前列腺癌根治術后Gleason評分升級的風險因素研究進展

馬鴻龍，姜書傳

（皖南醫(yī)學院弋磯山醫(yī)院泌尿外科，安徽蕪湖 241001）

前列腺癌(prostate cancer，PCa)是男性最常見的惡性腫瘤之一，約占男性癌癥總數(shù)的30%[1-2]。隨著前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)水平的篩查越來越廣泛，PCa的診斷率也在逐漸提升。我國PCa的發(fā)病率雖然低于西方國家，但是近年來的上升趨勢也很明顯[3]。PCa目前的治療方案主要包括前列腺癌根治術（radical prostatectomy，RP）、內(nèi)分泌治療、免疫治療、冷凍療法、高強度聚焦超聲、外放射治療及近距離放射治療等。前列腺穿刺活檢常用于PCa的初步診斷，它可以提供Gleason評分、穿刺陽性針數(shù)及神經(jīng)是否受侵犯等重要信息，其中活檢Gleason評分（biopsy Gleason Score，BGS）可以對PCa的侵襲性和進展性進行較準確地預測，并且常常被作為制定PCa最佳治療方案的參考因素。然而，RP后Gleason評分（prostatectomy Gleason Score，PGS）升級的現(xiàn)象卻比較普遍[4]，這不僅會降低臨床工作者制定最佳治療方案時的準確性，同時，PGS升級也被認為是PCa患者行RP后發(fā)生生化復發(fā)的一個重要風險因素[5]。因此，預測PGS升級的風險因素具有重要意義。本文檢索了相關文獻，就近年來關于預測PGS評分差異性變化的風險因素及相關技術參數(shù)綜述如下。

1 Gleason評分簡介

Gleason評分是目前被廣泛應用的前列腺癌組織學分級方法，該方法將前列腺癌分為主要分級區(qū)和次要分級區(qū)，每區(qū)的Gleason分值為1～5分，第1級1分（分化好），每遞增1級增加1分，第5級5分（為未分化）。最終的Gleason評分是將主要分級區(qū)和次要分級區(qū)的Gleason分值相加，形成癌組織的分級常數(shù)，最終Gleason評分為2、3、4分者為高分化腺癌，5、6、7分者為中分化腺癌，8、9、10分者為低/未分化腺癌。

2 預測PGS升級的風險因素

2.1 PSA結合PPC、種族因素 2015年，DINH等[6]對10273例被診斷為低危PCa的病人(cT1c/T2a，PSA＜10ng/ml，GS 3+3=6分)進行了回顧性分析，RP治療后，最終44%的PCa患者PGS升級到7～10分，9.7%的患者出現(xiàn)了病理分期（pathological stage，pT）的升級。通過多變量統(tǒng)計分析，研究人員確定年齡＞60歲、PSA＞5.0ng/ml和陽性穿刺針數(shù)比例＞25%是預測PGS和pT升級的關鍵因素[6]；同時，他們將陽性穿刺針數(shù)百分比（percent positive cores，PPC）定義為陽性穿刺針數(shù)與總穿刺針數(shù)的比值，并且利用PSA水平與PPC為PGS和pT升級建立了一個風險分層系統(tǒng)。通過該系統(tǒng)的評估發(fā)現(xiàn)，PSA≤2.5ng/ml，并且PPC≤12.5%時，PGS升級的風險比例是13.6%；當7.6ng/ml＜PSA＜9.9ng/ml，并且PPC＞50%時，PGS升級的風險比例上升至61.8%。因此，PSA結合PPC對PGS升級有潛在的預測價值。該研究還發(fā)現(xiàn)，盡管非裔美國人PCa的患病率較高，但種族因素并不是預測PGS和pT的升級的風險因素[6]，JALLOH等[7]也證實了這一點，并進一步指出，家族史、吸煙狀況和臨床分期也不是預測PGS升級的風險因素。

2.2 穿刺標本長度、穿刺標本腫瘤長度 為了研究穿刺標本長度是否與PGS升級有關，2014年，REIS等[8]對744例接受了TRUS穿刺活檢的PCa患者進行了回顧性分析，探討了術后Gleason評分和術前Gleason評分一致的患者穿刺標本平均長度，與PGS升級患者的穿刺標本平均長度之間是否存在統(tǒng)計學差異。結果顯示，PGS升級的比例為42.7%；同時，術后Gleason評分和術前Gleason評分一致的患者穿刺標本平均長度（13.52mm）明顯大于PGS升級患者的穿刺標本平均長度（11.61mm），差異有統(tǒng)計學意義。隨后通過多因素統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，PCa患者穿刺標本長度每增加1mm，PGS升級的風險比例降低89.9%。因此提示，通過TRUS進行穿刺活檢的組織標本越長，取樣誤差越低，同時可以更準確地獲得Gleason評分。2015年，SEISEN等[9]為BGS≤6的PCa病人制定了一個預后評分系統(tǒng)，并定義穿刺標本腫瘤長度為每個陽性穿刺標本中腫瘤的長度，通過該系統(tǒng)評估發(fā)現(xiàn)，穿刺標本腫瘤長度＞5mm(分值為5分)是預測PGS升級的最佳獨立因素，其次是術前PSA＞15ng/ml和年齡＞70歲(分值分別為4分和3分)；相反，經(jīng)直腸超聲測量的前列腺體積＞50ml及活檢穿刺針數(shù)＞12針(分值均為-2分)與PGS升級呈負相關。最終得出結論，BGS≤6且預后分值＞2分的PCa患者PGS升級的風險概率為71.2%。

2.3 前列腺體積 前列腺體積一般用前列腺計算值來表示，即由0.52×（三徑線乘積）所得，其中的三徑線由B超測定前列腺的左右、上下、前后徑得出。研究發(fā)現(xiàn)，前列腺體積越大，PGS升級的風險越低[10]；相反，前列腺體積越小，PGS升級的風險越高[11-12]。LEE等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，與前列腺體積＜35ml的PCa患者相比，前列腺體積＞56ml的PCa患者PGS升級的風險比例降低了49%。為了研究前列腺體積和年齡是否與PGS升級有關，2013年，GERSHMAN等[11]對BGS為3+3=6分的1836例PCa患者進行了隊列研究，其中29.6%的PCa患者出現(xiàn)了PGS升級。通過多因素統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，年齡和PSA與PGS升級呈正相關，而前列腺體積與PGS升級呈負相關；同時推測，小體積PCa患者BGS的分值往往較高。為了證實這推測，研究人員擴大了接受RP患者的研究數(shù)量，其中包括一些PGS沒有升級的患者，結果顯示，隨著前列腺體積的下降，BGS為7～10分的PCa患者比例逐漸增加。同年，KIM等[12]為了研究高分值Gleason評分與前列腺體積的關系，對451例BGS為3+3=6分且PGS升級的PCa患者進行統(tǒng)計學分析，推測腫瘤自身的生物學因素可能也與PGS升級有關。為此，他們不僅研究了前列腺體積和PGS升級之間的關系，而且還以腫瘤體積和腫瘤體積百分比(腫瘤體積/前列腺體積×100%)作為腫瘤生物學因素的衡量參數(shù)，分析了這些參數(shù)與PGS升級的關系，其中PGS升級的患者比例為43.0%，作為術前變量，更小的前列腺體積、更大的前列腺體積均是PGS升級的預測因子；同時，腫瘤體積百分比與PGS升級呈反比關系。根據(jù)Kim等和Gershman等的發(fā)現(xiàn)，可以提出這樣一種假設，即前列腺體積較小的PCa患者可能具有更強的腫瘤侵襲性[11-12]。小體積前列腺往往代表著體內(nèi)雄激素水平較低及存活的去分化上皮細胞數(shù)量較多，因此，小體積PCa患者預后往往較差[13]。

2.4 PSA密度 2013年，SFOUNGARISTOS和PERIMENIS對在2005年至2010年期間接受RP的302例患者進行了回顧性分析，其中42.1%的PCa患者出現(xiàn)了PGS升級，該研究也證實了小體積前列腺PCa患者PGS升級的風險更高[14]。隨后，研究人員進行了多變量統(tǒng)計分析[14]，最終確定前列腺體積的截斷值為34.5ml，PCa患者中前列腺體積低于這個水平會增加PGS升級的風險；同時，該研究還得出與PGS升級顯著相關的另一項指標是PSA密度（術前前列腺特異性抗原值與前列腺體積的比值），低危PCa患者的PSA密度＞0.155ng/ml2，與PGS升級顯著相關。SFOUNGARISTOS等[15]開展了另一項研究，對133例PCa患者進行隨訪，其中PGS升級的患者比例達42.9%，同時，在這項研究中，PSA密度是唯一可以預測PGS升級的風險因素，并確定了最佳截斷值為0.15ng/ml2；因而得出結論，PSA密度是PCa患者PGS升級的較強預測因子，并建議將其與其它預測因素一起做成術前列線圖，以更好地為PCa患者制定最佳的治療方案。另外，該研究還發(fā)現(xiàn)，PGS升級的PCa患者出現(xiàn)前列腺包膜外侵犯及手術切緣陽性的概率更高，提示PGS升級不僅影響臨床工作者對PCa患者最佳治療方案的制定，也是PCa患者預后的風險預測因素。

3 mp-MRI技術對PGS升級的預測價值

在臨床上，多參數(shù)核磁共振成像(multiparametric magnetic resonance imaging，mp-MRI)技術并沒有像最初預期的那樣被廣泛應用[16]。然而，將mp-MRI技術整合到現(xiàn)有的PCa臨床病理分期中，可以更準確地識別有意義的腫瘤病灶，同時也可以作為預測PGS升級的風險因素。ABD-ALAZEEZ等[17]的一項研究證實了mp-MRI技術對高危PCa患者的預測價值，并且當?shù)臀Ca患者在mp-MRI上有顯像的病灶時，PGS的升級率在59%～69%之間，這取決于他們在研究中對低危PCa的不同定義。PARK等[18]根據(jù)腫瘤是否在MRI上顯影，對298名低危PCa患者進行了分類，其中有263例(88.3%)患者在MRI上顯像為離散型腫瘤，總的PGS升級率（45.6%）和MRI上顯像的PCa患者PGS升級率（49.8%）之間的差異具有統(tǒng)計學意義。因此，當應用mp-MRI技術對PCa患者進行檢測時，可以提高預測PGS升級的準確性。

4 p2PSA、%p2PSA及PHI等最新參數(shù)對PGS升級的預測價值

MEARINI等[19]于2015年研究了PSA同源異構體p2PSA及其衍生指標%p2PSA（p2PSA占游離PSA的百分比）和前列腺健康指數(shù)（prostate health index，PHI）對PCa患者的潛在預測價值，最終證明了p2PSA、%p2PSA和PHI可以對腫瘤的侵襲性、BGS≥8分和PGS升級進行準確的預測。單因素分析顯示，p2PSA可以準確地預測PGS升級（OR=1.019，P=0.027）；在雙因素分析中，p2PSA、%p2PSA和PHI可以準確預測高危PCa患者術前Gleason評分；在多因素分析中，研究人員確定高危前列腺癌的標準為pT3和/或BGS≥8分和/或N1，而PHI是高危PCa患者的獨立預測因子。該研究結論揭示了臨床上一些最新的研究參數(shù)對PGS升級的預測價值，但仍需要大規(guī)模、多中心、隨機的臨床試驗來對PGS預測的準確性進行驗證。

5 PGS降級的預測因素

雖然PCa患者PGS升級的現(xiàn)象比較普遍，但PGS降級也時有發(fā)生。2014年，GONDO等[20]篩選了1317名BGS 3+4=7分的PCa患者，著手分析了這些患者PGS降級的術前預測因子。與其它研究結果一致[14，21-22]，只有115例(9%)PCa患者出現(xiàn)了術后降級，其中臨床分期cT1c期和PSA值低(中位數(shù)4.8ng/ml)的PCa患者更容易出現(xiàn)PGS降級。正如預期，PGS降級的PCa患者精囊侵犯、淋巴管侵犯、前列腺包膜外侵犯或陽性手術切緣的風險顯著降低，預后較好。隨后，該研究對PGS降級的患者進行了長達22個月的隨訪，結果顯示沒有患者出現(xiàn)RP后生化復發(fā)[20]。該研究[20]還通過多變量分析發(fā)現(xiàn)，低齡、PSA密度較低及PPC較低為PGS降級的預測因素。而DINH等[6]和SFOUNGARISTOS等[15]的研究結果提示，高齡、PSA密度較高及PPC較高為PGS升級的預測因素。PGS降級的預測因素與PGS升級的預測因素之間的這種反向關系，需要進一步的研究來證實。

6 小結

目前，關于術前、術后Gleason評分差異性變化風險因素的研究仍有其局限性。首先，本文所列舉的文獻都是基于回顧性分析，并沒有采用隨機對照試驗的方法；其次，研究對象的數(shù)量從10273例[6]至115例[22]不等，病例的數(shù)量可能對結果分析的有效性產(chǎn)生一定影響。此外，每一項研究都側重于特定臨床變量，而沒有明確的標準來對這些研究進行回顧性分析和直接比較。最近，2014年國際泌尿外科病理協(xié)會（international society of urological pathology，ISUP）共識會議通過了一項新的評分系統(tǒng)，定義為“1-5級”[23]，該系統(tǒng)會對PGS的升級產(chǎn)生什么影響，還有待于進一步的觀察。