血栓閉塞性脈管炎的臨床研究進(jìn)展

馬立人 王曉歌

血栓閉塞性脈管炎（thromboangiitis obliterans，TAO）簡稱脈管炎，又稱伯格氏病，是一種以侵犯四肢血管為主的全身性非化膿性的血管炎性病變，常累及四肢遠(yuǎn)端的中小動脈及伴行靜脈和淺表靜脈，血管全層受損，導(dǎo)致血管管腔節(jié)段性炎性狹窄，甚至閉塞，癥狀多表現(xiàn)為患肢缺血、發(fā)涼、疼痛、跛行、足背動脈搏動減弱或消失，嚴(yán)重者出現(xiàn)肢端缺血性潰瘍，甚至壞疽。中醫(yī)學(xué)屬于“脫疽”范疇，清?《馬培之外科醫(yī)案》記載：“又感嚴(yán)寒涉水，氣血冰凝，積久寒化為熱，始則足趾木冷，繼則紅紫之色，足跗腫熱，足趾仍冷，皮肉筋骨俱死，節(jié)縫漸久裂開，污水滲流，筋斷肉離而脫”；加之明?《外科正宗》曰：“凡患此者，多生于手足，故手足乃五臟枝干，瘡之初生，形如粟米，頭便一點(diǎn)黃泡，其皮猶如煮熟紅棗，黑氣侵漫，相傳五指，傳遍上至腳面，其疼如湯潑火燃，其形則骨枯筋練，其穢異香難解，其命仙方難活”，古籍中已對TAO 發(fā)病起因、病理機(jī)制和臨床表現(xiàn)進(jìn)行描述。但現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對TAO 病因研究尚未十分明確，治療方法多樣，本文就其近年來的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 TAO 病因機(jī)制

目前對TAO 病因探究機(jī)制較多，其中吸煙在眾多病因中所占比重較大，認(rèn)為吸煙是導(dǎo)致該疾病的主要原因[1-2]；控制血清同型半胱氨酸水平也是目標(biāo)機(jī)制之一，在血管中同型半胱氨酸抑制一氧化氮作用導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷[3]；細(xì)胞免疫和炎性介質(zhì)在TAO 的發(fā)生發(fā)展中也起到重要作用，細(xì)胞免疫中調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞水平升高[4]、輔助T 細(xì)胞亞群17活性劑表達(dá)頻率升高[5]和CD34+細(xì)胞缺乏[6]及炎性介質(zhì)中的NLRP3 炎性小體的活化[7]和高遷移率族蛋白B-1 水平的高表達(dá)[8-9]均會誘導(dǎo)TAO 的發(fā)?。恍盘柾吩赥AO 的發(fā)病機(jī)制中也起到至關(guān)重要的作用，G 蛋白偶聯(lián)信號通路[10-11]、RAGE/NF-kB 信號通路[12]、Notch 信號通路[13]、JAK-STAT 信號通路中的JAK2/STAT3 通道[14]等被激活均與TAO 的發(fā)病相關(guān)；遺傳易感性也是不可忽視的發(fā)病誘因，髓樣分化因子88 基因頻率降低誘導(dǎo)驗(yàn)炎癥發(fā)生[15]以及Micro RNA-155 在外周血中表達(dá)水平升高[16]等在TAO發(fā)病機(jī)制中可能起到一定的作用。目前關(guān)于吸煙，細(xì)胞免疫與炎性介質(zhì)、信號通路和遺傳易感性對于TAO 的發(fā)病影響研究較多，同時也為該疾病提供新的治療思路和靶點(diǎn)。

2 TAO 的治療現(xiàn)狀

2.1 藥物治療

TAO 的藥物治療總則：控制感染、改善循壞、清除壞死及促進(jìn)愈合。

（1）西醫(yī)療法，TAO 屬于血栓性炎癥疾病，其治療總則包括活血化瘀，抑制血小板聚集。近年來，關(guān)于抗血小板的臨床干預(yù)策略并未實(shí)現(xiàn)重大突破，其常規(guī)藥物治療仍首選具有活血化瘀作用的抗血栓類藥物，如阿司匹林、氯吡格雷等緩解血液的高凝狀態(tài)，進(jìn)而加速血液循環(huán)，降低血栓形成的可能性，除此之外，尚有應(yīng)用于TAO 疾病的新藥物如前列腺素受體激動劑前列地爾和5-羥色胺抑制劑鹽酸沙格雷脂等也取得了顯著的臨床療效，汪亞蘭等[17]采用活血通脈膠囊聯(lián)合前列地爾觀察治療90 例TAO 患者，發(fā)現(xiàn)治療組通過擴(kuò)張血管、改善循環(huán)達(dá)到95.6%的臨床總有效率；李玲等[18]和楊科鵬等[19]觀察報道了鹽酸沙格雷脂通過抑制血小板聚集對于改善TAO 臨床癥狀的顯著療效。

（2）中醫(yī)療法，中醫(yī)學(xué)采用辨證論治的方法對癥給予中藥治療，如血脈瘀阻證方用通脈活血湯[20-21]、熱毒熾盛證方用四妙勇安湯[22-24]、寒濕阻絡(luò)證方用陽和湯[25]及氣血兩虛證方用顧步湯等。中藥外洗在TAO 的治療中也扮演重要角色，原煥勇和馬同長[26]應(yīng)用外洗1 號方（肉桂、熟附子、川椒、桂枝、細(xì)辛、羌活、艾葉、蘇木、白芷、麻黃等）治療證屬寒型者；用外洗2 號方（當(dāng)歸、川芎、紅花、木瓜、丹參、赤芍、桂枝、伸筋草、絲瓜絡(luò)等）治療證屬血瘀者；用外洗3 號方（金銀花、蒲公英、黃芩、黃連、黃柏、當(dāng)歸、苦參、蒼術(shù)、白鮮皮、大青葉、土茯苓、乳香、沒藥、紫草等）清熱解毒，治療肢體紅腫熱痛、肢體壞疽證屬毒盛者。在臨床運(yùn)用中，取得了較好臨床療效。在短期內(nèi)藥物治療作為基礎(chǔ)治療對癥狀較輕的TAO 患者的病情有一定的改善效果，但對嚴(yán)重血栓閉塞導(dǎo)致異常缺血的TAO 患者需考慮結(jié)合手術(shù)治療。

2.2 非藥物干預(yù)

（1）戒煙，煙草是導(dǎo)致TAO 發(fā)病的獨(dú)立危險因素，因此戒煙在TAO 的臨床治療中尤為關(guān)鍵[27]，需要在長期疾病宣教中不斷強(qiáng)化落實(shí)。煙草中的尼古丁等有害成分能夠增加血小板的活性，引起血管收縮，使管腔呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，降低血流量并且誘發(fā)血管壁的炎性反應(yīng)，隔絕煙草可以較大程度改善患肢缺血癥狀，降低截肢率，明顯減少TAO 的發(fā)生率及復(fù)發(fā)率。

（2）針灸療法，可調(diào)節(jié)神經(jīng)功能，有效緩解血管痙攣，促進(jìn)自主神經(jīng)功能平衡性的恢復(fù)，尤其能夠減輕疼痛感，其用法由來已久。研究表明針灸緩解TAO 中早期癥狀效果顯著，可分為電針夾脊穴[28-29]、艾灸[30]、溫針灸[31]及穴位注射[32]和穴位埋線法[33]等。

（3）脊髓電刺激療法，也被稱為鎮(zhèn)痛起搏器，是一種神經(jīng)調(diào)控方法，指使用電流通過椎管硬膜外腔的電極刺激活化脊髓后角抑制疼痛的感覺神經(jīng)纖維及后柱傳導(dǎo)束，抑制疼痛信號的傳遞，進(jìn)而達(dá)到鎮(zhèn)痛目的，對慢性疼痛、灼性神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)痛以及周圍神經(jīng)性疼痛效果尤佳[34-35]。但由于其禁忌證、并發(fā)癥及潛在的不良事件發(fā)生率較多，其臨床常規(guī)應(yīng)用受到局限。

2.3 手術(shù)干預(yù)

（1）腰交感神經(jīng)切除術(shù)，交感神經(jīng)的活動主要保證人體緊張狀態(tài)時的生理需要，受到刺激后引起腹腔內(nèi)臟及皮膚末梢血管收縮，主要是促進(jìn)微動脈收縮，從而增加血流外周阻力，提高動脈血壓。這種生理作用通常會加重TAO 的臨床缺血性癥狀，因此選擇阻斷腰部交感神經(jīng)可一定程度上減小皮膚末梢血管阻力，增加血流量，緩解TAO 患肢皮膚蒼白，冷感，疼痛等缺血癥狀。劉震杰等[36]應(yīng)用該技術(shù)治療17 例TAO 患者，術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)患者皮溫基本恢復(fù)，靜息痛消失，患肢潰瘍完全愈合。該項技術(shù)適應(yīng)癥范圍廣泛，可以作為TAO 臨床治療的常規(guī)手段。

（2）血栓性內(nèi)膜剝脫術(shù)，內(nèi)膜剝脫術(shù)即在TAO 患者全身肝素化的狀態(tài)下依次游離腘動脈、股動脈、膝下動脈等，依照患者血管縱軸走向，縱向切開動脈前側(cè)壁，剝離清除血管內(nèi)部的機(jī)化血栓，術(shù)后使用Forgarty 導(dǎo)管輔助檢查患肢血運(yùn)重建狀況，保證其血運(yùn)暢通[37]，臨床研究證明該技術(shù)與腰交感神經(jīng)切除術(shù)聯(lián)合使用效果更好。

（3）經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)（percutaneous transluminal angioplasty，PTA），PTA 是血管外科最重要的手術(shù)干預(yù)手段之一，在治療TAO 時可在狹窄閉塞的血管腔處進(jìn)行球囊擴(kuò)張、支架植入、溶栓和取栓等操作。PTA 可快速打通狹窄閉塞的血管、清除機(jī)化血栓，術(shù)后可實(shí)現(xiàn)再次擴(kuò)張病變血管，改善患肢遠(yuǎn)端缺血的癥狀，促進(jìn)患肢缺血性潰瘍的愈合的目的[38]。Modaghegh 等[39]利用PTA 治療13 例TAO 患者，術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)患肢遠(yuǎn)端血運(yùn)改善，潰瘍愈合，疼痛消失，總體保肢率達(dá)到92%以上。但需要注意的是PTA 雖治療當(dāng)時療效顯著，但后期往往需二次甚至多次手術(shù)，給患者帶來一定的經(jīng)濟(jì)和心理壓力，因此實(shí)施PTA時需要嚴(yán)格評估患者病情。

（4）血管腔內(nèi)射頻消融術(shù)（endovascular radiofrequency ablation，ERA），ERA 是通過高溫灼燒交感神經(jīng)節(jié)，從而阻斷交感神經(jīng)收縮血管的作用，以達(dá)到擴(kuò)張狹窄或閉塞血管的療效。ERA 的作用機(jī)制類似于腰交感神經(jīng)切除術(shù)。相關(guān)文獻(xiàn)報道TAO 患者使用ERA 治療后踝肱指數(shù)（anklebrachialindex，ABI）較術(shù)前明顯升高，且靜息痛明顯減輕[40-42]。

以上四種方法是TAO 的常規(guī)手術(shù)干預(yù)手段，此外尚有其他手術(shù)干預(yù)方法，例如動靜脈轉(zhuǎn)流術(shù)、自體靜脈旁路術(shù)、脛骨橫向骨搬移術(shù)以及干細(xì)胞移植術(shù)等。

醫(yī)學(xué)界關(guān)于TAO 的最佳治療措施尚未達(dá)成有效共識，但戒煙是公認(rèn)的最基礎(chǔ)的預(yù)防和治療措施。中、西醫(yī)分別對該疾病的發(fā)病和治療進(jìn)行深入分析，雖治法各異，但療效相同，共同遵循改善循環(huán)、由濕轉(zhuǎn)干、分離壞死、促使愈合十六字總則，以湊治愈的臨床療效。一般單一的治療方法效果微弱，建議結(jié)合其他手段綜合治療。隨著醫(yī)學(xué)科技不斷進(jìn)步，對TAO 的認(rèn)識會越來越清晰，治療方法也會隨之更精確，臨床療效會更顯著。