嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷及治療進展

趙磊 梁朝朝

嗜鉻細(xì)胞瘤(pheochromocytoma， PHEO)是起源于腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，儲存和分泌兒茶酚胺，包括腎上腺素、去甲腎上腺素及多巴胺。腎上腺外來源的PHEO稱為副神經(jīng)節(jié)瘤(paraganglioma， PGL)。PHEO典型的臨床表現(xiàn)有高血壓、頭痛、出汗和心悸等，嚴(yán)重者可導(dǎo)致高血壓危象、心力衰竭、心肌病和心肌梗死等，危及生命。隨著麻醉學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展與進步，PHEO手術(shù)死亡率從開始的高達50%，現(xiàn)逐步下降至3%以下[1]。盡管PHEO的診療取得了巨大的進步，但PHEO/PGL的手術(shù)對于麻醉和外科醫(yī)生來說仍然是一個不可輕視的高風(fēng)險手術(shù)，是一個挑戰(zhàn)。較好的術(shù)前準(zhǔn)備、術(shù)中處理、術(shù)后監(jiān)測及治療對于取得PHEO/PGL手術(shù)治療的成功至關(guān)重要。本文對PHEO/PGL的診斷和治療進展做一綜述。

一、術(shù)前診斷

1.定性診斷：過去PHEO的實驗室檢查主要依賴患者血或尿兒茶酚胺濃度測定，目前我國許多醫(yī)療單位仍采用這種方式。但研究發(fā)現(xiàn)PHEO釋放兒茶酚胺具有波動性，在分泌低水平時檢查，可導(dǎo)致假陰性率較高，血兒茶酚胺檢測診斷PHEO的敏感性及特異性分別為84%和81%，尿兒茶酚胺測定分別為86%和88%[2]。盡管兒茶酚胺釋放是波動性的，但兒茶酚胺在腫瘤內(nèi)部的代謝是持續(xù)不斷的，兒茶酚胺代謝產(chǎn)物甲氧基腎上腺素類物質(zhì)持續(xù)釋放入血，目前研究發(fā)現(xiàn)測定血甲氧基腎上腺素類物質(zhì)濃度診斷PHEO/PGL有較高的敏感性和特異性，分別為99%和89%；24 h尿甲氧基腎上腺素測定較血中水平測定診斷PHEO的敏感性及特異性稍低，分別為97%和69%[2]。因此，對于PHEO/PGL的診斷，目前主張檢查血或24 h尿甲氧基腎上腺素及甲氧基去甲腎上腺素濃度。分泌多巴胺的腫瘤臨床上較少見，但多巴胺及其代謝產(chǎn)物3-甲氧酪胺的異常升高常提示PHEO的生物學(xué)行為可能是惡性，轉(zhuǎn)移性PHEO患者血3-甲氧酪胺水平可升高，對其進行檢測有一定意義[3]。

2.定位診斷：CT和MRI是臨床上診斷PHEO/PGL常用的影像學(xué)定位手段。CT增強掃描PHEO呈明顯強化，腫瘤內(nèi)可有壞死囊性變、鈣化及出血等。在MRI上表現(xiàn)為T2期高信號，呈“燈泡征”表現(xiàn)[4]。MRI較CT在診斷顱底及頸部PGL方面更有優(yōu)勢。

123I-間碘芐胍(123I-metaiodobenzylguanidine，123I-MIBG)功能顯像診斷PHEO和PGL的敏感性、特異性分別為85%～88%、70%～100%和56%～75%、84%～100%[5]。131I的半衰期大約8 d，并可以被甲狀腺吸收，因其具有放射性，可對甲狀腺功能造成損害，而123I的半衰期僅13 h，對人體損傷小，因此，123I-MIBG功能顯像應(yīng)用較多。對于無法行手術(shù)治療的轉(zhuǎn)移性PHEO/PGL，123I-MIBG顯像陽性可應(yīng)用131I-MIBG進行內(nèi)放射治療。對于體積較大的原發(fā)性腫瘤、多部位病灶、復(fù)發(fā)性腫瘤等轉(zhuǎn)移或惡性風(fēng)險較大的患者可進行123I-MIBG功能顯像。

18F-氟脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)PET常用于轉(zhuǎn)移性PHEO/PGL的診斷，敏感性優(yōu)于123I-MIBG功能顯像[6]。

以18F-二羥苯丙氨酸(6-[18F]Fluoro-L-dihydroxyphenylalanine，18F-FDOPA)作為示蹤劑的PET即18F-FDOPA PET，其敏感性較123I-MIBG高，特異性較18F-FDG高，主要用于診斷腹膜后非轉(zhuǎn)移性PGLs[7]。

3.基因診斷：對于發(fā)病年齡較小、多部位、復(fù)發(fā)性腫瘤、雙側(cè)PHEO、PGL及有家族史的PHEO/PGL患者進行基因檢測，?？砂l(fā)現(xiàn)PHEO/PGL易感基因突變，研究發(fā)現(xiàn)有1/3的患者存在基因突變[8]。PHEO/PGL易感基因分為二大類，第一類是缺氧途徑，第二類是激酶信號途徑。第一類有三羧酸循環(huán)酶相關(guān)基因如琥珀酸脫氫酶家族基因(SDHA，SDHB，SDHC，SDHD，SDHAF2)、延胡索酸水解酶、蘋果酸脫氫酶和異檸檬酸脫氫酶；還有von Hippel-Lindau(VHL)腫瘤抑制基因、低氧誘導(dǎo)因子2α、egl-9家族缺氧誘導(dǎo)因子2和缺氧誘導(dǎo)因子1。常見的是VHL綜合征，臨床表現(xiàn)有PHEO、腎癌、小腦或視網(wǎng)膜血管母細(xì)胞瘤、胰腺囊腫等[9]。第二類包括RET原癌基因、神經(jīng)纖維瘤蛋白、跨膜蛋白127、MYC相關(guān)因子X、驅(qū)動蛋白家族成員1B、HRas原癌基因和ATRX染色質(zhì)重構(gòu)蛋白。較常見的臨床綜合征有多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤綜合征(multiple endocrine neoplasia， MEN)和神經(jīng)纖維瘤病(neurofibromatosis， NF)。MEN2型系RET基因突變所致，表現(xiàn)為PHEO和甲狀腺髓樣癌等。NF分為NFⅠ型(NFⅠ)和Ⅱ型(NFⅡ)，主要特征為皮膚牛奶咖啡斑和周圍神經(jīng)多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤等[9]。

二、治療

1.術(shù)前準(zhǔn)備：①術(shù)前超聲心動圖檢查：PHEO/PGL分泌的兒茶酚胺對心肌可產(chǎn)生毒性作用，長期刺激會導(dǎo)致兒茶酚胺心肌病。Agarwal等[10]的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，20%的PHEO患者左心室射血分?jǐn)?shù)<45%，平均射血分?jǐn)?shù)為54.2%。因此術(shù)前行超聲心動圖檢查有利于評估患者心功能狀態(tài)，優(yōu)化患者術(shù)前準(zhǔn)備。②術(shù)前24 h動態(tài)血壓測定：PHEO患者中有30%無明顯臨床癥狀，血壓正?；蛴畜w位性低血壓[11]。這部分患者行24 h動態(tài)血壓監(jiān)測可以發(fā)現(xiàn)無癥狀的高血壓，評估患者血壓情況及手術(shù)心血管風(fēng)險[12]。③術(shù)前藥物準(zhǔn)備：目前尚無前瞻性隨機對照研究支持哪種術(shù)前降血壓方案較好，常用的藥物有α受體阻滯劑、β受體阻滯劑和鈣離子拮抗劑。α受體阻滯劑有非選擇性α受體阻滯劑酚芐明和選擇性α1受體阻滯劑如多沙唑嗪、哌唑嗪和特拉唑嗪。酚芐明對術(shù)前及術(shù)中血壓控制較好，但術(shù)后易出現(xiàn)低血壓；選擇性α1受體阻滯劑術(shù)前不良反應(yīng)較少，但術(shù)中血壓控制稍弱，術(shù)中仍需要輔助其他降血壓措施[13]。若α受體阻滯劑控制血壓不理想，或患者無法耐受α受體阻滯劑的不良反應(yīng)，可以加用或單獨使用鈣離子拮抗劑，常用的藥物有硝苯地平、氨氯地平及尼卡地平等。有研究[13]認(rèn)為鈣離子拮抗劑有心臟保護及腎保護作用，不會導(dǎo)致體位性低血壓和反射性心動過速。當(dāng)有心動過速時，需加用β受體阻滯劑，在沒有應(yīng)用α受體阻滯劑控制血壓之前，不能單獨使用β受體阻滯劑，否則會導(dǎo)致高血壓危象，甚至心臟停搏，另外，β受體阻滯劑慎用于充血性心力衰竭或心肌病[14]。④術(shù)前血壓控制目標(biāo)[15]：在美國，酚芐明較常用于PHEO/PGL患者的術(shù)前準(zhǔn)備，術(shù)前應(yīng)用7～14 d至血壓達到正常水平，對于有兒茶酚胺心肌病、心肌梗死及脈管炎的患者，術(shù)前準(zhǔn)備需更長時間。治療的同時，宜高鹽飲食及大量補充水分，減少體位性低血壓及術(shù)后低血壓發(fā)生率。血壓一般控制在坐位時130/80 mmHg以下，站立位收縮壓在90 mmHg以上，心率控制在坐位時60～70次/min，站立位70～80次/min。

2.術(shù)中處理：①術(shù)中麻醉：術(shù)中可以應(yīng)用硝酸甘油、硝普鈉、尼卡地平和酚妥拉明等。尼卡地平1～5 min起效，藥效持續(xù)3～6 h，應(yīng)避免用量較大導(dǎo)致術(shù)后低血壓。氯維地平是第三代二氫吡啶衍生物，一種超短效靜脈用鈣通道阻斷劑，起效快，作用消除快，半衰期約1 min，可以更加精確地進行術(shù)中血壓的控制[16]。近年來發(fā)現(xiàn)硫酸鎂可用于PHEO手術(shù)中血壓的控制，增加血流動力學(xué)穩(wěn)定性。硫酸鎂可以抑制兒茶酚胺的釋放，競爭性抑制兒茶酚胺受體，抑制鈣離子受體，因此可以舒張血管和降低血壓，并具有抗心率失常作用[17]。術(shù)中低血壓的處理首選補足血容量，必要時輸血。若在容量充足的情況下仍發(fā)生低血壓，需要使用血管活性藥物，如去甲腎上腺素、去氧腎上腺素、多巴胺或血管加壓素等。其中血管加壓素可用于去甲腎上腺素治療無效的頑固性低血壓，它作用于V1受體，不受腎上腺素能受體下調(diào)的影響[14]。②手術(shù)治療：對于PHEO手術(shù)方式的選擇，腫瘤<6 cm首選腹腔鏡或后腹腔鏡手術(shù)。>6 cm者，腫瘤無明顯浸潤性表現(xiàn)的可以選擇腹腔鏡手術(shù)，也可以開放手術(shù)。對于腫瘤直徑較大，如8 cm以上的PHEO，采用開放或是微創(chuàng)手術(shù)尚存在爭議。一般認(rèn)為術(shù)者腹腔鏡經(jīng)驗較豐富，腫瘤與周圍臟器及大血管無明顯粘連，無局部浸潤表現(xiàn)，可以選擇腹腔鏡手術(shù)或機器人手術(shù)，但應(yīng)避免腫瘤在分離過程中破裂，減少局部復(fù)發(fā)風(fēng)險[18]。機器人與普通腹腔鏡比較，雖手術(shù)時間較腹腔鏡稍長，但術(shù)中出血較少，術(shù)后患者恢復(fù)較快，住院時間較短，特別是對于較大的PHEO，機器人較有優(yōu)勢，手術(shù)時間方面機器人主要受學(xué)習(xí)曲線的影響[19]。PHEO術(shù)中是否預(yù)先控制腎上腺中央靜脈存有爭議。Paganini等[20]研究發(fā)現(xiàn)，早期控制血管有利于術(shù)中血流動力學(xué)的穩(wěn)定，經(jīng)腹腔途徑更有利于早期控制腎上腺中央靜脈。國內(nèi)學(xué)者研究[21]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)后腹腔途徑行PHEO切除不預(yù)先控制腎上腺中央靜脈是安全有效的，并不會導(dǎo)致明顯的血流動力學(xué)波動。

3.術(shù)后處理：①術(shù)后低血糖：PHEO的切除導(dǎo)致血兒茶酚胺急劇下降，出現(xiàn)高胰島素血癥和低血糖，若未及時發(fā)現(xiàn)，可導(dǎo)致嚴(yán)重不良后果。發(fā)生率約4%，常發(fā)生在術(shù)后早期，表現(xiàn)為嗜睡、昏睡、乏力、出汗及蒼白等。因此，術(shù)中及術(shù)后48 h內(nèi)需要密切關(guān)注血糖變化，及時補充葡萄糖[22]。②術(shù)后血流動力學(xué)不穩(wěn)定：部分PHEO/PGL患者腫瘤切除后發(fā)生持續(xù)性低血壓，補充血容量后仍需要應(yīng)用血管活性藥物如去甲腎上腺素或血管加壓素等，需要進入重癥監(jiān)護室進行治療。部分患者術(shù)后仍表現(xiàn)持續(xù)的高血壓，可能原因有腫瘤殘留、高循環(huán)容量和腎功能不全等，必要時應(yīng)用降血壓藥物或利尿劑[23]。

三、術(shù)后隨訪

PHEO術(shù)后2～6周需要復(fù)查血甲氧基腎上腺素類水平，評估腫瘤是否有殘留，對升高的患者，術(shù)后3個月進行相關(guān)影像學(xué)檢查[12]。對大部分患者，一般建議術(shù)后隨訪時間為10年，但是高?；颊?發(fā)病年齡較小、多病灶、有家族史及腫瘤較大)需要終身隨訪。對PGL、家族性及轉(zhuǎn)移性PHEO等需要經(jīng)常進行隨訪[24]。

綜上所述，隨著術(shù)前藥物準(zhǔn)備的完善，麻醉技術(shù)的進步，微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，手術(shù)技術(shù)的提高及術(shù)后嚴(yán)密的監(jiān)護，PHEO/PGL的手術(shù)治療愈來愈安全，療效明顯改善，并發(fā)癥發(fā)生率顯著降低。