血栓閉塞性脈管炎中西醫(yī)治療研究進(jìn)展

李光宗 楊寶鐘 龐 鶴 金 瀟 王品一 原 方 王 前

1 北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院外四科，北京 100078

2 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029

血栓閉塞性脈管炎（thromboangiitis obliterans，TAO）是一種慢性持續(xù)性、進(jìn)行性的血管炎性病變，常累及四肢的中小動(dòng)脈、靜脈和神經(jīng)，是一種節(jié)段性非動(dòng)脈粥樣硬化性炎癥性疾病。1879 年Von Winiwarter 首次描述了一個(gè)患有TAO 的患者。TAO 也被稱為納斯伯格病，以Leo Buerger 的名字命名，在1908 年其發(fā)表了一篇關(guān)于該疾病患者截肢病理表現(xiàn)的詳細(xì)描述。盡管全世界都有TAO，但是中東和遠(yuǎn)東地區(qū)較為普遍。TAO 的病因至今尚未完全闡明[1]，此病主要見(jiàn)于中青年男性，至今研究發(fā)現(xiàn)與其與寒冷、煙草、營(yíng)養(yǎng)不良和外傷等因素密切相關(guān)。發(fā)病時(shí)患者通常低于45 歲。但目前研究發(fā)現(xiàn)女性的發(fā)病率也在逐漸上升，女性占所有患者的10%～20%[2]。

最有效的治療方法是戒煙。因此，被診斷為Buerger病的患者應(yīng)立即徹底戒煙，以防止病情惡化，避免截肢[3-4]。早期治療也很重要，因?yàn)锽uerger 病可能引起影響生活質(zhì)量的社會(huì)問(wèn)題[5]。即使每天吸一到兩支煙或使用無(wú)煙煙草也可能使疾病保持活躍[6-7]。如果患者戒煙時(shí)沒(méi)有壞疽，就可以避免截肢。繼續(xù)吸煙的患者有截肢的危險(xiǎn)。醫(yī)師須反復(fù)教育和勸告患者停止使用所有煙草制品的重要性。盡管戒煙與TAO 的臨床表現(xiàn)下降有很強(qiáng)的相關(guān)性，但完全停止使用后，患者可能繼續(xù)出現(xiàn)跛行或雷諾氏現(xiàn)象[3]。

盡管炎性反應(yīng)在TAO 的發(fā)病機(jī)制中有明確的作用，但類固醇等抗炎藥物尚未顯示出真正的益處。靜脈注射依洛前列素的結(jié)果表明，該藥在休息時(shí)完全緩解疼痛和完全治愈所有營(yíng)養(yǎng)變化方面優(yōu)于阿司匹林。它降低了截肢的風(fēng)險(xiǎn)[8]。雖然阿司匹林常被開(kāi)給患有Buerger 病的患者，但這種或其他口服抗凝血?jiǎng)┑囊嫣幧形吹玫綄?duì)照研究的證實(shí)。用鏈激酶進(jìn)行動(dòng)脈溶栓治療已在一些腳趾或足部壞疽或壞疽前病變的患者中進(jìn)行了試驗(yàn)，在避免截肢方面取得了一些成功[9]。對(duì)于TAO 患者，由于彌漫性節(jié)段性累及疾病的遠(yuǎn)端性質(zhì)，動(dòng)脈血管重建通常是不可能的。遠(yuǎn)端動(dòng)脈搭橋手術(shù)的益處仍然存在爭(zhēng)議，因?yàn)橐浦彩〉陌l(fā)生率很高[10]。然而，如果患者有嚴(yán)重的缺血，且存在遠(yuǎn)端靶血管，則應(yīng)考慮使用自體靜脈進(jìn)行搭橋手術(shù)[11-13]。交感神經(jīng)切除術(shù)可減少動(dòng)脈痙攣的患者的布爾杰氏病。交感神經(jīng)切除術(shù)也采用了腹腔鏡方法[14-15]。交感神經(jīng)切除術(shù)已被證明可以在短期內(nèi)緩解疼痛，并促進(jìn)一些Buerger 病患者的潰瘍愈合，但長(zhǎng)期的益處尚未得到證實(shí)。脊髓刺激器和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子基因治療已被用于布爾杰病患者的實(shí)驗(yàn)中，并取得了良好的結(jié)果[16-17]。

1 一般治療

目前還沒(méi)有能完全治愈這種疾病的方法。一般治療包括：支持性護(hù)理，最大限度地改善患肢的血液供應(yīng)；支持性護(hù)理應(yīng)以最大限度地為患肢供血為目的。應(yīng)注意避免熱損傷、化學(xué)損傷或機(jī)械損傷，特別是不合腳的鞋或輕微的手指手術(shù)及真菌感染。應(yīng)避免因冷暴露或藥物引起的血管收縮。避免接觸引起血管收縮的藥物；同時(shí)有效、科學(xué)的有氧訓(xùn)練是被專家推薦的。另外，在某些因素下，疼痛是可以通過(guò)避免寒冷刺激來(lái)避免。同時(shí)應(yīng)該要求患者防寒、防潮、加強(qiáng)鍛煉以及避免外傷。

1.1 停止吸煙

戒煙是治療血栓性脈管炎的最終方法，完全戒煙是必要的，因?yàn)榧词挂惶斐閹字熞部赡軐?dǎo)致疾病惡化?；颊呓逃龑?duì)煙草暴露在TAO 的起始、維持和進(jìn)展中的作用至關(guān)重要。應(yīng)提供藥物治療和戒煙小組等輔助措施，幫助患者停止使用煙草。應(yīng)避免尼古丁替代療法，因?yàn)樗赡苡兄诩膊』顒?dòng)。雖然TAO 患者被認(rèn)為比冠狀動(dòng)脈硬化患者有更大程度的煙草依賴性，但在診斷后的戒煙時(shí)間上沒(méi)有顯著差異。目前研究發(fā)現(xiàn)TAO 發(fā)病最主要的原因是吸煙，該病50%～95%的患者有吸煙史，嚴(yán)重吸煙者占大多數(shù)。吸煙后血液中一氧化碳血紅蛋白增高和煙草里的尼古丁易導(dǎo)致血管內(nèi)膜炎性反應(yīng)，炎性反應(yīng)常?？纱偈寡ㄉ?。Kim 等[18]研究認(rèn)為吸煙常引起肢體血流量下降，吸

煙者截肢率明顯高于不吸煙者。因此Cooper 等[19]認(rèn)為出戒煙是血栓性脈管炎治療的前提。

1.2 增加運(yùn)動(dòng)

適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)是TAO 所有治療的基礎(chǔ)。因其具有安全、方便、無(wú)創(chuàng)等特點(diǎn)，近年來(lái)深受專家們推崇。McDermott 等[20]通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)運(yùn)動(dòng)治療可提高患者的生活質(zhì)量，增加患者間歇性跛行的距離、提高無(wú)痛行走距離。針對(duì)TAO 患者，Buerger 運(yùn)動(dòng)是常被推薦的運(yùn)動(dòng)療法。Buerger運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)血液循環(huán)的改善以及患側(cè)肢體側(cè)支循環(huán)的建立。目前Buerger 運(yùn)動(dòng)適用于大部分無(wú)手術(shù)適應(yīng)證的TAO 患者，同時(shí)常常貫穿于手術(shù)患者圍手術(shù)期及手術(shù)后的康復(fù)治療。

2 藥物治療

TAO 的藥物治療其基本治療方法之一。血管擴(kuò)張藥物、溶栓抗纖藥物、抗生素、止痛藥物、前列腺素E1 等藥物均包含在其里面。常用的靜脈注射的血管擴(kuò)張藥物包括前列地爾和罌粟堿，血管擴(kuò)張藥物口服劑包括貝前列素鈉和西洛他唑等。其主要作用是緩解動(dòng)脈痙攣，擴(kuò)張患肢血管。溶栓抗纖藥物可抑制血栓形成，臨床上分為抗血小板聚集劑以及抗凝劑?？寡“寰奂瘎┛深A(yù)防血小板聚集，從而減少血栓的形成。臨床上常用的藥物包括阿司匹林、雙嘧達(dá)莫、西洛他唑、噻氯匹定和低分子右旋糖酐?？鼓齽┌ǜ嗡?、低分子肝素，以及目前新型口服抗凝劑。止痛藥物通過(guò)鎮(zhèn)痛治療可治療TAO 引起的靜息痛。臨床上止痛藥物包括嗎啡、吲哚美辛、曲馬多緩釋片等。這類藥物可作為外科術(shù)后的輔助治療，和無(wú)法手術(shù)患者的長(zhǎng)期治療措施。其中波生坦、伊洛前列素是最近幾年TAO治療研究熱點(diǎn)。

2.1 前列素類藥物

伊洛前列素是是依前列醇的同類物，因其具有較強(qiáng)的血小板活化抑制作用，可抑制血小板凝集減少血栓形成。通過(guò)血小板受體激活腺苷酸環(huán)化酶，影響平滑肌細(xì)胞中cAMP濃度，降低外周血管阻力，從而達(dá)到擴(kuò)張血管作用。歐洲一項(xiàng)319例TAO患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該藥可顯著緩解靜息痛，但其在潰瘍愈合方面與安慰劑對(duì)比未發(fā)現(xiàn)顯著差異[18]。同時(shí)另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，與阿司匹林相比較，伊洛前列素更易改善潰瘍的愈合程度[19]。

2.2 波生坦

波生坦雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)拮抗內(nèi)皮素受體發(fā)揮作用，可降低全身血管阻力，以達(dá)到舒張血管的目的。研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用波生坦治療伴有靜息痛和肢體潰瘍的TAO 患者，可顯著舒張患者四肢血管阻力，改善患者癥狀，提高患者肢體末梢血流量[20]。

3 手術(shù)治療

3.1 介入治療

近年來(lái)，介入治療TAO 已成為臨床研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。介入治療因其創(chuàng)傷小、作用直接、靶向性強(qiáng)、可重復(fù)性強(qiáng)、診療一體化等諸多優(yōu)點(diǎn)。介入治療可通過(guò)腔內(nèi)導(dǎo)管溶栓、斑塊旋切、局部球囊擴(kuò)張，以及針對(duì)血管狹窄釋放支架[21]。但臨床發(fā)現(xiàn)，TAO 介入治療的成功率和術(shù)后通暢率，較下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥顯著降低。介入治療TAO具有一定的局限性。

3.2 旁路轉(zhuǎn)流術(shù)

由于TAO 的遠(yuǎn)端和彌漫性，手術(shù)血運(yùn)重建通常不可行。然而，對(duì)于有嚴(yán)重缺血和合適的遠(yuǎn)端靶血管的患者，可以考慮行旁路轉(zhuǎn)流術(shù)。利用人工血管或自體血管,在閉塞血管的兩端搭橋，通過(guò)旁路血管使血液向閉塞段的遠(yuǎn)端灌注，從而改善遠(yuǎn)端組織的缺血，減少患者靜息痛及截肢風(fēng)險(xiǎn)。TAO 患者行旁路手術(shù)后，常出現(xiàn)次優(yōu)結(jié)果，1 年、5 年和10 年的初次通暢率分別為41%、32%和30%，二次通暢率分別為54%、47%和39%。術(shù)后持續(xù)吸煙的TAO患者的移植物通暢率降低了近50%[22]。但是因?yàn)門AO 患者病變部位常為四肢中小動(dòng)脈，遠(yuǎn)端流出道欠通暢；以及病變部位經(jīng)常累及淺表靜脈系統(tǒng)，導(dǎo)致炎性反應(yīng)，因此臨床中適合行旁路血運(yùn)重建的TAO 患者不多。

3.3 腰交感神經(jīng)節(jié)切除術(shù)

通過(guò)腹腔鏡行腰交感神經(jīng)節(jié)切除術(shù)是近年來(lái)腹腔鏡技術(shù)在TAO 治療的新應(yīng)用[23]，脊髓硬膜外刺激已被證明可以改善TAO 患者的局部灌注。對(duì)于頑固性疼痛和指動(dòng)脈缺血的患者，有時(shí)對(duì)于行外周動(dòng)脈交感神經(jīng)切除術(shù)，意見(jiàn)仍不統(tǒng)一。盡管腰交感神經(jīng)切除術(shù)在治療TAO 己經(jīng)得到了應(yīng)用，緩解動(dòng)脈痙攣、減輕肢體疼痛、改善局部肢體血供、加促傷口愈合，但其遠(yuǎn)期的療效仍需要長(zhǎng)期觀察。

3.4 骨髓干細(xì)胞移植術(shù)

人體的骨髓干細(xì)胞中有大量的CD34+干細(xì)胞，通過(guò)該干細(xì)胞中的血管內(nèi)皮祖細(xì)胞在缺血肢體的組織中分化，可由血管內(nèi)皮細(xì)胞生成新的血管。同時(shí)干細(xì)胞移植術(shù)也可導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管的增生、動(dòng)脈硬化加重等不良反應(yīng)，其遠(yuǎn)期療效及并發(fā)癥尚有待考究。

3.5 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子

治療性血管生成對(duì)于患有嚴(yán)重遠(yuǎn)端外周動(dòng)脈疾病和嚴(yán)重肢體缺血的患者來(lái)說(shuō)，有限的選擇已經(jīng)引起了人們對(duì)治療性血管生成的興趣。在一項(xiàng)對(duì)TAO 患者的小范圍研究中，肌內(nèi)給予血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子可導(dǎo)致缺血性潰瘍的愈合和休息疼痛的緩解[24]。有幾項(xiàng)研究對(duì)因TAO 而導(dǎo)致嚴(yán)重肢體缺血的患者進(jìn)行了自體骨、骨髓、單核和人工晶狀體植入術(shù)的評(píng)估[25-27]。雖然治療性血管生成的短期結(jié)果是有希望的，但長(zhǎng)期的安全性和有效性需要進(jìn)一步的研究[28]。

3.6 射頻消融術(shù)

射頻消融術(shù)技術(shù)是通過(guò)灼燒支配閉塞血管部位的交感神經(jīng)節(jié)來(lái)阻斷交感神經(jīng)的縮血管作用，從而達(dá)到使閉塞血管擴(kuò)張的目的。在開(kāi)通閉塞段后，通過(guò)導(dǎo)絲引導(dǎo)，經(jīng)過(guò)8F Stinger 射頻消融導(dǎo)管到達(dá)腘動(dòng)脈近端、內(nèi)收肌管近端和遠(yuǎn)端。再使用8 瓦功率，持續(xù)5～10 s 射頻消融，一個(gè)平面消融3 點(diǎn)，間隔120 度。經(jīng)過(guò)電熱能燒灼交感神經(jīng)末梢，以達(dá)到阻斷神經(jīng)對(duì)血管的支配作用。從而產(chǎn)生超選擇性腰交感神經(jīng)切除的目的[29]。在消融射頻結(jié)束后，可以在原閉塞處即痙攣處，用藥物涂層球囊進(jìn)行處理，以達(dá)到利用化療藥物，進(jìn)一步殺死神經(jīng)支細(xì)胞，增強(qiáng)其遠(yuǎn)期通暢率的目的。湯敬東教授[30]對(duì)212 例TAO 患者行射頻消融術(shù)治療，治療術(shù)后踝肱指數(shù)較術(shù)前明顯提高，缺血性疼痛明顯緩解，3 年隨訪期間雖有32 例復(fù)發(fā)，仍需進(jìn)一步治療，但未出現(xiàn)性功能障礙、竊血現(xiàn)象反常性壞疽胃腸功能紊亂等并發(fā)癥，手術(shù)安全有效。

3.7 脛骨橫向骨搬移術(shù)

脛骨橫向骨搬移術(shù)是目前為止最新的治療手段之一，來(lái)自Ilizarov 醫(yī)師提出一種術(shù)式，采用張力應(yīng)力的原理促進(jìn)病變部位再生新組織，它主要原理是通過(guò)手術(shù)開(kāi)鑿出一個(gè)可移動(dòng)性骨窗，在外固定架的持續(xù)性牽拉過(guò)程中可促使缺血患肢再生出新的側(cè)支[30]；這種手術(shù)具有適用范圍廣、操作簡(jiǎn)單易行、效果客觀、保肢成功率高的優(yōu)點(diǎn)，但其具體作用機(jī)制及遠(yuǎn)期效果評(píng)估有待進(jìn)一步闡明。

研究表示在標(biāo)準(zhǔn)治療中加入高壓氧治療，也可以改善TAO 患者的病情，提高治愈率及保肢率[31]。脊髓血管刺激因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子基因治療已在TAO 患者中被實(shí)驗(yàn)性使用，可作為新技術(shù)進(jìn)行嘗試性治療。

4 中醫(yī)治療

TAO 在古代醫(yī)書《靈樞·癰疽》中早有記載[32]，關(guān)于其文獻(xiàn)多出現(xiàn)在脫疽病中。關(guān)于其病因病機(jī)研究，中國(guó)古代醫(yī)學(xué)在辨證論治方面積累了豐富經(jīng)驗(yàn)，盡管如此，關(guān)于其中醫(yī)治療目前仍不統(tǒng)一。有關(guān)治療包括中藥內(nèi)服、外敷中藥、局部藥?kù)?、針灸、藥熏，同時(shí)還配合以身心調(diào)理等治療[33-34]。

中醫(yī)針對(duì)個(gè)體辨證論治分型治療。但目前尚未確立統(tǒng)一的辯證分型。臨床中大部分治療以中藥內(nèi)治為主，有專家學(xué)者認(rèn)為素體陽(yáng)虛、外邪乘襲是其發(fā)病的根本病機(jī)，主張給予患者麻黃附子細(xì)辛湯治療，認(rèn)為其可以通過(guò)扶陽(yáng)固本達(dá)到治療的效果[35]。

中醫(yī)外治，《醫(yī)學(xué)源流》云：“外科之法，最重外治”，通過(guò)外用藥物可使藥物直接發(fā)生作用，促使藥物作用肢體局部，經(jīng)過(guò)皮膚滲入內(nèi)部。其療效確切、使用方便、不良反應(yīng)少、安全性較高，在臨床觀察中，取得較好的療效。研究報(bào)道應(yīng)用黃金散膏（黃柏、蒼術(shù)、姜黃、南星、白芷、大黃）外敷潰爛皮膚，可增加患處毛細(xì)血管數(shù)量，從而改善創(chuàng)面微循環(huán)[36]。應(yīng)用針灸該病可改善患者的癥狀，如肢體疼痛、冷感，同時(shí)可縮短間歇性跛行距離。研究發(fā)現(xiàn)采用溫針炙結(jié)合放血療法治療寒濕型TAO，可改善患者的疼痛、冷感、皮膚顏色和跛行距離[37]。應(yīng)用單味中藥提取物治療TAO 也被廣泛應(yīng)用，其中主要有川芎嗪注射液、葛根素注射液、丹參注射液、血塞通注射液等。中醫(yī)治療TAO 患者，一般不是單純的使用一種方法，通常情況下會(huì)幾種方法聯(lián)合應(yīng)用。

中醫(yī)對(duì)TAO 的分型很多，目前仍無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。謝偉等[38]將TAO 分為6 個(gè)證型：寒濕凝滯型，應(yīng)用陽(yáng)和湯加減；氣滯血瘀型，應(yīng)用血府逐瘀湯加減；熱毒熾盛型，應(yīng)用五味消毒飲加減；濕熱下注型，應(yīng)用四妙勇安湯加減；氣血兩虛型，應(yīng)用十全大補(bǔ)丸加減；脾腎陽(yáng)虛型，應(yīng)用金匱腎氣丸加減。胡獻(xiàn)國(guó)等[39]認(rèn)為TAO 可分為五個(gè)證：脈絡(luò)陰寒證，應(yīng)用陽(yáng)和丸或金匱腎氣丸；脈絡(luò)血瘀證，應(yīng)用血府逐瘀口服液；脈絡(luò)瘀熱證，應(yīng)用復(fù)方丹參片或柴枳四逆散；脈絡(luò)熱毒證，應(yīng)用四妙丸；氣血兩虛證，應(yīng)用八珍湯加減。訾紅霞[40]認(rèn)為本病可分為四型，虛寒型、血瘀型、熱毒型、氣血兩虛型，隨癥加減；楊其華等[41]認(rèn)為該病分為四型：虛寒型、血瘀型、熱毒型、氣血兩虛型。也有部分專家認(rèn)為該病可分為三型：寒濕阻絡(luò)型、濕熱毒盛型以及氣虛血瘀型[42]。

總之，TAO 相對(duì)少見(jiàn)，病因不清，總體療效尚不理想。方法雖多，但最佳治療未達(dá)統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，針對(duì)不同患者應(yīng)采取個(gè)性化治療。戒煙是TAO 治療的前提。藥物治療是TAO 各期患者的基礎(chǔ)治療，對(duì)于嚴(yán)重缺血的TAO 患者需結(jié)合手術(shù)才能達(dá)到更好治療效果。中西結(jié)合、優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，相信有望提高TAO 治療效果。