藥 物 誘 導(dǎo) 的 肝 毒 性 研 究 進(jìn) 展▲

盛楠

(1 桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，廣西桂林市 541004，電子郵箱：1531136817@qq.com；2 海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院暨海南省結(jié)核病醫(yī)院感染科，?？谑?570311；3 遼寧省遼陽市中心醫(yī)院消化內(nèi)科，遼陽市 111000；4 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，南寧市 530299)

【提要】 肝臟是人體的重要器官之一，其對人體的新陳代謝、生理過程以及解毒等均具有至關(guān)重要的作用。藥物引起的肝毒性(DIHT)是各類化學(xué)物質(zhì)相互反應(yīng)后嚴(yán)重?fù)p害肝臟體系的表現(xiàn)之一。用于治療疾病的各種藥物的代謝中間體也可引起肝毒性。在特殊的藥物反應(yīng)中，嚴(yán)重者需進(jìn)行肝臟移植，甚至死亡。本文就DIHT的臨床分型、相關(guān)危險因素、DIHT的案例以及診療方向等進(jìn)行綜述。

肝臟在異體生物化合物的轉(zhuǎn)化和代謝中具有重要作用，異體生物化合物的轉(zhuǎn)化和代謝反過來又可導(dǎo)致肝臟出現(xiàn)各種并發(fā)癥如離子失衡、氧化應(yīng)激的反應(yīng)性代謝物質(zhì)形成、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑障礙、不同層次轉(zhuǎn)化抑制、Ca2+轉(zhuǎn)換、線粒體呼吸鏈和β粒氧化損傷。藥物引起的肝毒性(drug-induced hepatotoxicity，DIHT)是近年來的研究熱點(diǎn)之一，其可以使膽汁淤積，進(jìn)而導(dǎo)致膽汁酸和代謝產(chǎn)物在肝臟內(nèi)聚集，進(jìn)一步促進(jìn)肝損傷。報告顯示，2015年全球范圍內(nèi)成人肝臟移植27 759例[1]，而2016年僅在美國就有近8 000例肝移植[2]。因此，加強(qiáng)肝臟系統(tǒng)的保護(hù)具有重要意義。

1 肝毒性

在肝臟中，異體生物化合物的生物活性可產(chǎn)生反應(yīng)性代謝物質(zhì)，其與細(xì)胞大分子反應(yīng)會導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成障礙、脂質(zhì)過氧化、DNA損傷和氧化應(yīng)激[3]。這些反應(yīng)性代謝物質(zhì)可能會進(jìn)一步導(dǎo)致離子梯度和細(xì)胞內(nèi)Ca2+儲存破壞、線粒體功能障礙，進(jìn)而釋放出引起組織損傷的有害活性氧[3]。活性氧能夠刺激各類免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，如自然殺傷T細(xì)胞、庫普弗細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的活化，這些細(xì)胞又進(jìn)一步分泌炎性細(xì)胞因子(如腫瘤壞死因子-α)，干擾素-γ和促進(jìn)組織損傷的白細(xì)胞介素-1；另一方面，前列腺素、白細(xì)胞介素-10和白細(xì)胞介素-6等免疫調(diào)節(jié)因子對DIHT的敏感性較低。因此，個體對肝損傷的敏感性和適應(yīng)性可能取決于體內(nèi)解毒機(jī)制和免疫調(diào)節(jié)器之間的微妙平衡。

2 DIHT的臨床分型

按照DIHT臨床分型標(biāo)準(zhǔn)[3-4]，其臨床類型可分為：(1)肝細(xì)胞損傷型：ALT≥3倍正常值上限，R≥5；(2)膽汁淤積型：堿性磷酸酶≥2倍正常值上限，R≤2；(3)混合型：ALT≥3倍正常值上限，堿性磷酸酶≥2倍正常值上限，且2

3 DIHT的病理表現(xiàn)類型

不同藥物對肝臟系統(tǒng)的影響不同，各種肝毒性藥物引起肝臟病變的病理表現(xiàn)[5-7]見表1。

表1 肝損傷類型及相應(yīng)誘發(fā)藥物

4 與DIHT相關(guān)的危險因素

4.1 年齡 年齡對DIHT有重要影響[8-9]，老年人因肝血流量和肝容量減少，藥物結(jié)合的變化和清除機(jī)制減少，通常更容易出現(xiàn)肝損傷，因此其發(fā)生DIHT的風(fēng)險增加。但有研究表明，使用丙戊酸鹽和水楊酸鹽類藥物的兒童患DIHT的風(fēng)險更大，該研究還顯示，與年輕人群相比，老年人患膽汁淤積型肝損傷者更多[10]。

4.2 性別 研究顯示，女性更容易發(fā)生自身免疫介導(dǎo)的DIHT和由呋喃妥因、舒林酸、氟烷和紅霉素等藥物引起的肝損傷，嚴(yán)重者可出現(xiàn)暴發(fā)性肝損傷而需肝移植，而男性更容易受到由硫唑嘌呤和阿莫西林-克拉維酸類藥物所引起的肝損傷，因此性別可能是DIHT敏感性差異的影響因素[9-10]。

4.3 遺傳因素 研究顯示細(xì)胞色素P450-Ⅱ-D6酶基因突變、線粒體DNA和抗氧化基因突變與DIHT的發(fā)生相關(guān)，例如與異煙肼代謝相關(guān)的基因CYP2E1和n-乙酰轉(zhuǎn)移酶的突變會增加其對異煙肼肝毒性的敏感性，因此認(rèn)為遺傳因素在DIHT易感性中發(fā)揮重要作用[11-12]。在具有n-乙?；硇偷幕颊咧校悷熾潞鸵胰蝉ｋ孪蚨阴ｋ碌霓D(zhuǎn)化降低，而這是異煙肼正常分解為無毒代謝物所必需的，因此其被認(rèn)為可介導(dǎo)有肝毒性的副產(chǎn)物形成。有研究顯示，與解毒和抗氧化酶(如谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶線粒體、超氧化物歧化酶)相關(guān)的基因多態(tài)性與DIHT的風(fēng)險增加有關(guān)[10]，膽汁鹽出口泵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)的遺傳變異與由曲列他酮等藥物引起的膽汁淤積型DIHT易感性增加有關(guān)[13]。除了調(diào)節(jié)藥物代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)的基因外，調(diào)節(jié)人類白細(xì)胞抗原、細(xì)胞因子和氧化應(yīng)激的基因也可能影響DIHT[10]。因此，遺傳因素可能是DIHT的危險因素。

5 對乙酰氨基酚的肝毒性

雖然在規(guī)定的劑量范圍內(nèi)對乙酰氨基酚對人體的耐受性很好，但過量服用會導(dǎo)致急性肝損傷[14]。在解毒途徑中，細(xì)胞色素P-450-2E1與對乙酰氨基酚反應(yīng)，可生成反應(yīng)性代謝中間體N-乙?；?p苯醌亞胺，從而產(chǎn)生肝毒性。研究表明，由對乙酰氨基酚引起的藥物性肝病占藥物引起的肝病比例最大，其原因可能與其劑量依賴性和臨床癥狀較明顯，可以誘導(dǎo)可預(yù)測的肝毒性有關(guān)[5]。在美國，1 000例與DIHT直接相關(guān)的急性肝衰竭患者中約400例是由對乙酰氨基酚引起的，其比例之高需引起醫(yī)學(xué)界重視[5]。

6 標(biāo)準(zhǔn)肝毒性藥物

1997～2016年間，甲苯丙酮、曲格列酮、曲伐沙星、溴芬酸、萘法唑酮、匹莫林等藥物均因肝毒性而被退出歐盟和美國市場或受到嚴(yán)重警告[15]。利福平和異煙肼等抗結(jié)核藥物被證實(shí)是可導(dǎo)致肝毒性的潛在有害藥物[16]。大量的非甾體類抗炎藥物如安息香、溴芬酸、保泰松等的肝毒性均由其免疫學(xué)特性所致[17]。研究表明氯仿可通過免疫介導(dǎo)的超敏反應(yīng)，干擾膽紅素代謝等而直接引起肝細(xì)胞壞死[18]?？狗崔D(zhuǎn)錄病毒藥物通常會導(dǎo)致肝轉(zhuǎn)氨酶水平提高，其被發(fā)現(xiàn)與肝毒性有關(guān)[19]?？垢咧Y藥物，如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、吉非貝齊等也具有肝毒性，其作用方式包括氧化應(yīng)激、免疫介導(dǎo)的炎癥和組織損傷、線粒體P450系統(tǒng)損害和膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)[20]?？R西平、苯妥英鈉屬于抗癲癇藥物，其被轉(zhuǎn)化成中間代謝產(chǎn)物后也可直接導(dǎo)致肝毒性發(fā)生[21]。

7 DIHT案例

曲格列酮作為抗糖尿病藥在實(shí)現(xiàn)商業(yè)化后，僅3年內(nèi)就報告了90例因該藥引起的肝毒性案例，因此美國食品藥品管理局于1997年禁止該藥生產(chǎn)與使用[22]。1979年替尼酸作為抗高血壓藥物獲得美國食品藥品管理局批準(zhǔn)生產(chǎn)使用，但由于其肝毒性和肝功能衰竭的實(shí)例被大量報道，最終在1982年停止生產(chǎn)。另一種強(qiáng)效的肝毒性藥物匹莫林于1975年被美國食品藥品管理局批準(zhǔn)用于治療發(fā)作性嗜睡癥和注意力偏向障礙，然而在2005年因有21例肝功能衰竭病例被證實(shí)由匹莫林引起，使其被所有制藥公司撤回。最初作為抗凝血劑進(jìn)行測試的阿斯利康，在臨床試驗(yàn)中被檢測到可提高肝酶水平并引起肝毒性，導(dǎo)致其在2004年被美國食品藥品管理局拒絕商業(yè)化應(yīng)用。除以上藥物外，由于類似的肝毒性而被限制使用的藥物還有曲伐沙星、托卡朋、齊留通、非爾氨酯、異煙肼、丹曲林、拉貝洛爾等[18，23-25]。奈韋拉平是一種非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，與其他藥物共同應(yīng)用于艾滋病的治療中，其與嚴(yán)重的過敏性皮膚反應(yīng)和肝毒性有關(guān)。研究顯示，使用奈韋拉平治療后5周內(nèi)，通常會出現(xiàn)氨基轉(zhuǎn)移酶肝酶升高[26]。使用奈韋拉平而引起的肝毒性發(fā)生率為1%～6%，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡[10]。干擾素β可用于治療多發(fā)性硬化癥，有報道顯示其可導(dǎo)致嚴(yán)重的肝損傷，甚至肝臟衰竭[27]。2009年美國食品藥品管理局報告嚴(yán)重肝損傷病例32例，均由丙硫氧嘧啶所致[5]。因此，為了安全起見，各制藥公司對藥物可能導(dǎo)致的肝毒性均應(yīng)提出警告。

8 草藥和膳食補(bǔ)充劑

報告顯示，美國有50%以上的成年人服用草藥或膳食補(bǔ)充劑[28-30]。美國DIHT網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)顯示，2004～2013年注冊登記的839名患者中，使用中藥和膳食補(bǔ)充劑而導(dǎo)致DIHT者占15.5%，其發(fā)病率高于普通藥物[31]。對服用草藥和滋補(bǔ)品而引起肝毒性患者的診斷較復(fù)雜，通常臨床醫(yī)生不了解患者正在服用的藥物類型，且滋補(bǔ)品常含有多種活性成分，因此很難辨別真正的致肝毒性物質(zhì)。綠茶、減肥補(bǔ)充劑(藤黃果)、維生素A和亞麻油酸等也是引起DIHT的重要藥物[32]。但據(jù)研究顯示，植物如夾竹桃因擁有強(qiáng)大的抗氧化能力而使其具有強(qiáng)大的保肝作用[33]。但為安全起見，諸如此類的植物應(yīng)當(dāng)篩選其潛在的保肝能力。

9 結(jié) 論

目前DIHT雖不常見，但其仍是一個重要而復(fù)雜的臨床問題。肝臟穿刺組織學(xué)檢查具有一定特異性，但由于其屬于有創(chuàng)檢查，多數(shù)患者心有顧忌，所以臨床行肝穿刺的患者數(shù)量有限，因此目前臨床診斷DIHT仍缺少特異性的方法，且DIHT的治療方案目前仍未統(tǒng)一，故臨床醫(yī)師應(yīng)熟悉并掌握藥物說明書標(biāo)示的不良反應(yīng)，盡量不用或少用肝毒性較大的藥物，且在用藥過程中定期監(jiān)測肝功能，一旦發(fā)現(xiàn)肝功能異常，應(yīng)考慮是否有DIHT發(fā)生，并根據(jù)患者病情，考慮減少藥量或停藥?？傊瑢IHT的診治需強(qiáng)調(diào)早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，并以預(yù)防為主、治療為輔，治療方案需不斷加強(qiáng)、不斷改善、不斷發(fā)展。