膀胱原位癌的最新診治研究進展*

程 浪，李亞偉，李生輝，程慶水，黃后寶

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院泌尿外科，安徽蕪湖 241000）

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，發(fā)病率居男性惡性腫瘤第4位，女性惡性腫瘤第11位[1]。約70%的膀胱癌病理類型為非肌層浸潤性膀胱癌（non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC）：Ta、T1和原位癌（carcinoma in situ，CIS）[2]。上述病理類型的膀胱癌患者預(yù)后較好，其中CIS是一種具有侵襲和轉(zhuǎn)移潛能的高級別惡性腫瘤，可單獨存在，也可以與其它尿路上皮癌同時發(fā)生，是NMIBC中一種特殊類型。CIS侵襲范圍廣泛，可以累及上尿路、前列腺小管、尿道及尿道海綿體，增加膀胱尿路上皮癌復(fù)發(fā)和進展的風(fēng)險。因CIS早期具有隱秘性及多發(fā)性的特點[3]，傳統(tǒng)白光膀胱鏡（white-light cystoscopy，WLC）檢查對CIS的診斷率只有50%，并且尿脫落細胞檢查診斷CIS的敏感性亦較低，導(dǎo)致臨床上CIS的漏診率較高[4]。因此，提高CIS的診斷對CIS的早期治療具有至關(guān)重要的意義。為此，本文就CIS最新的診斷技術(shù)和治療方法進行綜述，以期為臨床提高CIS的診斷率和改善CIS的治療效果提供依據(jù)。

1 CIS的診斷

1.1 光動力學(xué)診斷（photodynamic diagnosis,PDD） WLC目前仍是NMIBC診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但對于扁平病灶，特別是CIS，WLC的診斷效果不佳，而PDD對于CIS具有較高的診斷價值[5-6]。PDD的原理是向膀胱內(nèi)灌注光敏劑，然后使用熒光膀胱鏡進行檢查，因腫瘤組織血供豐富，對光敏劑吸收多，CIS與正常組織在熒光膀胱鏡下會形成不同顏色對比，有利于發(fā)現(xiàn)微小的膀胱腫瘤[7]。目前，大量研究表明，PDD診斷CIS的敏感性明顯高于傳統(tǒng)的膀胱鏡，且能減少漏診，因此，在CIS的治療時能有效降低腫瘤的殘余率[3]。DI STASI等[5]比較了PDD和WLC對Ta、CIS及T1的診斷率，得出PDD的診斷效果明顯優(yōu)于WLC，但PDD特異性低、假陽性率高是存在的主要問題。PDD對某些增生的膀胱黏膜和炎癥改變也可表現(xiàn)為熒光陽性，從而導(dǎo)致假陽性結(jié)果，此外，PDD檢查費用昂貴。但最近有研究者[6]提出，雖然起初PDD的費用昂貴，但PDD可有效降低NMIBC的復(fù)發(fā)率，復(fù)發(fā)所需的診治費用會隨之顯著下降，因此，PDD的費用相比較于膀胱癌術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)化治療，并不會顯著增加。

1.2 窄帶成像膀胱鏡（narrow band imaging cystoscopy，NBIC） NBIC是一種利用窄帶成像技術(shù)的膀胱鏡，與PDD不同的是，PDD檢查需要提前灌注熒光顯影劑做準(zhǔn)備，而NBIC則不需要，顯著提高了檢查的效率。有研究[8]入選139名NMIBC病人，先使用NBIC和WLC分別進行診斷得出結(jié)果，隨后對膀胱新生物進行病理檢查以驗證鏡檢結(jié)果，發(fā)現(xiàn)NBIC對CIS的診斷率是93.8%，WLC的診斷率是71.9%。國內(nèi)XIONG等[9]通過Meta分析認(rèn)為，在監(jiān)測NMIBC方面，NBIC比WLC具有更高的靈敏度，對于診斷CIS，NBIC比WLC具有更高的敏感性。但也有研究提出[10]，NBIC診斷CIS的特異性較低，膀胱黏膜的增生及炎性改變使NBIC診斷CIS的假陽性率升高，而且NBIC的費用顯著高于傳統(tǒng)膀胱鏡檢查。

1.3 尿液熒光原位雜交（urine fluorescence in situ hybridization，UFISH） 新型膀胱鏡檢查雖然能明顯提高CIS的檢出率，但仍存在費用高、病人檢查時比較痛苦等缺點，因此，患者希望有更簡便、費用較低、無痛苦的檢查方法診斷膀胱腫瘤。因尿液與膀胱腫瘤直接接觸，腫瘤細胞生長脫落及代謝的特定產(chǎn)物能反映腫瘤的存在，因此，有研究者提出從尿液中尋找一些生物標(biāo)記物以診斷CIS。有研究從尿液的細胞標(biāo)記物、蛋白標(biāo)記物等方面去診斷CIS，其中細胞標(biāo)記物包括尿液細胞學(xué)檢查、UFISH、細胞免疫檢測（immunocyt，uCyt+)等，蛋白標(biāo)記物包括核基質(zhì)蛋白(nuclear matrix proteins，NMPs)、膀胱腫瘤抗原(bladder tumor antigen，BTA)、UBC Tests等[11-12]。其中UFISH是相對較成熟的一種檢測方法，它通過檢測尿脫落細胞遺傳畸變，達到診斷膀胱腫瘤的目的。CASEY等[3]已在歐洲泌尿外科協(xié)會(European Association of Urology，EAU)指南中推薦，UFISH可作為診斷CIS的有效方法之一。MISCHINGER等[13]發(fā)現(xiàn)，對疑有NMIBC的患者行UFISH檢查，CIS的檢出率要顯著高于尿脫落細胞檢測。

1.4 床旁檢測或即時檢測（point-of-care testing,POCT） POCT是一種新型的檢測手段，檢測時間較短，并能很快得到檢測結(jié)果。目前，已推出基于尿液蛋白標(biāo)記物的POCT-UBC Rapid Test和POCT-NMP22試劑盒。ECKE等[14]的一項前瞻性研究顯示，UBC Rapid Test試劑盒對CIS診斷的敏感性為86.9%，特異性為90.9%。PICHLER等[15]最近將UBC Rapid Test與尿液脫落細胞學(xué)檢測和NMP22做了對比研究發(fā)現(xiàn)，對于診斷CIS，UBC Rapid Test的敏感性更好，但特異性較差。

1.5 血液活檢 研究已證實，在血液中存在著可用于診斷膀胱癌的腫瘤成分，如循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ct-DNA）、循環(huán)腫瘤細胞（circulating tumor cells，CTCs）及血漿中的miRNA。ct-DNA是指腫瘤細胞DNA脫落或者當(dāng)細胞凋亡后釋放進入循環(huán)系統(tǒng)，是一種特征性的腫瘤生物標(biāo)記，包含腫瘤特異性基因突變體，可能作為獨一無二的基因標(biāo)簽和標(biāo)記物。BIRKENKAMPDEMTR DER等[16]回顧性檢測了NMIBC患者的血清，其中有部分患者檢測到ct-DNA，檢查結(jié)果陽性的患者在幾個月后復(fù)查發(fā)現(xiàn)臨床進展，提示ct-DNA可用于膀胱癌患者術(shù)后監(jiān)測。CTCs是指從腫瘤原發(fā)灶或者轉(zhuǎn)移灶脫離進入到血流中的細胞，GAZZANIGA等[17]報道，在NMIBC患者中有18%的患者被檢測到CTCs，而CTCs檢測陽性的患者都與膀胱腫瘤臨床高分期以及CIS有關(guān)。

2 CIS的治療

2.1 CIS的免疫治療 卡介苗（bacillus Calmette-Guérin，BCG）膀胱內(nèi)灌注是CIS免疫治療一線用藥。目前，EAU指南推薦[3]CIS患者經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）術(shù)后先行6周的誘導(dǎo)治療，后續(xù)行3年的維持治療。有研究者提出[18]，在治療過程中，BCG的療效存在延遲，一般治療6個月后CIS患者對于BCG灌注的反應(yīng)率才會明顯提高，因此，6個月內(nèi)未見明顯反應(yīng)不能停用BCG。對于BCG治療CIS的劑量和方案，有研究發(fā)現(xiàn)[19]，OncoTICE公司全劑量5×108CFU的BCG維持治療3年的效果優(yōu)于1/3的劑量；還有研究者[20]比較了3年的維持治療與單純行6周誘導(dǎo)治療的效果，發(fā)現(xiàn)兩種治療方案沒有明顯區(qū)別。因此，對于選擇何種灌注方案仍需要進一步研究。近年來，隨著免疫治療的快速發(fā)展，免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICI)為晚期CIS患者提供了更多的治療選擇，其中以細胞死亡蛋白1（programmed death-1，PD-1）抑制劑及其配體抑制劑為代表藥物[21]。

2.2 CIS的傳統(tǒng)手術(shù)治療 CIS屬于NMIBC，若采用常規(guī)的TURBT治療，CIS因多發(fā)性及常規(guī)顯像系統(tǒng)不易發(fā)現(xiàn)病灶，導(dǎo)致腫瘤殘留率很高。有學(xué)者提出PDD聯(lián)合TURBT或NBI聯(lián)合TURBT治療CIS，結(jié)果表明，PDD和NBI輔助行TURBT，腫瘤的殘留及復(fù)發(fā)更少[22]。CIS是一種易進展的惡性程度高的膀胱腫瘤，對于CIS的初始治療是采取BCG治療還是直接行膀胱癌根治術(shù)（radical cystectomy，RC），目前仍存在爭議。有研究認(rèn)為，初始行BCG灌注治療后如腫瘤復(fù)發(fā)行RC補救治療，與直接行RC治療術(shù)后生存時間類似，只會影響腫瘤的進展[23]。因此，需要臨床醫(yī)生在過度治療與治療不足之間做好平衡。

2.3 膀胱腫瘤整體切除術(shù)（en-bloc resection of bladder tumors，ERBT） 對于NMIBC患者，傳統(tǒng)的TURBT易損傷腫瘤組織不利于標(biāo)本的病理分級，且術(shù)后復(fù)發(fā)率較高、對CIS的治療效果較差，因此，很多患者仍需行二次電切，不僅增加了病人的經(jīng)濟負擔(dān)，也不能保證患者的預(yù)后。ERBT最開始用于消化道原位癌的治療，近年有泌尿外科醫(yī)生將ERBT成功運用于NMIBC的治療。有研究比較了ERBT與TURBT治療NMIBC的手術(shù)效果，包括部分CIS患者，結(jié)果表明，ERBT能完整切除腫瘤，保證了病理標(biāo)本的完整性，同時明顯降低了腫瘤的殘余率和復(fù)發(fā)率[24-25]。上述方法為CIS的治療提供了新思路。

2.4 CIS的其它治療 對BCG無效的患者，指南推薦的最佳治療方案是行RC治療。若不行RC，可采取戊柔比星、吉西他濱進行補救灌注治療，但治療效果較差[26]。此外，光動力學(xué)治療對BCG無效的患者也是一種安全有效的方法[27]。相關(guān)研究結(jié)果提示，光動力學(xué)治療的效果取決于光照的時間，與光照強度及光敏劑的量無關(guān)。近期也有科學(xué)家提出通過檢測膀胱癌的分子分型，為膀胱癌患者提供精準(zhǔn)治療及判斷患者預(yù)后。目前，NMIBC的分子分型主要包括三個[28]：類基底型（I型）、類管腔型（II型）及多臨床結(jié)果型（III型）。I型的進展途徑與惡性程度低的非浸潤性乳頭狀膀胱癌的進展途徑類似，因此，預(yù)后較好；II型的進展與CIS的進展途徑類似，預(yù)后差，為高風(fēng)險型；III型的進展途徑亦與非浸潤性乳頭狀膀胱癌的進展途徑類似，因此，預(yù)后也較好。

3 結(jié)語

綜上所述，目前對于CIS的診斷，新型膀胱鏡PDD的技術(shù)已較成熟，EUA指南已收錄可用于CIS的診斷與治療，但對于尿液和血液生物標(biāo)記物用于CIS的臨床診斷還需要進一步的臨床試驗，期待能發(fā)現(xiàn)更好的體液生物標(biāo)記物，以幫助臨床醫(yī)生簡便、早期診斷CIS，減少膀胱鏡的使用及預(yù)防CIS的復(fù)發(fā)。目前，外泌體用于腫瘤診斷已成為研究的熱點，亦為CIS的診斷提供了新思路，后續(xù)研究應(yīng)對此進行關(guān)注。對于CIS的治療，BCG和RC仍是首選的治療方法，但對于應(yīng)選擇何種BCG灌注治療方案，仍需要進一步研究；PDD、NBIC聯(lián)合TURBT及ERBT為CIS的手術(shù)治療提供了新思路，但需要進一步的臨床試驗及PDD、NBIC設(shè)備的推廣使用，才能更好地將它們用于CIS的治療。ICI和膀胱癌的分子分型是膀胱癌治療的重大突破，分子分型能更好地利用基因信息預(yù)測腫瘤的進展、藥物的敏感性，甚至能提供新的治療途徑。目前，基因工具已經(jīng)用于前列腺癌等其它腫瘤的個性化治療，相信不久的將來也將會用于膀胱癌的個性化治療。