西地那非治療新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓的Meta-分析

郭 明，袁雪婷，郭耀宇，王黎明，馬 彬，張雪峰

新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓(persistent puhnonary hypertension of the newborn，PPHN)是由多種病因引起的新生兒肺血管阻力持續(xù)性增高，超過體循環(huán)動(dòng)脈壓，卵圓孔及(或)動(dòng)脈導(dǎo)管水平血液的右向左分流，從而導(dǎo)致出現(xiàn)嚴(yán)重的低氧血癥和發(fā)紺等癥狀[1]。目前，PPHN在活產(chǎn)新生兒中發(fā)病率為1.9‰，病死率為11%[2]。

西地那非是一種選擇性5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制藥，可通過減少cGMP的降解，抑制細(xì)胞膜鈣離子內(nèi)流，達(dá)到降低肺動(dòng)脈壓的目的[3]，于2012年被美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)治療成人肺動(dòng)脈高壓，但不推薦用于兒童[4]。此外，Milman等[6]發(fā)現(xiàn)：西地那非用于成人時(shí)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的各種不良反應(yīng)，包括與攻擊行為等有關(guān)[5]，但其用于新生兒是否會(huì)有類似的不良反應(yīng)尚不確定。國內(nèi)雖見張耀東等[7]與蔣璐燦等[8]對(duì)西地那非治療PPHN的Meta-分析研究，但其檢索時(shí)間均較早(截至2013年和2015年)，且前者僅納入國內(nèi)發(fā)表研究，后者未對(duì)納入研究的方法進(jìn)行任何限定。因此，本研究將全面收集國內(nèi)外西地那非治療新生兒PPHN的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，對(duì)其療效和安全性進(jìn)行全面評(píng)價(jià)，為其臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入/排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 納入隨機(jī)對(duì)照研究(RCTs)，無論是否實(shí)施隱蔽分組或盲法，限中文和英文文獻(xiàn)。排除隨機(jī)方法錯(cuò)誤或未報(bào)告具體隨機(jī)方法的研究。

1.1.2 研究對(duì)象 確診為PPHN的新生兒(產(chǎn)后0～28 d，包括早產(chǎn)兒)。診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]：臨床癥狀出現(xiàn)嚴(yán)重青紫(脈搏氧飽和度低于85%)，心臟彩超提示：動(dòng)脈導(dǎo)管和(或)卵圓孔未閉，右向左分流。排除心臟結(jié)構(gòu)異常(先心病患兒)，先天性膈疝，先天性肺發(fā)育異常的患兒。

1.1.3 干預(yù)措施 西地那非vs.安慰劑、西地那非+基礎(chǔ)治療vs基礎(chǔ)治療。兩組基礎(chǔ)治療方案需一致，具體可包括高頻震蕩通氣、常規(guī)吸氧、多巴胺、硫酸鎂等。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要指標(biāo)：病死率(28 d)、肺動(dòng)脈壓(PAP)的降低、氧分壓(PaO2)的升高、氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)的降低；次要指標(biāo)：二氧化碳分壓(PaCO2)的降低、血氧飽和度的升高、機(jī)械通氣時(shí)間和住院時(shí)間。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、The Cochrane Library、Ovid-Embase、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間從建庫至2016-12。中文檢索詞包括：西地那非、持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓、新生兒等；英文檢索詞包括：Sildenafil 、pulmonary hypertension 、persistent pulmonary hypertension 、PPHN、newborn等。此外，追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。以PubMed數(shù)據(jù)庫為例，其具體檢索策略見圖1。

圖1 PubMed 檢索策略

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取 由2位評(píng)價(jià)員(袁雪婷和郭明)分別獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)，如遇分歧，則咨詢第三方(張雪峰)協(xié)助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，再進(jìn)一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內(nèi)容主要包括：(1) 納入研究的基本信息，包括作者、發(fā)表時(shí)間；(2) 研究對(duì)象的基線特征，包括年齡、胎齡、體重、樣本量、性別、分娩方式、Apgar評(píng)分、研究措施、隨訪時(shí)間；(3) RCTs偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果；(4) 本研究預(yù)設(shè)的主要和次要結(jié)局指標(biāo)。

1.4 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 由2名評(píng)價(jià)員(袁雪婷和王黎明)按照Cochrane Handbook5.0推薦的ROB偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具[10]，從隨機(jī)方法，隱蔽分組方法，盲法(患者、醫(yī)師和結(jié)局測(cè)量人員)，不完整數(shù)據(jù)報(bào)告，選擇性研究結(jié)果報(bào)告，其他偏倚等6個(gè)方面評(píng)估。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)量資料采用均數(shù)差(MD)為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出其點(diǎn)估計(jì)值和95%CI。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析(檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1)，同時(shí)結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。若各研究結(jié)果間異質(zhì)性P≤0.1和I2≥50%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析；若各研究結(jié)果間存在較高異質(zhì)性，分析異質(zhì)性來源，在排除明顯臨床和(或)方法學(xué)異質(zhì)性的影響后，仍存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.1，I2>50%)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 依據(jù)本研究初設(shè)的檢索策略，共檢索到文獻(xiàn)2415篇，逐層篩選后，最終納入9個(gè)RCTs，其中英文3篇[11-13]，中文6篇[3,12-16]， 共760例。

2.2 納入研究基本特征 納入患兒為0～28 d出生的足月兒或早產(chǎn)兒，其中西地那非組342例，對(duì)照組328例。樣本量介于13～160之間，隨訪時(shí)間介于25～120 h之間。納入研究基本信息見表1。

2.3 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果 納入的9個(gè)RCTs均報(bào)道了具體的隨機(jī)方法，但僅研究實(shí)施了隱蔽分組[17]。僅2篇文獻(xiàn)[16,17]報(bào)告采用了盲法，詳見表2。

表1 新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓患者納入研究基本特征

表2 新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓患者納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 病死率 4個(gè)RCTs[11-13，17]報(bào)道了病死率，Meta-分析結(jié)果顯示：兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.16，95%CI(0.06，0.41)，P<0.01；圖2]。

圖2 新生兒持續(xù)患者的肺動(dòng)脈高壓病死率Meta分析結(jié)果

2.4.2 肺動(dòng)脈壓的降低 5個(gè)RCTs[14-18]報(bào)道了肺動(dòng)脈壓的降低，Meta-分析結(jié)果顯示：兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=13.69，95%CI(3.98，23.40)，P<0.01] 。

2.4.3 氧分壓的升高 4個(gè)RCTs[13，16-18]報(bào)道了氧分壓的升高，Meta-分析結(jié)果顯示：兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=6.51，95%CI(5.13，7.89，P<0.01]。

2.4.4 二氧化碳分壓的降低 3個(gè)RCTs[13，16-17]報(bào)道了二氧化碳分壓的降低，Meta-分析結(jié)果顯示：兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=16.04，95%CI(11.33，20.74)，P<0.01]。

2.4.5 血氧飽和度的升高 3個(gè)RCTs[12，17-18]報(bào)道了血氧飽和度的升高，Meta-分析結(jié)果顯示：兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=14.34，95%CI(3.72,32.40)，P>0.01]。

2.4.6 氧合指數(shù)的降低 3個(gè)RCTs[12，13，15]報(bào)道了氧合指數(shù)的降低，Meta-分析結(jié)果顯示：兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=21.43，95%CI(-3.98，46.84)，P=0.01]。

2.4.7 機(jī)械通氣時(shí)間和住院時(shí)間 僅1個(gè)研究報(bào)告了機(jī)械通氣時(shí)間和住院時(shí)間[17](共60例患兒)，結(jié)果顯示：西地那非組的機(jī)械通氣時(shí)間和住院時(shí)間均短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

本研究最終納入9個(gè)RCTs研究，更新了之前張耀東等[7]和蔣璐燦等[8]的研究，且考慮到納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)對(duì)系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果的影響，納入報(bào)告了正確隨機(jī)方法的RCTs研究，在一定程度上提高了本研究的論證強(qiáng)度。我們的結(jié)果顯示：(1)在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用西地那非，可有效降低新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓的病死率(RR=0.1)，這可能與其高度的肺血管選擇性和改善右心的功能[19]有關(guān)，從而降低了低血壓和心力衰竭的發(fā)生率。(2)與單純基礎(chǔ)治療相比，加用西地那非可更好地降低患兒的肺動(dòng)脈壓，這與Shah、Perez等[20，21]的研究結(jié)果一致。(3)西地那非聯(lián)合基礎(chǔ)治療組可有效改善肺動(dòng)脈高壓患兒的血?dú)夥治鲋笜?biāo)，特別是在升高氧分壓、降低二氧化碳分壓方面顯示出了明顯優(yōu)勢(shì)，這與Huddleston等[22]的研究一致。但在降低氧合指數(shù)和升高血氧飽和度方面，與單純基礎(chǔ)治療組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(共129例患兒)，該結(jié)果與蔣璐燦等[8](共77例患兒)研究不一致。通過對(duì)比，筆者發(fā)現(xiàn)：在該指標(biāo)下與蔣璐燦等[8]納入的研究數(shù)量不一致，研究并未被蔣璐燦等[15]的研究納入，這可能與納入研究對(duì)象的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。此外，筆者與蔣璐燦等[8]的研究均納入了Vargas-Origel等[11]的研究，但該研究并未規(guī)范報(bào)告氧合指數(shù)這一指標(biāo)，在論文的正文中未報(bào)告其具體的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差，僅提供了折線圖且由于未能通過讀圖軟件得到標(biāo)準(zhǔn)差值導(dǎo)致無法利用RevMan5.3軟件對(duì)其數(shù)據(jù)進(jìn)行估算。因此，筆者在對(duì)氧合指數(shù)指標(biāo)進(jìn)行合并分析時(shí)，該研究由于報(bào)告不充分等問題導(dǎo)致其無法貢獻(xiàn)合并數(shù)據(jù)[11]。而蔣璐燦等[8]的研究在對(duì)氧合指數(shù)指標(biāo)進(jìn)行Meta分析時(shí)，并未對(duì)是如何獲得研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行任何闡述[11]。因此，今后的研究有必要對(duì)其不同的結(jié)局指標(biāo)，按照統(tǒng)計(jì)學(xué)規(guī)范充分報(bào)告。(4)雖然基礎(chǔ)治療聯(lián)合西地那非可縮短機(jī)械通氣時(shí)間和住院時(shí)間，減少呼吸機(jī)相關(guān)性疾病(如呼吸機(jī)相關(guān)肺炎、氣壓傷、撤機(jī)困難至支氣管肺發(fā)育不良等)的發(fā)生，但該指標(biāo)下僅納入了1個(gè)研究[17]，且樣本量?jī)H為60例。加之，該研究中對(duì)醫(yī)師/患者未實(shí)施盲法，而且隨訪時(shí)間短(36 h)。因此，今后的研究尚需要進(jìn)一步關(guān)注。(5)目前，不同研究表明西地那非治療PPHN耐受性好，不良反應(yīng)發(fā)生較少較輕[23，24]，但也有研究報(bào)道常見的不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)如惡心、腹部不適、消化不良和神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)如頭痛、眩暈、失眠等[25]。筆者納入的9篇研究中有6個(gè)報(bào)告未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)[3，11，12，14，15，17]，這可能與其隨訪時(shí)間較短有關(guān)(隨訪時(shí)間25～120 h)，其余3個(gè)研究未報(bào)告不良反應(yīng)方面的數(shù)據(jù)。因此，受限于納入研究隨訪時(shí)間的局限性，今后的研究需更加關(guān)注對(duì)其長(zhǎng)期安全性的監(jiān)測(cè)。

本研究納入的9個(gè)RCTs均報(bào)告了具體的隨機(jī)分組方法，但僅1個(gè)研究實(shí)施了隱蔽分組[12]。此外，在盲法的應(yīng)用方面，僅國外的兩個(gè)研究對(duì)臨床醫(yī)生/患者，以及結(jié)局的測(cè)量實(shí)施了盲法[11，12]，國內(nèi)的研究對(duì)臨床醫(yī)生/患者均未使用盲法，并且未說明是否對(duì)結(jié)局測(cè)量實(shí)施盲法[3，14-18]。已有很多研究顯示：如果一個(gè)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)未實(shí)施分配隱藏、盲法，其結(jié)果會(huì)分別夸大30%和17%左右[26-28]。此外，納入的9個(gè)RCTs研究中，均未在WHO臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)以及一級(jí)注冊(cè)平臺(tái)注冊(cè)，不排除其存在選擇性報(bào)告偏倚的可能性。因此，今后的研究特別是國內(nèi)的研究都應(yīng)該在WHO認(rèn)可的一級(jí)注冊(cè)平臺(tái)注冊(cè)(如中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心)，以保證其試驗(yàn)全過程的透明化和質(zhì)量的提升，使得其結(jié)果最終得到國際社會(huì)的認(rèn)可。

綜上所述，西地那非在降低新生兒PPHN的病死率和肺動(dòng)脈壓，升高氧分壓和降低二氧化碳分壓方面具有一定的優(yōu)勢(shì)，但限于現(xiàn)有研究隨訪時(shí)間，在不良反應(yīng)方面尚缺乏長(zhǎng)期安全性評(píng)估結(jié)果。因此，今后的研究有必要：(1)鼓勵(lì)注冊(cè)，以保證試驗(yàn)的全過程透明化和質(zhì)量的提升；(2)重視隱蔽分組和盲法的實(shí)施，降低試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施階段的內(nèi)在偏倚風(fēng)險(xiǎn)；(3)進(jìn)一步監(jiān)測(cè)西地那非長(zhǎng)期安全性；(4)采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)(CONSORT 2010)規(guī)范論文報(bào)告，以提高研究的報(bào)告質(zhì)量。