抗癌新武器：經(jīng)編程的細菌部隊

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科學家成功在小鼠實驗中利用基因重編程的細菌摧毀了腫瘤。這一創(chuàng)新方法或?qū)崿F(xiàn)癌癥的精準治療，同時避免傳統(tǒng)藥物的副作用。

研究者爭先恐后地嘗試把這套方法商業(yè)化，然而小鼠實驗的成功不保證同一策略能用于人類。2019年7月3日發(fā)表在《自然-醫(yī)學》上的新研究似乎是個好兆頭，波士頓麻省總醫(yī)院免疫學家邁克爾·杜根（Michael Dougan）博士表示。

我們的免疫細胞有時能夠自行識別并摧毀癌細胞。但腫瘤可能利用CD47這一基因來逃脫免疫系統(tǒng)的識別。

正常情況下這一基因翻譯出的蛋白質(zhì)表達在紅細胞表面，成為一種告知免疫系統(tǒng)“不要吃我”的標簽。免疫細胞接近并讀取了這一標簽，就會與紅細胞擦肩而過。但當紅細胞衰老，失去了CD47蛋白，便不再有免死金牌，此時的紅細胞就會被免疫細胞吞噬，讓位于新的紅細胞。

癌細胞的基因突變打開了CD47基因的開關。免疫系統(tǒng)于是把它們也看作無害的細胞，任其發(fā)展為危險的腫瘤。

近年來，科學家開發(fā)出了能夠附著于CD47蛋白上的抗體，從而掩蓋住“不要吃我”的標簽，機體免疫細胞便能夠識別并攻擊癌癥細胞。

看似完美，但標準的抗體作為大分子難以進入較大的腫瘤。同時由于抗體被注入血流后會進入全身各處，帶來副作用。

紐約哥倫比亞大學的免疫學家尼古拉斯·阿帕亞（Nicholas Arpaia）和合成生物學家塔·達尼諾（Tal Danino）想到是否能利用細菌將免疫細胞的矛頭對準癌細胞，而這一細菌可以來自腫瘤本身，而非外界。

一些常見的細菌在體內(nèi)會定植于腫瘤中，以腫瘤作為庇護所躲避免疫系統(tǒng)。2016年，達尼諾博士參與構(gòu)建了能夠在進入腫瘤后產(chǎn)生藥物殺傷腫瘤的細菌。

可惜的是，細菌無法產(chǎn)生CD47的標準抗體。但杜根博士團隊開發(fā)出這一抗體分子的微小版本，稱作納米抗體。細菌可以產(chǎn)生這一足夠小的納米抗體，而這一微小版本的抗體也具有更強的效能。

研究者把納米抗體的基因插入細菌的基因中，將它們變?yōu)榧{米抗體工廠。接著，他們將500萬個改造后的細菌注射入小鼠腫瘤中。

這一細菌還被編進了會進行集體自殺的程序。它們進入腫瘤并繁殖，90%的細菌將會自動裂解開來，釋放出納米抗體。納米抗體附著于癌細胞的CD47蛋白上，扯下它們的偽裝。此時，死亡細菌的片段將會滲出腫瘤，而這些殘骸將吸引免疫細胞，攻擊不再擁有偽裝的癌細胞。

這時，四面楚歌的腫瘤內(nèi)部，存活著的細菌還在繼續(xù)增殖。當細菌的數(shù)量足夠大之后，又會有一大批細菌進行自殺——引發(fā)另一波納米抗體和死亡細菌片段的高峰。

細菌注射部位的腫瘤禍不單行，可能就會因此滅亡。

在杜根博士和同事們開發(fā)CD47納米抗體時，他們發(fā)現(xiàn)將納米抗體運輸至癌細胞的過程對其效能而言至關重要，但他從未想到會有人把它們藏到一批細菌的特洛伊木馬中。

“我很喜歡這個主意，”他說，“這個小機器棒極了?！?/p>

這一方法同時也可能降低癌癥治療的副作用。這一策略不再將藥物注射入血流，進入整個機體，而是利用細菌直接定位于腫瘤并進行攻擊。同時天遂人愿，納米抗體的體積很小，滲出癌癥細胞的部分很快就能被機體清除。

阿帕亞博士和同事們還提到了另一個優(yōu)勢。在他們利用細菌殺滅了一個腫瘤后，小鼠體內(nèi)其他腫瘤也縮小了。這可能是由于細菌幫助免疫系統(tǒng)識別了其他的癌癥細胞。

達尼諾博士參與建立了GenCirq公司，致力于利用重編程細菌治療癌癥。阿帕亞博士也在董事會中。他們的目標是用一小粒經(jīng)編程細菌的藥丸，治療一些轉(zhuǎn)移癌。在之前的研究中，達尼諾博士和同事們發(fā)現(xiàn)小鼠吞下的細菌能夠到達肝臟并進入肝內(nèi)的腫瘤中。

這一點很有意義，由于轉(zhuǎn)移的癌癥常常會定植于肝臟，如果基因重編程的細菌幫助免疫細胞識別了肝臟內(nèi)的腫瘤，那么免疫細胞就可能會繼而攻擊原發(fā)灶處的癌癥。

杜根博士很謹慎，他認為基因重編程的細菌在人身上可能沒有在小鼠中那么有效?！拔覀兊纳硐到y(tǒng)和小鼠差不多，但是規(guī)模上要大得多，”他說，“這意味著東西從人體的一處移到另一處時，并不會那么有效?！?/p>

“這個新研究證明了這些年合成生物學的發(fā)展進程?！甭槭±砉W院的計算生物學家盧冠達（Tim Lu）說，他參與建立了Synlogic公司，希望利用重編程細菌抗擊癌癥。

“這些東西并不像聽起來那么瘋狂，”盧冠達博士說，“它們可能某一天就在救助患者了。