182例胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床病理特征和預(yù)后分析*

姜雅慧 張靖宜 郭玉虹 羅燁 丁婷婷 孫燕

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一組起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的異質(zhì)性腫瘤，以胃腸胰多見，消化系統(tǒng)腫瘤世界衛(wèi)生組織（WHO）分類2019版更新的消化系統(tǒng)NEN分類標準與內(nèi)分泌器官腫瘤WHO分類2017版中胰腺NEN分類標準一致。本研究收集并復(fù)核了182例胰腺NEN的臨床病理資料和隨訪數(shù)據(jù)，依據(jù)新版WHO分類進行分析，旨在探討我國胰腺NEN的臨床病理特征及其與患者生存相關(guān)的因素。

1 材料與方法

1.1 病例收集

回顧性分析2011年1月至2018年12月于天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院手術(shù)切除和活檢（切檢、穿刺）的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasms，PanNENs）病例182例，收集患者的臨床病理及隨訪信息。隨訪方式為電話或門診隨訪，隨訪時間截至2019年5月。39例患者失訪，失訪率為21.4%，失訪者的隨訪時間或截至最后醫(yī)療記錄時間，術(shù)后無任何醫(yī)療記錄者則截至2019年5月。

1.2 方法

1.2.1 免疫組織化學(xué)染色 每例腫瘤組織經(jīng)福爾馬林固定、石蠟包埋，均進行Syn、CgA及Ki-67免疫組織化學(xué)染色，并根據(jù)鑒別診斷的需求補充其他指標的免疫組織化學(xué)染色。所有石蠟標本制成4 μm切片后常規(guī)脫蠟，枸櫞酸鈉抗原修復(fù)，加入3%過氧化氫封閉10 min后按照說明書常規(guī)進行免疫組織化學(xué)染色。

1.2.2 分類 根據(jù)消化系統(tǒng)腫瘤WHO分類第五版（2019版）胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分類標準［1］，將PanNENs分為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）G1、NET G2、NET G3、神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）和混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasm，MiNEN）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗或連續(xù)校正法或Fisher's確切概率法。單因素生存分析采用Kaplan-Meier法，多因素生存分析采用Cox回歸。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例的WHO分類

在收集的182例病例中，142例為手術(shù)切除標本，40例為活檢標本（包含轉(zhuǎn)移灶標本25例，根據(jù)臨床表現(xiàn)和影像學(xué)診斷為胰腺原發(fā)）。其中，78 例（42.9%）為NET G1，82 例（45.1%）為NET G2，5 例（2.7%）為NET G3，15 例（8.2%）為NEC，2 例（1.1%）為MiNEN。全部病例的臨床病理資料見表1。

全部病例隨訪時間1～97 個月，平均37.4 個月。2例既往有腎透明細胞癌，1例有乳腺浸潤性導(dǎo)管癌，5 例手術(shù)時同時伴有其他惡性腫瘤（2 例伴胰腺導(dǎo)管腺癌，1例伴腎透明細胞癌，1例伴胃印戒細胞癌，1例伴胃黏膜內(nèi)低分化腺癌），2 例出現(xiàn)非腫瘤相關(guān)性死亡，此10例均不納入生存分析。在隨訪過程中，54例（31.4%）發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，無病進展生存期（progression-free survival，PFS）為1～97（33.0±25.4）個月，中位PFS為29個月。截至隨訪結(jié)束，34例（19.8%）出現(xiàn)腫瘤相關(guān)性死亡，總體生存期（overall survival，OS）為1～97（37.7±25.0）個月，中位OS 為35 個月。單因素生存分析顯示，2019 版WHO 分類與PanNENs 的OS和PFS顯著相關(guān)（均P＜0.001，圖1）。

2.2 78例PanNET G1的臨床病理和預(yù)后分析

78例PanNET G1中，手術(shù)標本65例、活檢標本13例。65例手術(shù)標本中，27例（41.5%）位于胰頭頸、38例（58.5%）位于胰體尾；Whipple手術(shù)16例（24.6%）、胰體尾（+脾）切除34例（52.3%）、胰腺中段切除5例（7.7%）、胰腺部分切除1 例（1.5%）、單純胰腺腫物切除9 例（13.9%）?；颊吣信壤秊?:2.4，平均年齡（52.0±13.2）歲。腫物最大徑（4.2±3.2）cm，Ki-67＜1%、1%、2%分別為21例（32.3%）、25例（38.5%）、19例（29.2%）。5例累犯了周圍器官。診斷時淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1例、肝轉(zhuǎn)移1例（圖2）。依據(jù)AJCC第8版分期標準［2］，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分別為13例（20%）、46例（70.8%）、5例（7.7%）、1例（1.5%）。術(shù)后除1例因淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及脾靜脈瘤栓給予善龍治療、1例因影像學(xué)累及周圍血管臟器給予依托泊苷+順鉑（etoposide-cisplatinum，EP）化療、肝轉(zhuǎn)移者轉(zhuǎn)移灶切除及術(shù)中射頻外，其余患者未進行進一步治療。隨訪過程中，8例發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，其中1例發(fā)生肝轉(zhuǎn)移后分級由G1（原發(fā)灶的Ki-67為2%）變?yōu)镚2（肝轉(zhuǎn)移灶的Ki-67為18%）。肝轉(zhuǎn)移者予以射頻消融、動脈化療栓塞、氬氮冷凍治療及EP化療，復(fù)發(fā)者未繼續(xù)治療。隨訪結(jié)束時，5例死亡（包括診斷時即肝轉(zhuǎn)移例，其余4例術(shù)后均轉(zhuǎn)移）。13例活檢標本中，2例胰腺腫物切檢、5例胰腺穿刺、5例肝轉(zhuǎn)移灶穿刺、1例門腔靜脈間腫物切檢。初診時淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者2例、遠處轉(zhuǎn)移者8例（肝、腹膜、腹腔），治療包括善龍、舒尼替尼、依維莫司，肝動脈栓塞、伊力替康+順鉑等。隨訪過程中，4例發(fā)現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移灶；隨訪結(jié)束時，3例死亡（均轉(zhuǎn)移）。

圖1 WHO消化系統(tǒng)腫瘤2019版神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類與172例胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者生存曲線

除去7 例不納入生存分析的病例，71 例PanNET G1患者的隨訪時間為3～97個月。單因素生存分析顯示，較差的OS 與未予手術(shù)切除（P=0.004）、侵犯周圍器官（P=0.009）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.003）、遠處轉(zhuǎn)移（P＜0.001）、進展期（P＜0.001）有關(guān)。多因素分析顯示，診斷時為進展期（Ⅲ/Ⅳ期）是OS較差的獨立預(yù)后因素（P=0.002，HR=12.472，95%CI：2.511～61.944）。單因素生存分析顯示，較差的PFS 與未予手術(shù)切除（P=0.014）、侵犯周圍器官（P＜0.001）、遠處轉(zhuǎn)移（P=0.015）、進展期（P＜0.001）、腫物最大直徑＞4 cm（P=0.001）有關(guān)。多因素生存分析顯示，診斷時為進展期是PFS 較差的獨立預(yù)后因素（HR=10.562，95%CI：3.154～35.371，P＜0.001）。

2.3 82例PanNET G2的臨床病理和預(yù)后分析

82 例PanNET G2 中，手術(shù)標本65 例、活檢標本17 例。65 例手術(shù)標本中，25 例（38.5%）位于胰頭頸、37 例（56.9%）位于胰體尾、3 例（4.6%）腫物多發(fā)。Whipple 手術(shù)20 例（30.7%）、胰體尾（+脾）切除38 例（58.5%）、Whipple+脾胰體尾切除2例（3.1%）、胰腺部分切除3 例（4.6%）、單純胰腺腫物切除2 例（3.1%）?；颊吣信壤秊?:1.1，平均年齡（49.6±11.3）歲。腫物最大徑（4.6±3.0）cm，平均Ki-67 指數(shù)為（6.7±4.9）%，10例侵犯周圍器官。診斷時淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移6例、肝轉(zhuǎn)移6 例。AJCC 分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分別為7 例（10.8%）、41 例（63.1%）、11 例（16.9%）、6 例（9.2%）。發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移的6 例患者，均進行了同期轉(zhuǎn)移灶切除，其中3例術(shù)后予以善龍、依維莫司及肝射頻治療。另外4例患者因Ki-67指數(shù)較高、術(shù)中見侵犯周圍器官或腫物多發(fā)予善龍或EP 方案治療，其余患者未進行進一步治療。隨訪過程中，13例發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，給予氬氮冷凍、善龍、索坦、肝射頻、肽受體反射性核素治療（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）、替莫唑胺+氟尿嘧啶（5-FU）治療。隨訪結(jié)束時，4 例患者死亡（均轉(zhuǎn)移）。17例活檢標本中，5例胰腺穿刺、1例腹腔穿刺、1例腹膜后穿刺、9例肝臟穿刺和1例肝轉(zhuǎn)移灶切檢；初診時淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移8 例、遠處轉(zhuǎn)移14例，給予善龍、舒尼替尼/依維莫司、索坦、替莫唑胺+卡培他濱（capecitabine-temozolomide，CAPTEM）、伊力替康+順鉑、EP、放療、肝動脈栓塞治療。隨訪過程中，10 例發(fā)現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移灶；隨訪結(jié)束時，7 例死亡（均轉(zhuǎn)移）。

除去3 例不納入生存分析的病例，79 例PanNET G2患者的隨訪時間為2～92個月。單因素生存分析顯示，較差的OS 與未行手術(shù)切除（P＜0.001）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.049）、遠處轉(zhuǎn)移（P=0.001）、進展期（P=0.002）有關(guān)。多因素生存分析顯示，手術(shù)切除是OS較好的獨立預(yù)后因素（P=0.001，HR=8.217，95%CI：2.381～28.362）。單因素生存分析顯示，較差的PFS與男性（P=0.024）、未行手術(shù)切除（P=0.002）、遠處轉(zhuǎn)移（P＜0.001）、進展期（P＜0.001）、神經(jīng)侵犯（P＜0.001）有關(guān)。多因素生存分析顯示，診斷時即有遠處轉(zhuǎn)移是PFS 較差的獨立預(yù)后因素（HR=26.137，95%CI：7.250～94.223，P＜0.001）。

2.4 5例NET G3的臨床病理和預(yù)后分析

5 例NET G3 中，包括手術(shù)標本2 例、活檢標本3例。隨訪時間12～55 個月。手術(shù)標本中，患者均為男性，平均年齡63.5 歲，腫物最大徑均為5 cm。1 例位于胰體，診斷時即有肝轉(zhuǎn)移（Ⅳ期），予以脾胰體尾+肝段切除，Ki-67為60%（圖3A～3E），術(shù)后1個月肝轉(zhuǎn)移灶復(fù)發(fā)，術(shù)后1年患者死亡。另1例手術(shù)切除的腫物位于胰頭，予以Whipple 手術(shù)，Ki-67 為30%（圖3F～3I），病理分期Ⅱ期，術(shù)后予以EP 方案化療，半年后全身多處轉(zhuǎn)移，截至隨訪結(jié)束仍生存（OS為19個月）?；顧z標本中，2 例為肝轉(zhuǎn)移灶穿刺（Ki-67 分別為40%、30%），前者拒絕治療（OS為13個月），后者予以肝動脈栓塞+EP化療后出現(xiàn)腎上腺及腹腔轉(zhuǎn)移、死亡（OS 為17 個月）；另外1 例因已侵犯十二指腸和腸系膜上靜脈、無手術(shù)指征、行胰腺腫物穿刺（Ki-67為30%），患者拒絕化療、失訪。

由于病例數(shù)較少，單因素生存分析顯示，除Ki-67 指數(shù)與OS 相關(guān)外（≤45%vs.＞45%、≤55%vs.＞55%，均P=0.046），其他因素均無預(yù)后差異。

2.5 15例NEC

15 例NEC 中，手術(shù)標本8 例、活檢標本7 例。手術(shù)標本中，5例位于胰頭、行Whipple手術(shù)，3例位于胰體尾，行脾胰體尾切除。患者男女比例為7：1，平均年齡（57.7±10.7）歲，腫物最大徑（4.7±3.9）cm。其中，3 例小細胞型（圖4A～4C）、5 例大細胞型（圖4D～4F），平均Ki-67 指數(shù)為（71.7±12.6）%，3 例侵犯了周圍器官。診斷時淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4 例、遠處轉(zhuǎn)移2 例。AJCC 分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分別為2 例（25.0%）、3 例（37.5%）、1 例（12.5%）、2 例（25.0%）。術(shù)后治療多采用EP 方案，1 例行試驗性抗PD-1（特瑞普利）+索凡替尼。隨訪過程中，7 例發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移；隨訪結(jié)束時，4 例死亡（均轉(zhuǎn)移）。7 例活檢標本中，2 例胰腺腫物穿刺、4例肝轉(zhuǎn)移灶穿刺、1例右腹股溝腫物切檢；3例為大細胞型，4 例為小細胞型；Ki-67 指數(shù)分別為70%（3例）、80%（3例）和90%（1例）。診斷時淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3 例、遠處轉(zhuǎn)移6 例。均進行了化療，方案包括EP、IP 方案（伊利替康+順鉑）、吉西他濱+奧沙利鉑。隨訪過程中，7 例均發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移；隨訪結(jié)束時，7 例患者均死亡。

隨訪時間1～47 個月。為探索Ki-67 對NEC 預(yù)后的影響，分別以45%、55%、60%、70%為界值進行單因素生存分析，結(jié)果顯示Ki-67指數(shù)僅與PFS相關(guān)（≤70%vs.＞70%，P=0.026），與OS 無關(guān)（均P＜0.05）。神經(jīng)侵犯（P=0.014）與較差OS 相關(guān)。除了Ki-67指數(shù)，與較差PFS相關(guān)的因素為女性患者（P=0.002）和腫物最大徑＞4 cm（P=0.032）。

2.6 2例MiNEN臨床病理和預(yù)后分析

2例MiNEN均為手術(shù)切除標本，均位于胰頭，進行了Whipple手術(shù)，病理類型均為混合性導(dǎo)管腺癌-神經(jīng)內(nèi)分泌癌。其中2例的兩種腫瘤成分不交織，導(dǎo)管腺癌成分為中分化，占腫瘤的40%、Ki-67為20%，神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分為大細胞型、Ki-67 50%（圖5A～5D），予以EP治療，術(shù)后2個月肝轉(zhuǎn)移，術(shù)后12個月患者死亡。另1例的兩種腫瘤成分交織，包含黏液腺癌，Ki-67為70%（圖5E～5I），存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，進行術(shù)后輔助治療（吉西他濱+順鉑），術(shù)后9個月發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移、14個月腹膜轉(zhuǎn)移，后將治療方案改為伊利替康+5-FU、EP、吉西他濱+卡培他濱，術(shù)后20個月患者死亡。

2.7 不同WHO分級的PanNENs病例之間比較

與NET G1 相比，PanNET G2 更多見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.002）和遠處轉(zhuǎn)移（P=0.035），AJCC 分期也較高（P=0.030）（表1）。單因素生存分析顯示（圖1），雖然兩者在OS 上無顯著性差異（P=0.207），但NET G2 的PFS更差（P=0.018）。另外，以5%、10%、15%作為Ki-67 界值對NET G1/G2 整體進行生存分析顯示，以10%和15%為界值時患者的PFS有顯著性差異（分別P=0.034，P=0.022），而單獨對NET G2 進行的Ki-67分層分析差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

圖2 1例胰腺NETG1伴肝轉(zhuǎn)移病例的H＆E及免疫組織化學(xué)染色

圖3 2例胰腺NET G3病例的H＆E及免疫組織化學(xué)染色

圖4 2例胰腺NEC病例的H＆E及免疫組織化學(xué)染色

圖5 2例胰腺MiNEN的H＆E及免疫組織化學(xué)染色圖像（2例均為胰腺導(dǎo)管腺癌-神經(jīng)內(nèi)分泌癌）

與NET G1 和G2 相比，NET G3 男性患者更多見（P=0.029），其他臨床病理學(xué)參數(shù)無顯著性差異（表1）。生存分析顯示，NET G3 的OS（P=0.008）和PFS（P=0.001）均差于NET G1/G2。

與NET G1和G2 相比，NEC 男性患者更多見（P=0.003）、年齡較大（＞53歲vs.≤53歲，P=0.033）、易發(fā)生脈管侵犯（62.5%vs.18.2%，P=0.015）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（46.7%vs.10.6%，P＜0.001）、遠處轉(zhuǎn)移（53.3%vs.18.1%，P=0.004）、分期也較高（P=0.010，表1）。生存分析顯示，NEC 患者的OS 和PFS 均差于NET G1/G2（均P＜0.001）。

雖然本研究中NET G3 病例較少，仍對NET G3和NEC 進行了比較分析。除NEC 的Ki-67 指數(shù)較高外（P＜0.001），兩者在其他病理參數(shù)上無顯著性差異（表1）。生存分析顯示，NET G3 和NEC 患者的OS（P=0.123）和PFS（P=0.219）均無顯著性差異，但提示兩組病例預(yù)后較差的Ki-67 界值不同（NET G3 為45%，NEC為70%）。

鑒于NET G3和NEC的診斷標準中Ki-67指數(shù)均為＞20%，將兩者作為一個整體（NEN G3），分別以45%、55%、60%、70%作為Ki-67界值進行生存分析，結(jié)果顯示，Ki-67＞45%（P=0.033）、Ki-67＞55%（P=0.033）與患者較差的OS 相關(guān)，Ki-67＞70%與較差的PFS 有關(guān)（P=0.035）。與NET G1/G2 相比，NEN G3 男性患者多見、年齡較大（＞53 歲vs.≤53 歲，P=0.045）、易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（35.0%vs.10.6%，P=0.007）、遠處轉(zhuǎn)移（55.0%vs.18.1%，P=0.001）、分期較高（P=0.002，表1）、OS和PFS均較差（均P＞0.001）。

與NET 相比，NEC/MiNEN 男性患者更多見（P=0.002）、年齡較大（＞53歲vs.≤53歲，P=0.015），易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（47.1%vs.10.3%，P＜0.001）、遠處轉(zhuǎn)移（47.1%vs.19.4%，P=0.021），神經(jīng)侵犯（40.0%vs.8.3%，P=0.009）、脈管侵犯（60.0%vs.19.1%，P=0.009）、分期較高（P=0.026，表1），且患者的OS 和PFS 均較差（均P＜0.001）。

3 討論

WHO 消化系統(tǒng)腫瘤2010 版胃腸胰NEN 分類標準實行后，有研究結(jié)果顯示一部分“神經(jīng)內(nèi)分泌癌”的分化較好（細胞呈器官樣排列，細胞與細胞核的異型性小）；并且與分化差的NEC 相比，分化好者對生長抑素受體顯像（somatostatin receptor scintigraphy，SRS）［2-3］，對化療藥物的反應(yīng)不同［3-5］，腫瘤的生物學(xué)行為較好［3-4，6］，并且在分子機制上也有明顯的差異［7-11］。WHO 內(nèi)分泌腫瘤2017 版將Ki-67＞20%和（或）核分裂象＞20個/10 HPF的分化好的胰腺NEN歸入NET G3，從而與分化差的NEC進行區(qū)分［12］。WHO消化系統(tǒng)腫瘤2019 版肯定了WHO 內(nèi)分泌腫瘤2017版中胰腺NEN 的分類標準，并將這一標準推廣到消化系統(tǒng)NEN［1］。有報道PanNET G3 的Ki-67 指數(shù)顯著低于PanNEC［4，13-14］，與本研究結(jié)果一致。但是，PanNET G3 與PanNEC 的Ki-67 指數(shù)也存在重疊，尤其在30%～60%［15］。本研究中，1 例PanNET G3 的Ki-67 指數(shù)為60%，2 例PanNEC 的Ki-67 指數(shù)為35%和60%。對于Ki-67 指數(shù)在30%～60%的PanNEN，有時單純依據(jù)組織學(xué)形態(tài)不容易鑒別NET G3 與NEC?；贜EC 的基因改變多為p53、RB1、KRAS、p16、Smad4，而NETG3 的基因改變與NET G1/G2 相似，即DAXX/ATRX、MEN［3，9-10］。一項韓國的多中心研究表明［13］，免疫組織化學(xué)p53、p16、MUC1和Smad4中的任意2個異常表達均可判斷為PanNECs，特異度為100%，敏感度為87.5%。本研究中1例PanNEN 的Ki-67 為60%，大部分區(qū)域腫瘤分化較好，但局灶存在壞死且核分裂象稍多，p53免疫組織化學(xué)染色顯示異常表達，最終診斷為NEC，與患者術(shù)后雖經(jīng)EP方案化療6 個周期但在不足1年內(nèi)即出現(xiàn)肝及腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的較差生物學(xué)行為一致。Han等［14］對57例PanNEN G3（30 例NET G3、27 例NEC）的預(yù)后分析顯示，新分類與OS 和腫瘤復(fù)發(fā)時間（time-to-relapse，TTR）均相關(guān)。Raj 等［4］的研究也表明分化好的NET G3，其OS 明顯好于分化差的NEC。本研究中，PanNEC 與PanNET G3 患者的生存無顯著差異，可能與本研究中兩類病例的例數(shù)較少（分別為15例和5例）有關(guān)。

新版WHO GEP-NEN分類標準還將Ki-67指數(shù)＜3%作為NET G1的界值，比前版分類（NET G1的Ki-67指數(shù)＜2%，而NET G2為3%～20%）更加嚴謹。另外，新版將2010版分類中混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（MANEC）更名為混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（MiNEN），擴大了非神經(jīng)內(nèi)分泌成分的組織學(xué)類型（導(dǎo)管腺癌、腺泡細胞癌、鱗癌或其他任何可定義的腫瘤類型），包含了少數(shù)病例中神經(jīng)內(nèi)分泌成分為分化好的NET 或非腫瘤成分為癌前病變（如導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤［16］）的可能。但是，MiNEN 仍以MANEC 為主。本研究中，2 例MiNEN 均為混合性導(dǎo)管腺癌-神經(jīng)內(nèi)分泌癌，雖然采取了積極的手術(shù)與化療，但均在2年內(nèi)死亡。

本研究結(jié)果顯示，胰腺NEN以NET G1/G2為主，約占全部PanNEN的87.9%，與Jin等［17］（90.1%）、Addeo等［18］（96.8%）、Capretti等［19］（94.9%）的報道一致。本組病例中，2019版WHO分類與PanNEN的PFS和OS顯著相關(guān)，不同級別PanNEN之間的臨床病理特征也存在差異。分級越高（NET G2vs.G1、NEN G3vs.NET G1/G2、NEC/MiNENvs.NET），淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移越多見，進展期占比也越高；分級越高（NEC/MiNENvs.NET），也更多見神經(jīng)和脈管侵犯；分級越高（NEN G3vs.NET G1/G2、NEC/MiNENvs.NET），男性占比更高，發(fā)病年齡也較大（＞53歲vs.≤53歲）。其他研究也顯示，分級越高，越多見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［17，20］和大血管侵犯［18］等侵襲性的生物學(xué)行為。除了WHO 2019分類，還存在其他預(yù)后相關(guān)因素。Addeo等［18］報道PanNEN患者較差的OS與大血管侵犯、胰頭腫物、同時肝轉(zhuǎn)移及較高的腫瘤分級有關(guān)。Jin等［17］報道較差的OS與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移、R1/R2切除及G3有關(guān)。Kim等［21］的結(jié)果顯示較差的無病生存（diseasefree survival，DFS）的獨立預(yù)測因子包括G3、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴脈管侵犯、神經(jīng)侵犯、手術(shù)殘余。鑒于WHO分類顯著影響PanNEN患者的生存，本研究對不同級別的PanNEN分別進行了生存分析。

在PanNET G1 和G2 中，預(yù)后較差的獨立因子包括較高的分期、遠處轉(zhuǎn)移以及未予手術(shù)切除。NET G1/G2 雖然總體預(yù)后較好，但術(shù)后的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移并不少見。本組病例中，初診時無遠處轉(zhuǎn)移但術(shù)后發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的NET G1/G2 占全部手術(shù)切除NET G1/G2的11.5%（15/130），這種情況在Gen? 等［22］和Zhang等［23］NET G1/G2 研究中分別為16.6%和36.2%，所以對患者的術(shù)后監(jiān)測很重要。Genc 等［24］指出PanNET G1/G2＞4 cm 與復(fù)發(fā)有關(guān)。在疾病進展過程中，與原發(fā)灶相比，轉(zhuǎn)移灶的Ki-67 指數(shù)會出現(xiàn)升高［25］或變異［26］，腫瘤級別進展［1，27］，與不良預(yù)后有關(guān)。本研究中1 例NET G1 原發(fā)灶Ki-67 為2%，術(shù)后5年出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移灶Ki-67為18%，分級由NET G1變?yōu)镹ET G2，予以射頻治療及EP 方案化療，2 個月后患者死亡。所以，對轉(zhuǎn)移灶進行活檢及重新評估將有助于病情的監(jiān)控并調(diào)整治療方案。Shi 等［26］的研究表明，對GEP-NET G1/G2 患者的轉(zhuǎn)移灶進行局部治療（切除、射頻或動脈栓塞）的預(yù)后好于僅予以生物治療（干擾素、生長抑素類似物）。

在NEN G3（包括NET G3和NEC）中，Ki-67指數(shù)是NET G3和NEC共同的預(yù)后相關(guān)因素。Han等［14］研究顯示Ki-67 指數(shù)是NEN G3 的獨立預(yù)后因素，也提示手術(shù)切除對NEN G3 的預(yù)后有益。Yoshida 等［28］則認為手術(shù)僅能改善NET G3 的預(yù)后。但Feng 等［29］對SEER 數(shù)據(jù)庫中Ⅳ期PanNEC 的多因素分析表明，原發(fā)灶（和）轉(zhuǎn)移灶切除將有利于預(yù)后。目前ENETS共識［30］和NCCN 指南［31］也建議對于可切除的NEN 應(yīng)積極給予手術(shù)治療。鑒于病例數(shù)較少，本研究未證實手術(shù)能使NEN G3獲益。藥物治療方面，由于NET G3的增殖指數(shù)低于NEC，且分化較好，所以更偏向于NET G1/G2方案，選擇生長抑素類似物、依維莫司、舒尼替尼。對于進展期的NET G3，烷基化類的CAPTEM 可能對Ki-67＜55%者有效［32］，而Ki-67較高者或快速進展者可考慮鉑類［15］。NEC 主要給予鉑類方案。

明確的診斷、預(yù)后分層及病情監(jiān)測對于臨床治療PanNEN 至關(guān)重要。除常規(guī)的病理診斷及CT、MRI、SRS 等影像學(xué)方法外，目前關(guān)于輔助NET/NEC鑒別診斷、治療靶點評估以及提示預(yù)后的生物標志物的研究仍存在爭議，如基因突變及拷貝數(shù)變異檢測、表觀遺傳學(xué)改變及液體活檢等，至臨床應(yīng)用仍有一定的距離，仍需要多中心大樣本研究進一步證實。此外一些研究者建議將腫瘤分化、增殖指數(shù)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移等預(yù)后因素進行整合，建立聯(lián)合分級/分期的分類系統(tǒng)，旨在幫助臨床醫(yī)生綜合判斷病情、進行預(yù)后分層［33］。總之，雖然近年對于PanNEN 這一組異質(zhì)性腫瘤的認識不斷加深，但是在其發(fā)病機制和臨床診療方面仍需要進一步研究［34］。