原發(fā)性膀胱小細(xì)胞癌1例報(bào)告

譚智勇 李寧 師林偉 王海峰 王劍松 左毅剛

患者，男，73歲，因“間歇、無痛性肉眼血尿1月”入院?；颊咦栽V1個(gè)月前無明顯誘因出現(xiàn)間歇性全程肉眼血尿，無血凝塊，無尿頻、尿急、尿痛等不適，無發(fā)熱。既往有20年吸煙史，每天20～30支，已戒煙5年。否認(rèn)糖尿病、高血壓、心腦血管疾病和神經(jīng)精神疾病等相關(guān)病史。體格檢查(-)。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)-HB 150 g/L；尿常規(guī)-紅細(xì)胞21～40/HP、白細(xì)胞41～100/HP；生化、凝血功能、大便常規(guī)均未見明顯異常，腫瘤標(biāo)志物及免疫十二項(xiàng)(包括HIV、EB等)均為陰性。B超：膀胱右側(cè)壁局部增厚，可探及大小約5.8 cm×4.5 cm×5.1 cm向膀胱腔內(nèi)及壁外突起的實(shí)體腫物，邊界欠清。CDFI：內(nèi)部有少量血流信號。CT：膀胱右側(cè)壁不均勻增厚形成不規(guī)則腫塊影，大小約5.9 cm×4.8 cm，邊緣見鈣化，增強(qiáng)后不均勻強(qiáng)化。MRI：右后壁可見稍長T1稍長T2信號影，凸向膀胱內(nèi)，大小約5.22 cm×5.72 cm×4.90 cm，增強(qiáng)后早期不均勻較明顯強(qiáng)化，后期部分減退。膀胱鏡檢查：膀胱右側(cè)壁可見大小約5.6 cm×5.2 cm實(shí)性圓球形腫物，基底寬，觸碰易出血；鉗取部分組織送病檢，結(jié)果為膀胱小細(xì)胞癌(small cell carcinoma of bladder， SCCB)。免疫組化：Syn(+)、CgA(-)、Ki-67(約30%)、CD56(+)、TTF-1(-)。完善術(shù)前準(zhǔn)備，于全麻下行根治性膀胱切除+雙側(cè)輸尿管皮膚造瘺術(shù)。術(shù)后病理為小細(xì)胞癌，伴肌層浸潤和顯著壞死，切面未見脈管內(nèi)癌栓。免疫組化：Syn(+)、CgA(+)、CD34(血管+)、CK(+)、Ki-67(約60%)、CD56(+)、TTF-1(-)、EMA(灶+)、CKL(-)，病理分期為pT2bN0M0。術(shù)后規(guī)律順鉑+依托泊苷(PE)方案化療，隨訪1年未見復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，目前仍在隨訪中。

討論小細(xì)胞癌又名神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞癌，是一種分化低、預(yù)后差的惡性腫瘤[1]，好發(fā)于肺，而肺外小細(xì)胞癌非常罕見，僅占4%。SCCB是一種發(fā)生于泌尿系的惡性腫瘤，約占膀胱惡性腫瘤的0.35%～1%[2-3]，至今國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道不足1 000例[1]。平均發(fā)病年齡在70～80歲，男女比例為3.3∶1[3]。具體發(fā)病機(jī)制尚未明確，有文獻(xiàn)報(bào)道[2]TP53的突變可使E2F3擴(kuò)增和RB1缺失，這些基因的改變可能與該病有關(guān)，另外接受過環(huán)磷酰胺等全身化療的患者其發(fā)病率要高于正常人，可能是環(huán)磷酰胺等化療代謝物起到了主要作用[4]。目前關(guān)于SCCB的來源有以下三種假說：①膀胱神經(jīng)性內(nèi)分泌細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)變；②高分化尿路上皮癌的化生；③多潛能尿路上皮干細(xì)胞的多形性改變，有文獻(xiàn)報(bào)道[5]miR-145可促進(jìn)尿路上皮干細(xì)胞轉(zhuǎn)化成不同種類的尿路上皮癌，因此多數(shù)學(xué)者支持第三種假說。

SCCB與其他尿路上皮癌相似，90%的患者以無痛性肉眼血尿?yàn)槭装l(fā)癥狀，還有部分患者以膀胱刺激癥狀、下尿路梗阻以及下腹部包塊等就診[6]。雖然臨床表現(xiàn)及影像學(xué)缺乏特異性，Yamaguchi等[7]通過尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)了混合型SCCB 2例，說明尿脫落細(xì)胞學(xué)有助于早期診斷，但最終確診還需病理活檢及免疫組化。肉眼觀：為灰白色或褐色的實(shí)性息肉樣腫塊，質(zhì)地較軟，常伴黏液樣變性及壞死，部分瘤體壞死區(qū)域還可見潰瘍面；光鏡下：細(xì)胞呈帶狀、巢狀分布，胞質(zhì)稀少，核大且分裂象多，相鄰細(xì)胞間巢狀或腺狀結(jié)構(gòu)缺如是其關(guān)鍵性特征。SCCB分為燕麥細(xì)胞型、中間細(xì)胞型和混合細(xì)胞型三種類型。免疫組化標(biāo)志物主要有兩類，一類是上皮性標(biāo)志物，如EMA、CK、LCA和CEA，此類標(biāo)志物雖無特異性，但可用于鑒別其他類型腫瘤；另一類為神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞性標(biāo)志物，如NSE、Syn和CgA，其中NSE的靈敏度最高，當(dāng)NSE>25 ng/ml時(shí)，提示患者的預(yù)后相對較差，因此血清NSE可作為該病獨(dú)立的預(yù)后因素[8]。

目前SCCB尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，對于早期且病灶局限的患者推薦根治性膀胱全切，該術(shù)式在降低復(fù)發(fā)率方面優(yōu)于膀胱部分切除術(shù)和電切術(shù)。本病例術(shù)前診斷為肌層浸潤性膀胱癌，由于腫瘤侵襲性強(qiáng)，不適合膀胱腫瘤電切和膀胱部分切除術(shù)，因此我們選擇了根治性膀胱全切+皮膚造瘺術(shù)，術(shù)中將輸尿管從腹膜外拉出，將其切開成花瓣?duì)羁p于皮膚，有效避免了術(shù)后輸尿管狹窄、梗阻等并發(fā)癥，但是單純的手術(shù)并不能完全遏制腫瘤的發(fā)展[9]，手術(shù)聯(lián)合化療和/或放療可能會取得更好的效果[10]?；煱ㄈ砘熁蚓植縿?dòng)脈導(dǎo)管化療[11]，常用的化療方案有PE方案，CE方案(卡鉑、VP-16)和M-AVC方案(氨甲喋呤、長春新堿、阿霉素、順鉑)，局部動(dòng)脈導(dǎo)管化療可使局部化療藥物濃度增高，全身不良反應(yīng)小、患者耐受好。一項(xiàng)來自Andson腫瘤中心的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)[11]，新輔助化療結(jié)合手術(shù)組和單獨(dú)手術(shù)組平均存活期分別為159.5個(gè)月和18.3個(gè)月，5年生存率分別為79%和20%；Lynch等[11]也發(fā)現(xiàn)手術(shù)聯(lián)合新輔助化療的患者平均生存時(shí)間為159.5個(gè)月，比單純接受手術(shù)治療患者的存活期(18.3個(gè)月)明顯提高；Nejat等[12]曾報(bào)道1例T2期的患者先接受新輔助化療，3個(gè)月后行手術(shù)治療，術(shù)后病檢未見腫瘤，這表明新輔助化療不僅能提高患者的總體生存時(shí)間，并且還可以縮小腫塊、降低分級和手術(shù)難度。

綜上所述，SCCB是一種發(fā)展迅速、侵襲性極強(qiáng)的惡性腫瘤，78%的患者在病程中即出現(xiàn)了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，平均生存時(shí)間常以月計(jì)算，為6～34.9個(gè)月，5年存活率為8%～40%[13]。B超、CT/MRI以及尿脫落細(xì)胞學(xué)等有助于早期診斷，但最終確診依據(jù)為病理學(xué)檢查及免疫組化。對于早期且病灶局限的患者，建議手術(shù)聯(lián)合化療和/或放療，而對于發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或無法耐受手術(shù)的患者，姑息性化療聯(lián)合放療不僅可以延長患者的存活期，同時(shí)還提高了生活質(zhì)量。隨著分子生物學(xué)和靶向治療的研究進(jìn)展，未來分子靶向治療可能成為新的風(fēng)向標(biāo)。