EFS)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，12.8個(gè)月對比11.8個(gè)月，但中位生存時(shí)間37.1個(gè)月對比26.2個(gè)月有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

但徐亞萍[16]等關(guān)于N2-IIIA期NSCLC患者接受術(shù)前新輔助化療和/或放療的Meta分析對比三聯(lián)治療和兩聯(lián)治療，兩組治療方案總生存時(shí)間無差異。

綜上，目前盡管針對N2-IIIA期NSCLC有諸多隨機(jī)對照研究，但各個(gè)研究結(jié)論不統(tǒng)一。對于臨床可切除的N2-IIIA期NSCLC患者，可考慮選擇放、化療加手術(shù)或化療后手術(shù)或放療亦可直接手術(shù)后補(bǔ)充放化療。但針對每一位N2-IIIA期NSCLC患者應(yīng)由一個(gè)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)包括經(jīng)驗(yàn)豐富的胸外科醫(yī)生來仔細(xì)評估而制定最佳治療策略[17]。關(guān)于N2-IIIA期NSCLC患者最佳治療方案選擇的研究還需要繼續(xù)，手術(shù)、化療與放療的最優(yōu)組合方案仍有待進(jìn)一步確定，目前針對NSCLC患者較新的治療策略靶向治療和免疫治療，在N2-IIIA期NSCLC患者圍手術(shù)期治療中靶向治療和免疫治療或可開啟新的天地。