血栓閉塞性脈管炎診斷的研究進(jìn)展

楊雪松 郝清智 秦紅松

血栓閉塞性脈管炎（thromboangiitis obliterans，TAO）是一種病因不明的炎性、主要累及中小動、靜脈的非動脈硬化性血管疾病，多見于男性吸煙者。1876 年，德國病理學(xué)家Friedlander 首先描述了這種疾病，并將其歸為動脈炎，這是對TAO 的最早期認(rèn)識。1879 年奧地利內(nèi)科醫(yī)生Winiwarter[1]報告了1 例男性截肢患者的動靜脈有炎性閉塞性病變，提出這種疾病是“動靜脈內(nèi)膜炎”，此后近30 年再無對TAO 的臨床報道。直至1908 年，美國外科醫(yī)生Leo Buerger 教授[2]發(fā)表了一份詳細(xì)的報告，報道了11 例尸檢患者的血管病理，并創(chuàng)造性提出血栓閉塞性脈管炎這個術(shù)語來描述該疾病，因此稱為伯格氏病（Buerger's disease）。

1 流行病學(xué)研究

自1908 年，TAO 被確定為是一個獨(dú)立性疾病已有100多年的歷史，雖然TAO 在全世界都有分布，但它在中東、近東和遠(yuǎn)東地區(qū)更為普遍，其發(fā)病率遠(yuǎn)高于北美和西歐地區(qū)[3-4]。在20 世紀(jì)80 年代，以色列德系猶太人TAO 發(fā)病率占所有外周動脈疾病的80%，印度為45%～63%，韓國和日本也是高發(fā)病率（16%～66%），西歐最低，僅占0.5%～5.6%，這些發(fā)病率的差異可能與不同地區(qū)的診斷標(biāo)準(zhǔn)差異有關(guān)[5]。

隨著世界經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展，人民生活水平和健康素質(zhì)的提高，TAO 發(fā)病率出現(xiàn)由多到少的變化。西方國家總發(fā)病率明顯下降，1947 年每10 萬人發(fā)病率是104.3 例，1986 則年下降到12.6 例。1993 年美國每年接受旁路轉(zhuǎn)流術(shù)和經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)（PTA）＞40 萬例次，每年有15 萬患者截肢體，而TAO 僅占0.5%～2.0%，至多為5.0%。在許多歐美國家TAO 是少見和罕見疾病，甚至懷疑TAO 的疾病真實性[6]。亞洲是TAO 的多發(fā)地區(qū)，但近年來也出現(xiàn)了逐漸減少趨勢[7]，目前以日本資料最為典型，2000 年日本TAO 在末梢動脈閉塞性疾病中占比1:3，2006 年則為1:10[8-9]。1994 年韓國報告TAO 與動脈硬化性閉塞癥（ASO）的比值變化為從1960 年4:1 到1970 年2:1，在1990 年仍為1:2[7]。張靜菊等[10]調(diào)查中國13 家醫(yī)院1983—1998 年TAO 和ASO 發(fā)病情況，在中國TAO發(fā)病率呈逐年下降而ASO 呈增多趨勢，見表1。但與上述資料不同的是經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)的亞洲國家TAO 的發(fā)病率依然很高, 甚而在增加。1998 年Fleshman 報告尼泊爾TAO 693 例/10 萬人，比北美多50 倍[11]。1996 年，TAO 在土耳其是一個正在增多的疾病[12]。

表1 中國1983—1999 年TAO 及ASO 發(fā)病情況

2 診斷標(biāo)準(zhǔn)的研究

TAO 病因仍不明確，且缺乏特異炎性反應(yīng)的陽性血清學(xué)標(biāo)志物和自身抗體，目前TAO 臨床上缺乏被普遍接受的診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷主要還是依賴于臨床表現(xiàn)、影像學(xué)證據(jù)及排除其他相似疾病。

1992 年，Papa 等[13]提出TAO 首個評分標(biāo)準(zhǔn)，其優(yōu)勢在于將診斷量化：明確（6 分及以上）、可能（4～5 分）、疑似（2～3 分）、排除（0～1 分）四種可能，但仍存在較多問題，并未對不吸煙是否可以直接排除診斷這一問題作出說明，另外對于40～45 歲發(fā)病年齡段無明確界定（表2）。

表2 TAO 臨床診斷評分系統(tǒng)

1998 年，Shionoya 基于TAO 的炎性、自限性的臨床特點(diǎn)和大量病例的隨訪結(jié)果，提出了了TAO 的首個診斷標(biāo)準(zhǔn)，這也是今后很多TAO 診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)，其包括五個必要條件：（1）吸煙史：吸煙是TAO 唯一得到公認(rèn)的病因，絕大多數(shù)TAO 患者有煙草接觸史；（2）發(fā)病年齡＜50 歲：對于50 歲及以上可疑患者，診斷應(yīng)當(dāng)慎重；（3）膝下動脈閉塞：足部、足趾皮膚潮紅以及足部間歇性跛行是最常見的下肢缺血癥狀；（4）上肢受累或游走性靜脈炎：上肢受累與下肢動脈受累在比例上并無差異，游走性的血栓性靜脈炎反映了該病的炎癥性本質(zhì)；（5）無其他動脈粥樣硬化危險因素：若患者確診本病后出現(xiàn)糖尿病等，則須重新考慮TAO 診斷是否成立，但遠(yuǎn)期的動脈粥樣硬化危險因素不應(yīng)該妨礙TAO 診斷；當(dāng)上述5 條全部滿足時，診斷才成立[14]。這種納入式診斷標(biāo)準(zhǔn)，是否過于嚴(yán)格值得商榷，但只有制訂嚴(yán)格的診斷標(biāo)準(zhǔn)，才有利于醫(yī)師更確切地研究TAO，但Shionoya 診斷標(biāo)準(zhǔn)目前仍然在臨床上被廣泛接受。

1998 年歐洲TAO 研究小組也曾制定過TAO 的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）發(fā)病年齡＜50 歲；（2）吸煙史；（3）符合TAO 的影像學(xué)表現(xiàn)，動脈造影為腘動脈以下節(jié)段性閉塞，或者螺旋形側(cè)枝（馬托雷爾征）或者膝蓋以下沒有動脈硬化的側(cè)枝，影像學(xué)證據(jù)限定在5 年內(nèi)行的主動脈造影；（4）目前或過去有血栓性淺靜脈炎或血管痙攣癥狀。該研究小組首次在TAO 診斷標(biāo)準(zhǔn)中提出了TAO 動脈造影的特征性表現(xiàn)，血管造影有助于明確TAO 血管病變性質(zhì)，但不足以成為診斷金標(biāo)準(zhǔn)[15]。

2000 年，日本難治性血管炎綜合癥研究組也曾制定TAO 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并被日本衛(wèi)生福祉部部采用。這個診斷標(biāo)準(zhǔn)非常詳細(xì)，包括臨床癥狀、物理檢測、實驗室檢測、排除疾病等，可能過于繁瑣，未必廣泛接納。其中，它將TAO 的動脈造影做了詳細(xì)的描述：遠(yuǎn)端動脈多節(jié)段性閉塞，且無動脈硬化證據(jù)如動脈壁鈣化，管腔逐漸變細(xì)、突然閉塞，受累血管彎曲，“螺旋”或“樹根”狀側(cè)枝循環(huán)出現(xiàn)。這可以說是全面的、有指導(dǎo)意義的描述[16]。

同年，Olin 提出了TAO 診斷標(biāo)準(zhǔn)和診療流程：（1）發(fā)病年齡界定為45 歲以下；（2）吸煙史；（3）非侵入性的檢測證實癥狀和體征遠(yuǎn)端缺血；（4）動脈造影符合；（5）排除了血液高凝狀態(tài)、自身免疫病、糖尿病、近端血栓來源；（6）大動脈受累或年齡大于45～50 歲的患者需要進(jìn)行組織病理學(xué)檢查證實。Gregory 等[17]TAO 診斷標(biāo)準(zhǔn)，簡明、扼要、嚴(yán)謹(jǐn)、可靠，也在臨床上被廣為采用，但并未納入上肢受累的情況和游走性血栓性淺靜脈炎的發(fā)生，這一點(diǎn)受到爭議。

2003 年，Mills[18]制定更為嚴(yán)格TAO 診斷標(biāo)準(zhǔn)，里面包含了主要和次要標(biāo)準(zhǔn)，主要標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）45 歲之前出現(xiàn)的遠(yuǎn)端肢體缺血癥狀；（2）煙草濫用；（3）近腘動脈或肱動脈無病變動脈；（4）通過動脈多普勒檢查或四肢體積描記法、動脈造影、病理改變客觀記錄閉塞性疾病；（5）排除：近段栓塞源、創(chuàng)傷和局部病變、自身免疫病、高凝狀態(tài)或動脈粥樣硬化（糖尿病、高脂血癥、高血壓、腎功能衰竭過）；次要標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）游走性靜脈炎；（2）雷諾綜合癥；（3）上肢受累；（4）足間跛；同時制定了自己的評分表，但該評分標(biāo)準(zhǔn)繁瑣，并沒有被臨床廣泛采納[18]。

3 特殊類型TAO 的診斷

目前，特殊類型TAO 病例增多,主要涉及病變累及范圍擴(kuò)大或女性TAO 患者，因此影響了TAO 統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)的建立。

3.1 病變累及范圍擴(kuò)大TAO

Shionoya 或Mills 診斷標(biāo)準(zhǔn)中，均提及TAO 累及病變范圍為腘動脈以下中小動靜脈，但目前TAO 累及病變范圍在擴(kuò)大，通過回顧病例發(fā)現(xiàn)，累及腘動脈以上占全部病例1/3。非典型的TAO 增多。Sauraget[19]報道1 例符合TAO診斷的患者引發(fā)缺血性結(jié)腸潰瘍穿孔的病例。Harten 等[20]報道1 例多臟器累及的TAO 病例，該患者心、腦、脾和可能伴小腸缺血的多臟器損傷。另外，TAO 患者其他臟器血管受累的報道不斷增加，如腎動脈受累導(dǎo)致高血壓和腎功能受損[21]，頸動脈受累引起腦卒中[22]等，其中冠狀動脈受累所致心肌梗死的報道最多[23-25]，Igari 等[26]報道，按照Shionoya 診斷標(biāo)準(zhǔn)確診58 例TAO 患者，病變累積到股動脈占比25%，累積到髂動脈占比8%，6%累及腹主動脈或內(nèi)臟動脈，因此可見TAO 不僅僅累及中小動靜脈。

3.2 女性TAO 患者增多

TAO 是20～45 歲男性吸煙者的特有疾病，女性患者僅占1%～2%[27]，因此曾對女性患者診斷應(yīng)體現(xiàn)慎重觀點(diǎn)。隨著女性TAO 患者的文獻(xiàn)報道越來越多，女性TAO患者比例也不斷升高，最高達(dá)23%。研究人員將這一變化歸因于女性吸煙人數(shù)的增加[28-31]。Y?rüko lu 等[27]統(tǒng)計1986—1999 年女性TAO 患者的發(fā)病率，從1.92%上升至5.97%。Lie[28]報道850 例TAO 患者，其中女性79 例占比9.3%。Olin 等[32]報道112 例TAO 患者，女性患者甚至達(dá)到了23%。

這些特殊類型TAO 的診斷是否準(zhǔn)確，還存在疑問，但不可否認(rèn)TAO 類型的多樣性已經(jīng)被大量病例證實。這些研究證實了TAO 多樣性的同時，也對以往的診斷標(biāo)準(zhǔn)提出了挑戰(zhàn)，進(jìn)而影響了TAO 金標(biāo)準(zhǔn)的建立依據(jù)。

目前，TAO 發(fā)病罕見而預(yù)后較差，臨床上多沿用傳統(tǒng)Shionoya 或Olin 診斷標(biāo)準(zhǔn)，尚乏特異診斷試驗和血清學(xué)陽性標(biāo)記物。這需要對TAO 病因、病理機(jī)制的更深入研究和探討，才能更清楚認(rèn)識這個疾病。