I型干擾素在犬類(lèi)疾病病原學(xué)及治療方面的研究進(jìn)展

胡文 馮珣 張寶寶 閆志偉 徐玉生 劉永生

（1. 甘肅警察職業(yè)學(xué)院，蘭州 730046；2. 公安部南昌警犬基地，南昌 330100；3. 中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院蘭州獸醫(yī)研究所，蘭州 730046）

固有免疫（Innate immune responses）和適應(yīng)性免疫（Adaptive immune responses）是機(jī)體免疫系統(tǒng)抵御外界病原微生物入侵的重要免疫學(xué)屏障。I型干擾素（Interferon，IFN）是一類(lèi)在抗擊病原微生物（尤其是病毒侵染）過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用的免疫因子。當(dāng)相關(guān)細(xì)胞因子產(chǎn)生后，IFN激發(fā)的信號(hào)通路通過(guò)自分泌（Autocrine）和旁分泌（Paracrine）通路發(fā)揮抗病毒作用。I型IFN主要通過(guò)抑制病毒復(fù)制來(lái)發(fā)揮直接的抗病毒活性，并且可以激活和調(diào)節(jié)機(jī)體天然免疫與適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的細(xì)胞免疫功能，因此I型干擾素在病毒感染早期發(fā)揮抑制作用并且可發(fā)揮長(zhǎng)期免疫功能。自1958年，I型IFN作為抗流感病毒復(fù)制的一種免疫活性物質(zhì)而被人們所關(guān)注，此后不斷發(fā)現(xiàn)I型IFN家族成員，其中包括IFN-α、IFN-β、IFN-δ、IFN-ε、IFN-ζ、IFN-κ、IFN-τ及 IFN-ω［1］，同時(shí)也闡明了I型IFN的活化機(jī)制和介導(dǎo)下游免疫因子生發(fā)的信號(hào)通路。值得注意的是，犬類(lèi)動(dòng)物的基因組中尚未發(fā)現(xiàn) IFN-ζ、IFN-δ、IFN-τ及 IFN-ω編碼基因的存在。隨著犬類(lèi)動(dòng)物的進(jìn)化歷程，犬類(lèi)IFN-α編碼基因通過(guò)突變進(jìn)化出了10種具有相似免疫學(xué)活性的IFN-α亞基因群以及2個(gè)無(wú)功能活性的假基因片段。這些基因與IFN-ε和IFN-κ編碼基因臨近，都存在于犬類(lèi)細(xì)胞核中第11號(hào)染色體上［2］。早在1986年，IFN-α就已經(jīng)被美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)用于臨床治療，但是大約15%的臨床患者在接受IFN治療過(guò)程中能夠產(chǎn)生特異性抗體，從而極大削弱了IFN作為臨床藥物的療效［3］。目前，I型IFN主要用于治療晚期毛細(xì)胞白血病、腎癌、黑色素瘤、Kaposi肉瘤、慢性粒細(xì)胞性白血病和中低度惡性非霍奇金淋巴瘤，同時(shí)也用于急、慢性丙型病毒性肝炎，慢性活動(dòng)性乙型肝炎的臨床治療。相對(duì)于I型IFN在人類(lèi)臨床疾病的應(yīng)用歷史，特異性I型IFN用于特定動(dòng)物疾病的臨床治療起步較晚，這主要受到治療成本的限制。犬類(lèi)動(dòng)物作為人類(lèi)的伴侶動(dòng)物，特異性I型IFN對(duì)一些犬類(lèi)疾病的臨床治療起步較早，這其中包括犬類(lèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)性疾病、犬瘟熱等［4］。這種由免疫因子介導(dǎo)的臨床治療在犬類(lèi)疾病的治療方面具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。因此，研究I型IFN在介導(dǎo)機(jī)體免疫反應(yīng)方面所涉及的信號(hào)通路以及免疫效應(yīng)，將對(duì)研發(fā)犬類(lèi)疾病的IFN臨床制劑具有指導(dǎo)性作用。

1 I型IFN的信號(hào)通路

免疫系統(tǒng)是通過(guò)能夠感受外源DNA或者RNA的模式識(shí)別受體來(lái)檢測(cè)侵入機(jī)體細(xì)胞的病原微生物，從而實(shí)現(xiàn)免疫細(xì)胞與機(jī)體其他類(lèi)型細(xì)胞進(jìn)行信息交流以及介導(dǎo)下游抗感染信號(hào)通路的激活。與其他免疫活動(dòng)類(lèi)似，IFN相關(guān)的信號(hào)通路也是依賴(lài)免疫細(xì)胞表面受體接受病原微生物在機(jī)體產(chǎn)生的不同信號(hào)分子信號(hào)，進(jìn)而通過(guò)細(xì)胞膜來(lái)產(chǎn)生一系列的胞內(nèi)生物化學(xué)反應(yīng)。固有免疫反應(yīng)（Innate immune response）可以通過(guò)病原相關(guān)模式分子（Pathogenassociated molecular pattern，PAMP）與模式識(shí)別受體（Pattern recognition receptor，PRR）的結(jié)合而被激活。這些PRR受體包括Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）、RIG樣受體及MDA5受體等。這些受體是利用特定的分子接頭（如MyD88分子及TRIF分子）傳遞信號(hào)并激活與IFN轉(zhuǎn)錄相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子（如IRF3、IRF7及NF-κB）進(jìn)行轉(zhuǎn)錄的。這些轉(zhuǎn)錄因子從細(xì)胞質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞核后能夠激活I(lǐng)型IFN、前炎性因子與趨化因子基因的轉(zhuǎn)錄活性，從而產(chǎn)生相應(yīng)的蛋白產(chǎn)物。通過(guò)分析不同IFN轉(zhuǎn)錄因子序列在不同動(dòng)物體內(nèi)的相似性，包括犬類(lèi)動(dòng)物在內(nèi)的大多數(shù)哺乳動(dòng)物擁有高度相似的IFN轉(zhuǎn)錄因子序列［5-6］，這也進(jìn)一步說(shuō)明現(xiàn)已研究發(fā)現(xiàn)的IFN信號(hào)的分子機(jī)制可能同樣適用于犬類(lèi)動(dòng)物體內(nèi)IFN的免疫調(diào)節(jié)過(guò)程。IFN結(jié)合到特定的細(xì)胞受體上就可以激活具有廣譜抗病毒免疫通路（JAK-STAT通路）。STAT1與STAT2蛋白被磷酸化修飾后與IRF9分子結(jié)合構(gòu)成干擾素刺激基因因子3（Interferon stimulated gene factor 3，ISGF3），而后入核誘導(dǎo)數(shù)百種干擾素刺激基因（Interferon stimulated gene，ISG）轉(zhuǎn)錄活化。I型IFN誘導(dǎo)ISG的轉(zhuǎn)錄，包括IRF7在內(nèi)的干擾素刺激基因，與IRF3基因共同通過(guò)正反饋循環(huán)上調(diào)IFN α/β的表達(dá)，進(jìn)而使機(jī)體處于對(duì)病原微生物的免疫防御狀態(tài)。然而病原體在應(yīng)對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)的免疫抵抗活性過(guò)程中已經(jīng)進(jìn)化出了多種免疫逃避機(jī)制，包括感染犬類(lèi)動(dòng)物在內(nèi)的許多病毒已經(jīng)進(jìn)化出了一套完整的免疫逃避機(jī)制來(lái)干擾ISG與IFN互作對(duì)病毒復(fù)制的影響［7］。

2 I型IFN的誘導(dǎo)物

在研究IFN功能活性和免疫機(jī)制的初期，研究人員利用人工合成的雙鏈RNA對(duì)IFN的產(chǎn)生機(jī)制以及下游信號(hào)傳遞事件進(jìn)行了一系列的研究。其中，分別對(duì)來(lái)源于犬類(lèi)動(dòng)物、靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物、嚙齒類(lèi)動(dòng)物和反芻類(lèi)動(dòng)物的原代腎臟細(xì)胞利用適量的poly I：C進(jìn)行處理，所有細(xì)胞均能夠穩(wěn)定產(chǎn)生IFN［8］。與其他哺乳動(dòng)物體細(xì)胞相比，犬類(lèi)細(xì)胞對(duì)poly I：C復(fù)合物刺激所產(chǎn)生的免疫反應(yīng)是很弱的［9］。此外，在研究人源IFN在不同物種細(xì)胞中的免疫學(xué)效應(yīng)的過(guò)程發(fā)現(xiàn)，犬類(lèi)、貓科、反芻類(lèi)和偶蹄類(lèi)動(dòng)物源細(xì)胞均對(duì)人源IFN不敏感［10］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，I型IFN的免疫學(xué)和生物學(xué)活性是嚴(yán)格依賴(lài)于器官組織的類(lèi)型而并非是物種器官的類(lèi)型［11］。誘導(dǎo)IFN產(chǎn)生來(lái)治療感染性疾病，已經(jīng)是臨床治療動(dòng)物或者人類(lèi)疾病的一種有效方法。在19世紀(jì)70年代，鹽酸替絡(luò)龍（Tilorone hydrochloride）已經(jīng)在病毒感染小鼠模型中作為一種口服IFN激活劑來(lái)進(jìn)行使用。此后，在不同的動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，這種誘導(dǎo)刺激物在增強(qiáng)NK細(xì)胞活性、抑制纖維化、抗炎癥和抗腫瘤方面都有很好的效果［12］。鹽酸替絡(luò)龍已經(jīng)在人類(lèi)感染流感病毒、肝炎病毒以及皰疹病毒中被選為臨床治療藥物。雖然此類(lèi)IFN誘導(dǎo)劑并沒(méi)有在家畜疾病的臨床治療中使用，但是在緩解犬類(lèi)和貓科動(dòng)物異體移植方面所產(chǎn)生的排異反應(yīng)方面的治療運(yùn)用較廣［13］。研究還發(fā)現(xiàn)中藥玉屏風(fēng)散的活性成分可以有效激活犬腎細(xì)胞的IFN免疫活性，從而有效抵抗流感病毒的侵染［14］。這一研究成果為臨床獸醫(yī)利用傳統(tǒng)中醫(yī)藥對(duì)犬類(lèi)疾病進(jìn)行臨床治療提供了有價(jià)值的參考信息。

3 重組I型IFN的作用

在研究犬類(lèi)動(dòng)物免疫學(xué)分子機(jī)制初期，重組人源IFN（Recombinant human IFN）作為免疫激動(dòng)劑來(lái)進(jìn)行相關(guān)分子機(jī)制的研究。研究發(fā)現(xiàn)重組人源IFN可以對(duì)犬類(lèi)動(dòng)物產(chǎn)生劑量依賴(lài)性的B細(xì)胞分化抑制效應(yīng)以及提高T細(xì)胞的免疫活性，進(jìn)而使細(xì)胞大量分泌IL-2［15］。重組人源IFN能夠抑制犬類(lèi)細(xì)胞的體外增殖分化，并且有效抑制單純皰疹病毒在犬類(lèi)細(xì)胞中的增殖，然而其他動(dòng)物源性的IFN（例如豬源IFN、雞源IFN和鼠源IFN）均無(wú)法刺激犬類(lèi)細(xì)胞產(chǎn)生針對(duì)單純皰疹病毒侵染的抗病毒活性［16］。研究人員已經(jīng)在大腸桿菌中實(shí)現(xiàn)了重組犬源IFN 的活性表達(dá)，其表達(dá)產(chǎn)物可以激活鼠成纖維細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞的JAK-STAT信號(hào)通路［17］。隨著對(duì)犬源IFN表達(dá)系統(tǒng)的建立及優(yōu)化，實(shí)現(xiàn)了大腸桿菌作為表達(dá)系統(tǒng)將帶有不同標(biāo)簽的重組犬源IFN高效表達(dá)，并且這些具有活性的犬源重組IFN表達(dá)產(chǎn)物具有針對(duì)犬類(lèi)病毒病良好的臨床治療效果［18］。令人振奮的是，重組犬類(lèi)IFN-ε似乎具有相對(duì)廣泛的宿主嗜性抗病毒功能，不僅對(duì)同源/異源犬腎細(xì)胞還是對(duì)HeLa細(xì)胞和貓腎細(xì)胞都具有良好的抗病毒功能，這些研究結(jié)果為利用重組犬源IFN-ε作為臨床制劑提供了理論依據(jù)［19］。

4 犬源I型IFN及ISG的免疫學(xué)功效

I型IFN的生物學(xué)功能主要體現(xiàn)在調(diào)節(jié)細(xì)胞增生與分化、參與機(jī)體免疫反應(yīng)、抑制血管再生以及激活細(xì)胞凋亡［20］。I型IFN激活固有免疫與適應(yīng)性免疫反應(yīng)，從而提高抗原遞呈、細(xì)胞因子與趨化因子生成的能力、提升B細(xì)胞抗體合成量、T細(xì)胞與自然殺傷細(xì)胞的免疫效應(yīng)［21］。由于I型IFN具有抑制多種細(xì)胞的內(nèi)吞作用（由此可以阻止很多胞內(nèi)菌或者具有內(nèi)化作用的病毒侵入），因此臨床上已經(jīng)廣泛用于慢性丙型肝炎及癌癥的治療。在犬類(lèi)疾病的臨床治療過(guò)程中，人們發(fā)現(xiàn)犬骨髓、脾臟、胸腺、胸腺及淋巴結(jié)相關(guān)的細(xì)胞均可在體外培養(yǎng)條件下由病毒或者非病毒誘導(dǎo)物刺激產(chǎn)生I型IFN［22］。犬感染犬瘟熱病毒（Canine distemper virus，CDV）16 d后仍然可以在中樞神經(jīng)系統(tǒng)檢測(cè)出I型IFN的存在，這也就為臨床上評(píng)估患犬是否持續(xù)性感染CDV提供了免疫學(xué)標(biāo)識(shí)。而小鼠實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的星型膠質(zhì)細(xì)胞、室管膜細(xì)胞和神經(jīng)元都具有分泌I型IFN的免疫學(xué)功能［23］。在犬漸進(jìn)性青光眼的診療中，I型IFN等相關(guān)免疫因子的基因表達(dá)及轉(zhuǎn)錄水平的分子檢測(cè)也已經(jīng)有了新的進(jìn)展。

此外，ISG在犬類(lèi)免疫反應(yīng)的過(guò)程中同樣發(fā)揮著決定性作用，研究人員對(duì)ISG的研究主要集中在犬源黏液病毒抗性蛋白（Myxovirus resistance protein，Mx）與 2’，5’-寡腺苷合成酶（2’，5'-oligoadenylate synthetase，OAS）的免疫活性功能。犬源Mx1蛋白與Mx2蛋白主要定位于細(xì)胞膜。與人源Mx2蛋白相比，犬源Mx2蛋白通過(guò)顆粒樣聚集而非游離的形式插入細(xì)胞膜來(lái)進(jìn)行抗病毒反應(yīng)［24］。犬源Mx蛋白具有廣泛的抗感染作用，主要表現(xiàn)在抗病毒、抗原生質(zhì)致病微生物、抗霉菌及特發(fā)性犬腦炎引起的神經(jīng)紊亂。雖然犬源Mx蛋白的抗感染的機(jī)制還不是很清楚，但是參考人源Mx蛋白的作用機(jī)制不難發(fā)現(xiàn)Mx蛋白通過(guò)與病原微生物結(jié)合或者干擾病原微生物的相關(guān)轉(zhuǎn)錄過(guò)程來(lái)發(fā)揮抗感染的免疫學(xué)功能［25］。犬源OAS可以識(shí)別雙鏈RNA并激活RNaseL蛋白的活性，從而降解病毒轉(zhuǎn)錄物以及阻止病毒蛋白的合成。研究發(fā)現(xiàn)雌性比格獵犬在感染病原微生物后，其血清中OAS的含量比貓科動(dòng)物所產(chǎn)生的量高出10-100倍，這也暗示了犬源OAS蛋白產(chǎn)物在保護(hù)犬類(lèi)動(dòng)物抵御致病微生物的侵襲提供了堅(jiān)固的免疫防線(xiàn)，而OAS的這一免疫學(xué)特點(diǎn)尤其在犬瘟熱病毒的感染中發(fā)揮著重要作用［26］。

5 I型IFN在犬類(lèi)疾病臨床治療中的應(yīng)用

由于IFN具有抗病毒、抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)的免疫學(xué)效應(yīng)，I型IFN已經(jīng)受到人類(lèi)醫(yī)學(xué)及動(dòng)物醫(yī)學(xué)的青睞。在犬多發(fā)性乳頭瘤?。–anine papillomatosis）及犬膿皮?。–anine pyoderma）治療中，I型IFN作為免疫制劑具有理想的臨床療效。利用重組人源IFN-β進(jìn)行膀胱灌注的方式來(lái)進(jìn)行犬膀胱癌的臨床治療發(fā)現(xiàn)，重組人源IFN-β對(duì)犬無(wú)臨床療效，因此需要依賴(lài)犬類(lèi)IFN開(kāi)展相關(guān)臨床治療的探索研究。利用犬源I型IFN來(lái)對(duì)侵入MDCK細(xì)胞的犬新孢子蟲(chóng)速殖子進(jìn)行處理后可有效的抑制速殖子的增殖。將I型IFN制成口服制劑并且低劑量給犬灌服后，可有效降低犬口腔中引起牙周病的細(xì)菌載量，并且增強(qiáng)牙齦炎性反應(yīng)的程度來(lái)實(shí)現(xiàn)抗菌活性［27］。這是因?yàn)镮型IFN能夠激活口腔黏膜組織中的淋巴細(xì)胞來(lái)產(chǎn)生內(nèi)源性IFN，從而增加抗原特異CD4+與CD8+的含量。對(duì)I型IFN在比格獵犬體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)的研究表明，口服I型IFN后，比格獵犬血清中IFN的濃度低于靜脈注射I型IFN后血清中所產(chǎn)生IFN的濃度，同理，皮下注射途徑與肌注效果也只能達(dá)到靜脈注射途徑IFN在血清中濃度的42%。這些研究表明，IFN通過(guò)靜脈注射途徑更能迅速提升犬體內(nèi)用于臨床治療IFN的有效濃度。鑒于I型IFN生物活性的半衰期只有大約4.5-9.5 h，建議采用靜脈注射的方式對(duì)犬類(lèi)疾病進(jìn)行臨床治療。但是，在利用IFN作為犬類(lèi)疾病的臨床治療藥物的過(guò)程中也發(fā)現(xiàn)很多不足之處，如犬用IFN制劑的價(jià)格過(guò)高、注射所產(chǎn)生的IFN中和性抗體不確定性等。為降低犬類(lèi)動(dòng)物對(duì)外源IFN所產(chǎn)生中和抗體而削弱IFN的臨床療效，研究顯示在IFN與他克莫司（一種免疫抑制劑）（0.1 mg/kg）聯(lián)合使用的情況下，比格獵犬體內(nèi)可有效抑制針對(duì)IFN的中和抗體的產(chǎn)生且增強(qiáng)T細(xì)胞的增殖分化［28］。

5.1 I型IFN作為抗癌藥物的應(yīng)用

早在20世紀(jì)70年代，人們就利用I型IFN所具有的抗細(xì)胞增殖的生物學(xué)特性來(lái)進(jìn)行淋巴瘤、黑色素瘤與骨肉瘤治療的臨床治療試驗(yàn)。這些臨床試驗(yàn)所取得的進(jìn)展也促使犬類(lèi)獸醫(yī)工作者利用I型IFN來(lái)臨床治療犬類(lèi)腫瘤性疾病，這其中就包括了利用人源IFN與鈷-60處理體外犬類(lèi)腫瘤細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)，且臨床療效明顯?？傊?，IFN在體外抗腫瘤實(shí)驗(yàn)表明，臨床用IFN對(duì)由圓形細(xì)胞瘤分化來(lái)的細(xì)胞比從實(shí)體瘤而來(lái)的細(xì)胞的臨床療效明顯。利用人源IFN-α來(lái)治療患有上皮樣淋巴瘤的病犬可使病犬臨床癥狀快速消失，并且可使療效保持10周左右。鑒于IFN-α具有抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的生物學(xué)特性，IFN-α被應(yīng)用于犬血管瘤的臨床治療中［29］。利用犬源IFN-β治療犬纖維素瘤、骨肉瘤、黏液肉瘤以及脂肪瘤可以明顯阻止瘤體在病灶部的復(fù)發(fā)，明顯延長(zhǎng)了患犬的生存期。在人源或者犬源黑色素瘤的體外培養(yǎng)物中導(dǎo)入IFN-β基因后，表達(dá)產(chǎn)物可明顯增加細(xì)胞毒性作用，這為利用IFN編碼基因進(jìn)行臨床基因治療犬類(lèi)腫瘤性疾病提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)［30］。此外，研究發(fā)現(xiàn)貓?jiān)碔FN-ω同樣對(duì)于犬類(lèi)的一些腫瘤細(xì)胞具有抑制其增殖的功效。

5.2 I型IFN作為抗病毒藥物的應(yīng)用

在研究IFN如何抑制流感病毒復(fù)制的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，多種由I型IFN激活表達(dá)的ISG具有很強(qiáng)的抗病毒活性。例如，TRIM22分子促進(jìn)流感病毒核衣殼蛋白的降解，MxA能夠阻斷核衣殼蛋白的細(xì)胞定位活性以及流感病毒基因組的復(fù)制。然而，流感病毒可以在MDCK細(xì)胞內(nèi)正常增殖說(shuō)明犬源Mx分子不具備抑制流感病毒復(fù)制的能力。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，犬源流感病毒可激活患犬體內(nèi)IFN-β的合成，以及包括Mx1、Mx2、TRIM22、ISG5、DDX58及OAS1-3在內(nèi)的一系列ISG基因的活性。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，犬流感病毒NS1通過(guò)阻斷IRF3與NF-κB的信號(hào)通路來(lái)使迅速合成的IFN-β喪失抗病毒活性［31］。將重組人源IFN-α 2b滴入患犬鼻腔黏膜處，可犬流感病毒在患犬呼吸道中的增殖被有效抑制，這也為利用I型IFN針對(duì)犬呼吸道疾病的臨床治療提供了參考依據(jù)。相比流感病毒對(duì)犬類(lèi)動(dòng)物免疫系統(tǒng)的激活程度，犬乳頭瘤病毒無(wú)法刺激機(jī)體產(chǎn)生I型IFN，由此導(dǎo)致的結(jié)果是與之相關(guān)的ISG無(wú)法表達(dá)以及無(wú)法活化炎性因子前體。然而利用人源IFN-α 2a對(duì)迷你雪納瑞犬和斗牛犬進(jìn)行1-2年的持續(xù)治療后，發(fā)現(xiàn)由乳頭瘤病毒引起的表皮色斑面積減小并且復(fù)發(fā)的幾率降低。在IFN-α與病毒唑聯(lián)合用藥治療后，CDV的復(fù)制被明顯的抑制。雖然其中的抗病毒機(jī)制還不是十分明晰，但這種聯(lián)合用藥的治療方法為治療CDV感染提供了一種臨床治療思路。與上述犬類(lèi)病毒病相比，I型IFN在犬細(xì)小病毒的臨床治療方面是最為成熟的，早在20世紀(jì)90年代人們就利用IFN-ω來(lái)進(jìn)行臨床治療并取得了很好的療效。

5.3 I型IFN在先天性疾病及免疫調(diào)節(jié)治療方面的應(yīng)用

一些研究者嘗試將I型IFN具有的免疫調(diào)節(jié)功能轉(zhuǎn)移到對(duì)犬類(lèi)動(dòng)物先天性疾病的臨床治療中。由免疫調(diào)節(jié)引起的干燥型角膜結(jié)膜炎的病犬在口服人源重組I型IFN后，臨床療效表現(xiàn)為患犬眼部變得濕潤(rùn)并且減弱了分泌物的黏滯性。利用人源重組I型IFN臨床治療復(fù)發(fā)性淺表膿皮病的患犬，也有助于減輕臨床癥狀。特異性皮炎是犬類(lèi)的過(guò)敏性疾病，這是由外界過(guò)敏原刺激犬體內(nèi)IgE抗體的產(chǎn)生導(dǎo)致的，針對(duì)此類(lèi)疾病的臨床治療所取得的進(jìn)展對(duì)人類(lèi)的這種疾病具有很好的指導(dǎo)意義。因?yàn)檫@類(lèi)過(guò)敏性疾病無(wú)論是在犬還是人發(fā)生，這都是由于體內(nèi)免疫相關(guān)基因的異常轉(zhuǎn)錄以及IFN基因相關(guān)的調(diào)節(jié)因子功能紊亂造成的［32］。有趣的是，貓?jiān)碔FN-ω?zé)o論是口服還是皮下注射均對(duì)犬特應(yīng)性皮炎的臨床治療中也能發(fā)揮良好的治療作用，這可能是因?yàn)樨堅(jiān)碔FN-ω顯著提高了皮膚對(duì)瘙癢耐受能力以及降低了皮損的敏感程度［33］。

6 展望

自從I型IFN被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，其卓越的抗病毒功能及免疫調(diào)節(jié)活性一直是研究的熱點(diǎn)，并且在臨床治療研究中也具有重要的研究地位。由于其具有抗病毒、抗增生及免疫調(diào)節(jié)等功能，包括犬類(lèi)動(dòng)物在內(nèi)的很多動(dòng)物疾病均有I型IFN在臨床中用于治療的案例。然而，在諸如犬細(xì)小病毒引發(fā)的小腸炎的臨床治療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，I型IFN的實(shí)際療效還需要通過(guò)大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估。此外，I型IFN體外表達(dá)所產(chǎn)生的醫(yī)學(xué)成本也是令獸醫(yī)臨床工作者望而卻步的一個(gè)重要原因，這需要人們努力研發(fā)出成本更低廉的表達(dá)系統(tǒng)，以擴(kuò)大期在動(dòng)物疫病治療領(lǐng)域中的作用。