放射性腸炎的診療進展*

黃子健 李紀強 周潔靈 黃倩

放療是一種重要的腫瘤治療方法，據(jù)估計現(xiàn)有70%的腫瘤患者在治療期間接受放療［1］，放射性腸炎（radiation enteritis，RE）是由于放射暴露引起的炎癥反應(yīng)，是盆腔、腹腔、腹膜后惡性腫瘤放療引起的腸道并發(fā)癥。根據(jù)起病時間及病程，可分為急性放射性腸炎（acute radiation enteritis，ARE）與慢性放射性腸炎（chronic radiation enteritis，CRE）；根據(jù)累及的部位，又可稱為放射性直腸炎、結(jié)腸炎及小腸炎。作為放療的一種嚴重并發(fā)癥，RE 不僅加重了患者的經(jīng)濟負擔，同時限制了放射劑量的選擇。

RE的發(fā)病率與放射劑量、放射面積相關(guān)，放療反應(yīng)為劑量依賴性，以盆腔放療為例，如4～4.5周照射量低于42～45 Gy 時，胃腸道損害發(fā)病率很低；如繼續(xù)加大照射劑量，發(fā)病率迅速增加，在5 周內(nèi)照射量超過50 Gy，發(fā)病率約為8%［2］。針對前列腺癌放療患者，其腸腔的劑量-體積直方圖提示V20～V50 與急性腸毒性存在顯著相關(guān)性［3］。但由于患者腫瘤進展或復(fù)發(fā)導(dǎo)致死亡而難以追蹤RE發(fā)病和預(yù)后，所以RE的發(fā)病率往往難以計算。經(jīng)調(diào)查6%～78%生存患者有胃腸道癥狀［4］。

1 臨床表現(xiàn)

ARE 一般出現(xiàn)在放療后第2 周，其癥狀包括腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐、里急后重、肛門墜脹、黏液便、大便失禁及便血，多可自限；CRE 則多發(fā)生于放療后6個月到5年，更有甚者30年后發(fā)生，持續(xù)時間3個月以上，伴有反復(fù)腹痛、腹瀉、乏力、腹脹、消化不良、食欲缺乏、貧血等，嚴重者可見狹窄、穿孔、瘺管及梗阻等。

2 診斷進展

2.1 內(nèi)鏡檢查

2.1.1 結(jié)腸鏡 主要表現(xiàn)為黏膜充血、血管擴張、質(zhì)脆、自發(fā)或接觸出血、糜爛、潰瘍形成等。病程晚期可伴腸腔狹窄，甚至有瘺管形成或穿孔。急性期或重癥檢查可能會引起腸穿孔。常用的“維也納直腸鏡評分（Vienna rectoscopy score，VRS）”，與臨床的嚴重程度有很好的一致性（表1，表2）［5］，VRS 早期內(nèi)鏡檢查結(jié)果的評分可以預(yù)測晚期RE發(fā)生可能［6］。

表1 維也納直腸鏡評分）［5］

表2 維也納直腸鏡評分［5］

2.1.2 超聲內(nèi)鏡 超聲內(nèi)鏡檢查顯示：1）照射區(qū)域前外側(cè)壁直腸呈低回聲，而后側(cè)壁無明顯變化；固有肌層平滑連續(xù)，無中斷；2）未見軟組織腫塊［7］。超聲內(nèi)鏡不僅可以提示黏膜病變的程度，而且可提示黏膜外變化，也可評估腫瘤復(fù)發(fā)的可能。

2.1.3 膠囊內(nèi)鏡 膠囊內(nèi)鏡下見節(jié)段性紅斑水腫、正常絨毛結(jié)構(gòu)喪失、伴或不伴有結(jié)節(jié)性和擴張性血管伴遠端小腸活動性出血或纖維化導(dǎo)致的狹窄，特征性表現(xiàn)見萎縮和不規(guī)則散在的白色絨毛黏膜。目前磁控制膠囊裝置及結(jié)腸膠囊內(nèi)鏡的應(yīng)用，有望助于RE診斷、評估、活檢或針對直腸出血的治療［8］。

2.1.3 雙氣囊小腸鏡 鏡下特征性表現(xiàn)為多個小潰瘍（多位于回腸末端），表面附白苔。雙氣囊小腸鏡安全性高，對于RE引起的小腸狹窄診斷較CT有更高的靈敏度［9］，并可提供止血、活檢、息肉切除等干預(yù)措施。

2.2 影像學(xué)檢查

2.2.1 CT檢查 CT表現(xiàn)不具有特征性，急性期可見小腸腸壁明顯水腫增厚和黏膜面潰瘍等改變，腸道張力減退以及腸腔積液擴張等，增強掃描腸壁分層強化，黏膜層和漿膜層明顯強化，黏膜下層水腫，強化減弱；慢性期表現(xiàn)與MRI 類似，可見腸壁明顯增厚，分層強化，可發(fā)現(xiàn)繼發(fā)周圍組織改變。

2.2.2 MRI 檢查 病變腸壁在T2WI 和DWI 上均表現(xiàn)為“同心圓”分層狀高信號，T1WI呈等信號，增強后呈較明顯的“同心圓”分層狀環(huán)形強化，病變段腸壁不同程度較均勻環(huán)形腫脹增厚，矢狀位結(jié)合軸位掃描能提高對瘺道、腸壁穿孔的檢出率［10］。

2.2.3 超聲 直腸內(nèi)超聲檢查在腸道疾病中最常見的發(fā)現(xiàn)是腸壁增厚、黏膜異常、蠕動消失、腸系膜增厚、淋巴結(jié)腫大、血管改變和腸外并發(fā)癥。Cao 等［11］提出以1）直腸壁增厚程度；2）檢測直腸壁分層，包括低回聲黏膜下層，深部潰瘍和直腸陰道瘺；3）增加的血管分布或出現(xiàn)血管珠狀畸形信號評價RE 活動程度。目前已有將超聲分子成像（ultrasound molecular imaging，UMI）引入RE診斷的報道，有望成為監(jiān)測RE的新方法［12］。

2.2.4 其他檢查 臨床上較少使用，包括鋇劑造影及腸系膜血管造影等，鋇劑造影主要用于了解腸管狹窄部位及嚴重程度，是否合并瘺管等；腸系膜血管造影檢查常用于明確出血部位，但無法與其他血管減少性腸炎做出鑒別。

2.3 病理學(xué)特征

2.3.1 ARE 特征性表現(xiàn)往往局限于黏膜，黏膜糜爛、水腫，黏膜下層較多組織細胞、中性粒細胞及嗜酸性細胞浸潤，上皮細胞凋亡，血管通透性增加。

2.3.2 CRE 組織學(xué)變化以黏膜下和黏膜下的顯著變化為特征，黏膜萎縮、肉芽組織增生；隱窩結(jié)構(gòu)扭曲消失；進行性閉塞性小動脈炎，黏膜下層間質(zhì)纖維化。

2.4 實驗室檢查

有關(guān)RE 實驗室檢查的研究較少，既往多側(cè)重鈣衛(wèi)蛋白等炎癥標志物及瓜氨酸等人體代謝物，現(xiàn)腸道微生物研究成為新無創(chuàng)診斷研究方向，Wang 等［13］發(fā)現(xiàn)RE 患者來源的微生物誘導(dǎo)腸上皮炎癥和屏障功能障礙，炎癥因子表達上調(diào)。腸道微生物菌群的生態(tài)失調(diào)影響RE 進展，有望成為一種預(yù)測RE 發(fā)生的標志物，可評估疾病活動和治療選擇。

3 RE的內(nèi)科治療進展

3.1 支持治療

RE疾病程度較輕的患者出現(xiàn)腹脹、消化不良、慢性腹瀉等癥狀，主要以對癥治療為主，包括運用止血藥物、抗生素對出血和腸道癥狀進行控制等，同時有文獻報道稱腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）患者廣泛應(yīng)用的低脂飲食可以緩解RE患者的癥狀并改善健康相關(guān)生活質(zhì)量［14］。同時，給予患者生長抑素類藥物奧曲肽可減輕腸道負荷，抑制消化液分泌等，治療洛哌丁胺無效的難治性放療相關(guān)腹瀉［15］。

3.2 甾體類藥物

Fuccio 等［16］證實二丙酸倍氯米松栓劑可明顯改善患者的直腸出血風險和直腸黏膜損傷，但腸道不適癥狀未見緩解，目前類固醇類藥物作用得到肯定，用藥途徑包括肌注、口服、灌腸，但用藥劑量需要進一步定量分析。

3.3 抗氧化劑

阿米福汀作為抗輻射細胞保護劑，其機制是清除放射所致的自由基和提供修復(fù)DNA損傷所需的氫，在放療中能選擇性的保護正常組織免受損傷，循證醫(yī)學(xué)提示阿米福汀可減少放療的胃腸道不良反應(yīng)［17］，但評估證據(jù)質(zhì)量低，需大樣本隨機對照試驗。而常用的其他抗氧化劑如維生素C、維生素E、γ-生育三烯酚、四氫生物蝶呤、硫辛酸、硒等可改善放射導(dǎo)致的腸道毒性，減少不良事件的發(fā)生［18］。目前有待更多的相關(guān)研究證實其在臨床中的作用。

3.4 益生菌

放療可導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，益生菌可維持腸道菌群平衡及腸道穩(wěn)態(tài)，改善腸上皮功能及結(jié)構(gòu)完整性，益生菌可以改善放療后腹痛腹瀉的發(fā)生率、嚴重程度，洛哌丁胺使用率降低［19］。多個RCT 研究證實益生菌對于RE的良好作用，但均為不同菌株組合作用，仍需標準化研究［20］，目前尚不清楚益生菌是否對便血或其他嚴重并發(fā)癥及對RE 黏膜改變有改善作用

3.5 腸黏膜保護劑

黏膜保護劑是常見的治療方法之一，療效好，不良反應(yīng)小。報道較多的有以下這些藥物：1）硫糖鋁直腸內(nèi)局部用藥可改善出血性RE，且不良反應(yīng)小，對于活動性RE 患者使用硫糖鋁糊劑較懸液灌腸更易保留，依從性和有效性提高［21］。2）鋁鎂加是一種中和胃酸藥，針對出血性RE 患者，使用新型鋁鎂加灌腸劑治療后，大部分患者可見明顯的出血減少或止血，未見不良反應(yīng)，控制出血的長期成功率高，較硫糖鋁止血速度更快［22］。

3.6 甲醛

甲醛作為一種硬化劑，作用機制是使黏膜細胞蛋白出現(xiàn)沉淀，使黏膜層新生血管內(nèi)產(chǎn)生血栓從而止血，但由于甲醛在治療區(qū)域外向近端或遠端浸潤導(dǎo)致肛門痛、短暫性尿失禁等相關(guān)并發(fā)癥難以忽視，Viani 等［23］對出血性CRE 患者使用由foley 導(dǎo)管、24fr塑料管、50 cm3氣囊組成的新型涂藥器可無需麻醉控制出血，其2年內(nèi)總療效率為94%，無不良事件發(fā)生。

3.7 谷氨酰胺

谷氨酰胺是腸黏膜細胞特異性營養(yǎng)物質(zhì)，對腸黏膜再生及維護屏障功能具有重要作用，但Cao等［24］共納入13項隨機對照試驗共979例患者的Meta分析結(jié)果顯示，谷氨酰胺無法改善RE 引起的里急后重、腹痛和便血。

3.8 高壓氧治療

高壓氧治療不良事件少，被認為是難治性CRE（包括潰瘍、狹窄和穿孔的腸瘺）的有效治療手段。但Glover等［25］進行的一項Ⅲ期臨床試驗顯示，高壓氧未能改善患者的腸道生活質(zhì)量或緩解直腸出血。該研究結(jié)果與之前的結(jié)論截然相反，需要更多的證據(jù)以確定高壓氧療法是否能作為難治性CRE的治療方法。

4 內(nèi)鏡治療

4.1 內(nèi)鏡下氬離子束凝固術(shù)（APC）

是目前首選的出血性CRE 的內(nèi)鏡治療方法，有大量的證據(jù)支持其在CRE 中的積極作用，止血成功率高，Peng 等［26］研究發(fā)現(xiàn)血紅蛋白水平術(shù)后顯著改善，但是APC的并發(fā)癥發(fā)生率可高達47%，直腸潰瘍最為常見，其中10%的患者出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥如大出血、壞死或穿孔［27］，目前針對APC功率設(shè)置和應(yīng)用時間設(shè)置以降低并發(fā)癥發(fā)生率和保證治療效果的研究較少。

4.2 射頻消融（RFA）

是目前有望取代APC 的內(nèi)鏡治療方式之一，可明顯改善貧血程度、直腸毛細血管擴張及內(nèi)鏡下腸炎嚴重程度，不良事件發(fā)生率低［28］，但目前有關(guān)射頻消融多為回顧性分析，無隨機對照試驗，在依據(jù)上缺乏說服力，需要進一步的對照研究與其他治療方式特別是APC進行比較。

5 手術(shù)

外科治療在RE 的治療中有著不可取代的地位，主要用于緩解放療帶來的并發(fā)癥如梗阻、出血、穿孔、狹窄、潰瘍等。手術(shù)方式包括：1）小腸造口或結(jié)腸造口術(shù)；2）病變腸管切除吻合術(shù)；3）瘺口修補術(shù)。對于出血性RE 患者而言，與保守治療相比，結(jié)腸造口術(shù)具有較好的止血效果，輸血依賴性降低，術(shù)后生活質(zhì)量顯著改善，腸道功能好轉(zhuǎn)，癥狀減輕［29］。對于出現(xiàn)放射性直腸瘺、直腸陰道瘺或轉(zhuǎn)流性腸造口術(shù)仍難以控制的重度直腸出血等嚴重并發(fā)癥患者，腸管切除術(shù)是比較有效的一種方法。臨床上多選擇出血少、簡單易行的術(shù)式，腹腔鏡術(shù)后住院時間縮短，術(shù)后并發(fā)癥少，再手術(shù)率低，相較傳統(tǒng)開腹而言患者負擔更?。?0］。

6 腸外細胞移植

最近有研究者發(fā)現(xiàn)小鼠腸外細胞有助于修復(fù)放射導(dǎo)致的腸黏膜損傷，還能減少促炎細胞因子的表達、腸上皮細胞凋亡和促進隱窩細胞增殖、黏膜愈合［31］，這表明骨髓來源的腸外細胞移植有望成為治療RE的新方法。

7 菌群移植

菌群移植可調(diào)節(jié)腸道菌群失衡，恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡?，F(xiàn)有研究者針對127 例RE 患者通過鼻腸管、口服、結(jié)腸鏡三種途徑移植，RE 臨床治愈率及改善率高，這三種移植途徑之間未見明顯的差異，該法有望成為治療RE 的新方向，但仍需探討其安全性［32］。

8 結(jié)語

隨著腫瘤發(fā)病率的逐年升高，放療技術(shù)的普遍應(yīng)用，RE發(fā)病率有明顯增高的趨勢。在診斷方面，目前主要結(jié)合臨床表現(xiàn)、病史、影像學(xué)檢查及組織病理學(xué)，但無有效的對疾病嚴重程度的評估標準；在治療方面，目前臨床上部分治療方法在循證依據(jù)上爭議較大，缺乏有效可靠的標準化治療方案，這些問題都有待進一步的研究。