關(guān)于藥物相關(guān)性頜骨壞死的研究進(jìn)展

周桂龍 田 磊 邵小夕 宗春琳 劉彥普

雙磷酸鹽類藥物（bisphosphonates，BPs）是20世紀(jì)80年代研發(fā)出的一類既有抑制骨吸收作用，又有抗血管生成特性的焦磷酸鹽類似物，它還能夠有效抑制腫瘤細(xì)胞粘附于細(xì)胞外基質(zhì)并抑制腫瘤細(xì)胞浸潤[1]，多被應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤、骨轉(zhuǎn)移癌、乳腺癌、前列腺癌等癌癥患者的治療[2]，可有效避免因癌癥引起的骨質(zhì)流失[3]。

自2003年Marx[6]醫(yī)生首次報(bào)道BPs 相關(guān)性頜骨壞死（bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw，BRONJ）病例后，越來越多的病例在臨床中被發(fā)現(xiàn)。從此，該病引起各國醫(yī)生的廣泛關(guān)注[7]。近年來，服用BPs 藥物患者在拔牙后發(fā)生頜骨壞死的情況屢見不鮮，此外，對于使用相關(guān)藥物后能否進(jìn)行種植手術(shù)也是口腔醫(yī)師關(guān)注的重點(diǎn)。

本文對藥物相關(guān)性頜骨壞死最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期提高口腔醫(yī)生對此疾病的認(rèn)識(shí)，降低口腔治療風(fēng)險(xiǎn)。

一、藥物相關(guān)性頜骨壞死的定義

關(guān)于BRONJ曾有多種名稱，如雙磷酸鹽誘導(dǎo)的頜骨骨壞死[6]（bisphosphonate induced osteonecrosis of the jaw，BIONJ）。一些學(xué)者側(cè)重于ONJ 的感染原因，建議使用雙磷酸鹽相關(guān)性頜骨骨髓炎這一名稱[7]（bisphosphonate-related osteomyelitis of the jaw，BROMJ）。近年來，不斷有臨床報(bào)告顯示頜骨骨壞死也可由非雙磷酸鹽類的抗骨吸收藥物引起，如組織蛋白酶K 抑制劑[8]，因此不少學(xué)者建議使用抗骨吸收藥物相關(guān)性頜骨骨壞死（anti-resorptive drug-related osteonecrosis of the jaw，ARONJ）這一名稱。然而，由于BPs 和核因子κB 受體活化因子配體（receptor activator for nuclear factor-κB ligand，RANKL）抑制劑在藥效學(xué)和累積毒性上存在根本區(qū)別，也有些專家認(rèn)為這兩種疾病不能被歸類為單一的ONJ[9]。為了使概念中包含抗血管生成藥物如舒尼替尼或貝伐珠單抗（血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）通路抑制劑）和抗再吸收藥物如狄諾塞麥，美國口腔頜面外科協(xié)會(huì)（american association of oral and maxillofacial surgeons，AAOMS）的2014年指南將BRONJ 改為與藥物相關(guān)的頜骨骨壞死[10]（medication-related osteonecrosis of the jaw，MRONJ）。

二、MORNJ的發(fā)病率與特點(diǎn)

臨床上患者接受可致頜骨壞死的相關(guān)藥物治療的途徑多樣，藥物種類也多樣，導(dǎo)致的骨壞死風(fēng)險(xiǎn)也有所不同。Kunchur R[11]研究顯示口服BPs 的患者在拔牙后，其骨壞死的發(fā)生率僅為0.5%，而靜脈注射給藥的發(fā)生率則在1.6%到14.8%之間[12]，靜脈使用BPs 使生物利用度提高140 倍，但引起MRONJ 的可能性會(huì)明顯高于口服用藥[13]。

在 BPs 中，唑來磷酸（zoledronic acid）的致病力最強(qiáng)[14]，其發(fā)病率是帕米磷酸二鈉的5 倍[15]。從劑量看，目前還沒有提出明確的安全劑量，但比較明確的是骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨著使用BPs 累積劑量的增加而增加[16]。Qi WX[17]調(diào)查了4585 名接受狄諾塞麥治療的癌癥患者結(jié)果發(fā)現(xiàn)MRONJ 的發(fā)病率是1.9%。Guarneri V[18]研究顯示單純接受抗血管生成藥物患者的MRONJ 發(fā)生率0.2%，合并使用唑來磷酸的患者，其患病率上升至0.9%。

MRONJ 患者發(fā)病年齡主要集中在35 歲到95歲，平均年齡 65～68 歲[19，20]，發(fā)病時(shí)間為用藥后 6～60 個(gè)月，甚至更長時(shí)間，大約有1/3 的MRONJ 患者為無痛病灶[21]。同時(shí)BPs 所致頜骨壞死主要發(fā)生于下頜骨，Saad F 的研究顯示頜骨壞死單純發(fā)生在下頜骨的占73%，單純發(fā)生在上頜骨的占22.5%，同時(shí)發(fā)生在上下頜骨的占4.5%[22]，這可能與下頜骨血供較差有關(guān)[23]。

三、MRONJ危險(xiǎn)因素及相關(guān)藥物應(yīng)用

MRONJ 的最根本的危險(xiǎn)因素是藥物的使用，主要包括四類藥物，多應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤、惡性腫瘤的骨轉(zhuǎn)移、乳腺癌、前列腺癌、肺癌和胃腸道惡性腫瘤等患者[2]，國內(nèi)常見的有：①用于晚期癌癥治療的抗血管生成藥物，可以抑制VEGF 導(dǎo)致血管性骨壞死的貝伐珠單抗；②強(qiáng)效酪氨酸激酶（TRK）抑制劑，對細(xì)胞膜產(chǎn)生不可逆抑制導(dǎo)致細(xì)胞死亡[24]，如用于治療胃腸道基質(zhì)腫瘤和轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的舒尼替尼；③抗骨吸收藥物，作用于RANKL 的人源性單克隆抗體，殺傷破骨細(xì)胞以及所有階段的前體，抑制破骨細(xì)胞發(fā)育[25]，如狄諾塞麥主要用于在有實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移患者中骨骼相關(guān)事件的預(yù)防；④BPs 類藥物可在骨吸收部位滅活破骨細(xì)胞[26]，亦可對小血管產(chǎn)生抗血管生成物質(zhì)[1]，如以唑來磷酸、帕米磷酸鹽為代表的含氮雙磷酸鹽，和以氯磷酸鹽為代表的不含氮雙磷酸鹽。

有學(xué)者認(rèn)為拔牙被認(rèn)為是高危險(xiǎn)因素，它可使MRONJ 發(fā)病率提升 40 倍[15]。牙周炎是 MRONJ 的口腔局部危險(xiǎn)因素，它是服用BPs 患者發(fā)生MRONJ的始動(dòng)因子[27]。同時(shí)，吸煙、貧血、糖尿病、化療、癌癥、糖皮質(zhì)激素、免疫疾病（類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）、脫水、肥胖為促進(jìn)因素[28]，這些因素可使MRONJ 發(fā)生的更早或者癥狀更嚴(yán)重。

四、MRONJ的發(fā)病機(jī)制

當(dāng)前，BPs 引起頜骨壞死的發(fā)生機(jī)制尚不清楚，較為流行的病理生理學(xué)機(jī)制有以下幾種[10]。

1.抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨質(zhì)重吸收和改建

破骨細(xì)胞的分化和功能在骨骼的骨質(zhì)愈合和改建過程中起著至關(guān)重要的作用。Aghaloo[27]利用RANKL 抑制劑在患有根尖周病的小鼠上同樣誘導(dǎo)出下頜骨壞死，證明抑制破骨細(xì)胞是MRONJ 發(fā)病機(jī)制的重要環(huán)節(jié)。BPs 藥物的主要靶點(diǎn)為破骨細(xì)胞，在骨改建活躍的區(qū)域BPs 被吸收明顯，可依據(jù)側(cè)鏈不同將其分為含氮及不含氮兩大類，獨(dú)特的含氮化學(xué)結(jié)構(gòu)可以減少破骨細(xì)胞的分化，誘導(dǎo)成骨細(xì)胞產(chǎn)生破骨抑制因子[29，30]。FORTUNA G 等[31]研究也表明具有含氮側(cè)鏈的BPs 效價(jià)更高，導(dǎo)致BRONJ 的可能性更大，如唑來磷酸與骨基質(zhì)呈高親和性結(jié)合，其含氮類側(cè)鏈通過抑制3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A 還原酶的活性，減少破骨細(xì)胞蛋白質(zhì)的異戊烯化，達(dá)到抗骨吸收作用；不含氮雙磷酸鹽（氯磷酸鹽）則被轉(zhuǎn)化為腺苷三磷酸類似物，通過抑制腺苷三磷酸依賴性細(xì)胞的功能，從而導(dǎo)致破骨細(xì)胞凋亡[30]。臨床中拔牙位點(diǎn)以及根尖周炎區(qū)域，骨改建活躍，比牙槽嵴等正常部位更易集聚雙磷酸鹽，這也許是這些區(qū)域骨壞死具有高易感性的原因[31]。

2.抑制血管生成

血管生成是一個(gè)包括細(xì)胞的增殖、遷移和新生血管內(nèi)皮細(xì)胞分化在內(nèi)的復(fù)雜過程。血管的生成需要內(nèi)皮細(xì)胞上的受體結(jié)合一些特異性的信號分子，這些信號分子能夠促進(jìn)新生血管的形成。因此血管生成的抑制被認(rèn)為是引起頜骨壞死的機(jī)制之一[27]。唑來磷酸可直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞，干擾內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、擴(kuò)散及管腔的形成過程[32]。

3.感染和炎癥

炎癥和感染長期被認(rèn)為是骨壞死發(fā)病機(jī)制的重要原因，拔牙則是骨壞死的一種觸發(fā)因素，而拔牙后引起的感染對誘發(fā)骨壞死更為重要[33]。脂多糖是革蘭陰性菌（尤其是放線菌屬）外膜的成分之一，具有強(qiáng)烈有絲分裂原活性的內(nèi)毒素。Sakaguchi O 等[15]發(fā)現(xiàn)注射脂多糖后，大鼠骨壞死面積顯著增加。同時(shí)，細(xì)菌感染還會(huì)進(jìn)一步增加炎癥因子和牙周各種細(xì)胞RANKL 的表達(dá)，加重組織損傷，減少血管生成[34]。

4.免疫抑制

免疫應(yīng)答是機(jī)體抵抗病原微生物入侵的重要因素。年齡增長、癌癥、化療和服用免疫抑制劑等都可能對機(jī)體免疫產(chǎn)生影響，增大骨壞死的概率。有研究表明單核/ 巨噬細(xì)胞在受MRONJ 影響后表達(dá)CD14 和CD68 的情況與在其他感染條件下明顯不同[35]。除此之外，菌群失衡和對骨壞死的免疫應(yīng)答發(fā)生改變也為條件致病菌的定植創(chuàng)造了機(jī)會(huì)[36]。

5.軟組織損傷

有文獻(xiàn)表明口服BPs 藥物引起口腔黏膜疾病，可能與直接接觸藥物引起損傷有關(guān)，這也許是5%～15%的患者未接受手術(shù)或者拔牙卻患上頜骨壞死的原因[37]。BPs 直接抑制了正?？谇唤琴|(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，誘導(dǎo)形成口腔角質(zhì)細(xì)胞DNA 損傷，使該細(xì)胞停留在S 期[38]。BPs 在體內(nèi)從骨組織釋放后，亦可誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞的凋亡通路，抑制細(xì)胞增殖并使黏膜變薄、破損，最終微生物在暴露的骨面上快速定植，形成一層生物膜，進(jìn)一步阻礙炎癥愈合[39]。

五、MRONJ診斷、臨床分期和治療

1.MRONJ的臨床表現(xiàn)

MRONJ 的口腔表現(xiàn)：①黃白色硬骨暴露，邊緣光滑或參差不齊；②可能存在口外或口內(nèi)竇道；③粗糙骨質(zhì)表面的對應(yīng)的軟組織可能出現(xiàn)疼痛性潰瘍。隨著病變的發(fā)展，可出現(xiàn)一系列典型體征：病變區(qū)周圍軟組織疼痛麻木、骨面外露、口內(nèi)或口外竇道、死骨形成、壞死區(qū)流膿、病變區(qū)牙齒松動(dòng)脫落及病理性骨折。盡管如此，MRONJ 的早期診斷相對困難，很多患者早期并沒有骨壞死的表現(xiàn)，但一些非特異性的臨床表現(xiàn)和影像改變可給予一些提示[40]。對高?；虼_診MRONJ 的患者仍可呈現(xiàn)出其他非典型的表現(xiàn)，包括鼻竇炎、頜骨骨髓炎、牙周炎、齲齒以及顳下頜關(guān)節(jié)炎等。

MRONJ 的影像學(xué)表現(xiàn)：X 線：①拔牙部位骨重塑延遲或缺失；②與牙周疾病無關(guān)的牙槽骨缺損和吸收；③牙槽骨及周邊骨質(zhì)的區(qū)域性硬化；④牙周韌帶的增厚與模糊；⑤不規(guī)則骨破壞、骨小梁的改變或死骨形成；⑥口腔上頜竇瘺等[10]。CT：松質(zhì)骨放射密度值的升高是發(fā)現(xiàn)早期骨壞死的良好指標(biāo)。分形維數(shù)是錐形束CT 的一項(xiàng)測量指標(biāo)，在骨壞死患者中明顯更高，可以作為早期診斷依據(jù)[41]。磁共振成像（MRI）：可以評估骨髓變化，并且可以確定骨髓炎急性階段前的骨質(zhì)變化[42]，但該法無法看見皮質(zhì)骨破壞，無法區(qū)分水腫和感染，無法識(shí)別MRONJ 病變位置[43]。常規(guī)核素骨成像：血流量增加（如炎癥）和新骨形成（成骨細(xì)胞活性和礦物質(zhì)積累）使示蹤劑的攝取增加，利用該原理能夠識(shí)別早期、亞臨床和0 期MRONJ 病變[44]。氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射層析成像（FDG PET-CT）：PET-CT 已成為轉(zhuǎn)移性腫瘤的篩查的標(biāo)準(zhǔn)檢查方法[45]。由于氟脫氧葡萄糖不僅在惡性組織中積累，在炎癥和感染組織中也有聚集[46]，可使用PET-CT 檢測細(xì)微的骨質(zhì)反應(yīng)[42]。有研究發(fā)現(xiàn)羧基末端肽水平低于150μg·L-1時(shí)患者面臨著更大的骨壞死風(fēng)險(xiǎn)，這有望成為今后觀察BRONJ 發(fā)生發(fā)展的一種新方法[47]。

2.MRONJ的診斷與臨床分期

AAOMS 的 2014 指南[10]和 NSW 健康指南[48]指出MRONJ 具有以下特征：①有抗吸收劑或抗血管生成劑用藥史；②可以通過口腔探查暴露的頜骨或頜面區(qū)域存在瘺道，持續(xù)時(shí)間超過8 周；③頜骨無放射治療史或明顯轉(zhuǎn)移性頜骨疾病；④患者局部無腫瘤性病變，不滿足以上4 條者不應(yīng)被診斷為MRONJ。

可根據(jù)BRONJ 的臨床特征共將其分為5 期，分期越高臨床癥狀越重[10]：高危期：口服或靜脈注射BPs 的患者，無暴露/壞死骨；0 期：無骨壞死，但具備一些非特異性的臨床癥狀及影像學(xué)改變，臨床表現(xiàn)包括非牙源性牙痛、下頜骨鈍痛且放射至顳下頜關(guān)節(jié)區(qū)域、上頜竇壁的增厚、與炎癥無相關(guān)的疼痛以及神經(jīng)功能的改變、與牙周炎無相關(guān)的牙松動(dòng)、與牙髓疾病無關(guān)的牙周和根尖的竇道，影像學(xué)的改變包括，與牙周疾病無關(guān)的牙槽骨缺損和吸收、骨小梁的改變、牙槽骨及周邊骨質(zhì)的區(qū)域性硬化以及牙周韌帶的增厚與模糊；Ⅰ期：無感染征象，無癥狀，但出現(xiàn)壞死骨暴露，或者通過竇道可探查到骨質(zhì)，也可出現(xiàn)0 期中的影像學(xué)的變現(xiàn)，但僅限于牙槽骨；Ⅱ期：存在感染的征象，伴有疼痛，周圍軟組織水腫或炎癥表現(xiàn)，發(fā)生壞死骨暴露，且通過竇道可探查到骨質(zhì)，此患者可出現(xiàn)0 期中的影像學(xué)表現(xiàn)，但僅限于牙槽骨；Ⅲ期：存在炎癥感染，伴有疼痛，周圍軟組織水腫或炎癥表現(xiàn)，壞死骨暴露，或通過竇道探查到骨質(zhì)，且具有以下一種或多種表現(xiàn)，包括牙槽骨以外的壞死骨暴露、病理性骨折、口外竇道、骨質(zhì)溶解擴(kuò)散至下頜骨下緣或者竇底及口竇或口鼻的交通。

3.MRONJ的治療

當(dāng)前并無標(biāo)準(zhǔn)的MRONJ 的治療方案，治療原則主要在3 個(gè)方面：①對癥治療，減輕癥狀的嚴(yán)重程度；②減緩病情的進(jìn)展；③對病灶的清除。AAOMS指南[15]根據(jù)MRONJ 的分期提出治療建議：高危期：無特殊治療，口腔衛(wèi)生及疾病知識(shí)宣教；0 期：對癥治療，包括止痛治療、抗感染、神經(jīng)營養(yǎng)、改善血液循環(huán)等；Ⅰ期：抗菌漱口液，每隔3 個(gè)月的密切隨訪、宣教，可繼續(xù)使用BPs；Ⅱ期：抗感染治療，抗菌漱口液，止痛治療及行清創(chuàng)術(shù)；Ⅲ期：抗感染治療，抗菌漱口液，止痛治療及手術(shù)清創(chuàng)或清除死骨。目前治療措施包括抗感染治療、抗菌液漱口、止痛、清創(chuàng)術(shù)、組織瓣修復(fù)重建下頜及覆蓋修復(fù)創(chuàng)面等等[49]。

藥物治療中，有研究建議首先多西環(huán)素[50]，近期研究提示西他沙星具有良好的控制感染的效果[51]，也可用氯己定漱口液進(jìn)行局部沖洗[52]。侯勁松[53]研究發(fā)現(xiàn)病灶存在感染細(xì)菌譜離散度高、部分病例為無菌性壞死、單一菌種感染和多重細(xì)菌感染并存等顯著特點(diǎn)，為提高臨床用藥的針對性和有效性，在治療前先行藥敏試驗(yàn)。由于在臨床上確實(shí)存在因?yàn)榫植扛腥景Y狀較重，甚至伴發(fā)全身感染癥狀，在細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果出來之前急需用藥的情況，可暫時(shí)選擇最為敏感且未見耐藥的抗菌藥物，如利奈唑胺、萬古霉素、亞胺培南、美羅培南、阿米卡星、哌拉西林+他唑巴坦最敏感。一旦完成藥敏試驗(yàn)，仍應(yīng)按照藥敏試驗(yàn)結(jié)果調(diào)整用藥[52]。目前停止使用BPs仍被認(rèn)為是治療MRONJ 的重要措施。有研究顯示停止靜脈使用BPs 可長期穩(wěn)定現(xiàn)有病變部位并降低新發(fā)病變幾率[19]，但是在牙槽手術(shù)前后多長時(shí)間內(nèi)停止BPs 治療是合理的，必須與不服藥的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行權(quán)衡：如果患者的基礎(chǔ)系統(tǒng)性疾病是穩(wěn)定的，BPs可以停止到骨壞死面積治愈或直到臨床病變改善時(shí)為止[19]。

手術(shù)治療[54]包括：①病灶刮除術(shù)：Ⅰ期和部分Ⅱ期的患者可拔除松動(dòng)Ⅱ度以上的病灶牙，咬除病變骨質(zhì)，徹底清除病變頜骨直到頜骨創(chuàng)面新鮮出血，嚴(yán)密拉攏縫合，2 周后拆線；對于不能拉攏縫合的患者，可以局部覆蓋碘仿紗條打包，8～10d 后拆除紗條，通過加強(qiáng)局部換藥促進(jìn)傷口愈合。②對于病損局限于牙槽骨且有足夠的健康組織支撐（避免病理性骨折）者，可選擇下頜骨邊緣性切除術(shù)；下頜骨缺損＞2cm，且深度超過下牙槽神經(jīng)管的患者，不宜行邊緣性切除術(shù)；③全身?xiàng)l件差，不適合行骨組織瓣或軟組織瓣修復(fù)時(shí)，則可選擇單純節(jié)段性切除術(shù)。手術(shù)過程中應(yīng)徹底切除病變軟組織，切除病變骨質(zhì)范圍至新鮮出血部位。此方法適用于Ⅱ期和Ⅲ期的患者。有學(xué)者使用具有熒光性質(zhì)四環(huán)素及其衍生物來確定死骨范圍，四環(huán)素在骨改建活躍區(qū)域與鈣離子結(jié)合，在525～540nm 激發(fā)光下正常骨質(zhì)顯示綠色熒光，壞死骨則顯示沒有或只有蒼白的熒光[55]。

然而，是采用保守治療還是藥物治療，潘劍[56]等認(rèn)為采取手術(shù)治療應(yīng)該結(jié)合危險(xiǎn)因素，采用個(gè)性化治療方式，評估患者整體情況后再?zèng)Q定治療方案。

六、MRONJ的預(yù)防和注意事項(xiàng)

鑒于MRONJ 發(fā)病機(jī)制不明，又無有效地治療方法，因此該病的預(yù)防，降低患病風(fēng)險(xiǎn)顯得尤為重要，這需要醫(yī)生和患者的共同努力。

在開始使用可引起MRONJ 的藥物前，消除可能感染的部位，以減少感染幾率或降低牙槽手術(shù)帶來的感染風(fēng)險(xiǎn)。對于即將開始BPs 治療的患者，應(yīng)建立良好的口腔衛(wèi)生習(xí)慣，采用合理的口腔保健措施，BPs 治療前及過程中定期接受口腔檢查。建議：①拔牙等口腔操作應(yīng)在BPs 治療前完成，拔牙后應(yīng)等待至少 4～6 周后再行 BPs 治療[5]；②用藥 3～6 個(gè)月的患者應(yīng)根據(jù)情況定期檢查；③謹(jǐn)慎選擇BPs 的種類、劑量、劑型及療程，盡量選用非含氮低效價(jià)的BPs 藥物，盡量避免靜脈給藥，盡量避免聯(lián)合使用兩種以上的BPs 藥物；④高度重視患者的全身狀況，使用BPs 前應(yīng)盡量改善患者的全身狀況，同時(shí)減少免疫抑制劑、抗血管生成藥物的使用；⑤牙科醫(yī)生應(yīng)注意針對高危人群詳細(xì)的詢問病史，包括患病史、用藥史、口腔?？圃\療史等，確保醫(yī)護(hù)人員能夠更好地評估病人病情發(fā)生MRONJ 的風(fēng)險(xiǎn)[57]。

綜上所述，雖然MRONJ 的發(fā)生率低，但接受BPs 藥物以及其他抗骨吸收和抗血管生成藥物治療的患者基數(shù)較大，臨床醫(yī)生依然不能忽視。與MRONJ 相關(guān)的藥物在惡性腫瘤患者治療過程中具有積極的作用，如何在獲取相關(guān)藥物療效的同時(shí)避免引起的骨壞死，優(yōu)化用藥方案，預(yù)防MRONJ 的發(fā)生十分重要。口腔醫(yī)生要具備相關(guān)藥物知識(shí)，積極與腫瘤內(nèi)科醫(yī)生交流學(xué)習(xí)，構(gòu)建多學(xué)科會(huì)診機(jī)制，針對高危人群建立合理的治療方案，以減少M(fèi)RONJ的發(fā)生。對于已發(fā)生頜骨壞死的患者，做到早發(fā)現(xiàn)，早診斷，早治療。由于MRONJ 的發(fā)病機(jī)制不明，早期診斷困難，治療效果不佳，因此，在工作中還需要進(jìn)行進(jìn)一步的前瞻性研究，深入闡釋疾病的發(fā)生發(fā)展，為臨床治療該病奠定基礎(chǔ)。