腎交感消融術(shù)治療高血壓的研究進(jìn)展

傅婷婷 陳涵 陳攀攀 吳獻(xiàn)鵬 蔣峻

高血壓這一全球公共衛(wèi)生問(wèn)題，目前正影響著約全球1/4的人口，而我國(guó)人群近50年來(lái)高血壓患病率呈明顯上升趨勢(shì)，目前我國(guó)約有2億高血壓患者。根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)推算，我國(guó)難治性高血壓患者約占總高血壓人群的5%～20%。腎臟去神經(jīng)治療高血壓的概念起源于20世紀(jì)初。1924年，Papin和Ambard兩位科學(xué)家首次在人體上進(jìn)行外科去腎臟神經(jīng)術(shù)[1]。1934年，Page和Heuer首次采用外科雙側(cè)腎臟交感神經(jīng)去除術(shù)治療嚴(yán)重的原發(fā)性高血壓。交感神經(jīng)切除術(shù)作為除降壓藥物治療外的一個(gè)替代性治療手段，存在創(chuàng)傷大、圍術(shù)期病死率高、伴發(fā)各種遠(yuǎn)期并發(fā)癥，如無(wú)汗癥、直立性低血壓、直立性心動(dòng)過(guò)速、腸道功能紊亂、四肢冰冷、性功能障礙等危害。隨著多種強(qiáng)效降壓藥物的問(wèn)世，該方法已被逐步淘汰。然而，人們并未因此停止有關(guān)通過(guò)干預(yù)腎交感神經(jīng)調(diào)節(jié)血壓的研究和嘗試。2009年，美國(guó)ARDIAN公司發(fā)明的一種特殊的單電極射頻消融導(dǎo)管（Symplicity），可以安全地置入腎動(dòng)脈管腔內(nèi)，同時(shí)與射頻發(fā)生器相連，釋放射頻電磁波實(shí)現(xiàn)腎交感神經(jīng)消融。同年，澳大利亞學(xué)者Krum等[13]首次實(shí)施了腎交感神經(jīng)消融術(shù)（renal denervation therapy，RDN）治療難治性高血壓，顯示出了顯著的降壓效果，醫(yī)療器械巨頭美敦力與ARDIAN的合作也使得Symplicity導(dǎo)管順利付諸商用，由此引發(fā)了醫(yī)學(xué)界對(duì)RDN研究的熱潮。21世紀(jì)初，RDN技術(shù)日益成熟，高血壓的非藥物治療領(lǐng)域重新獲得了關(guān)注。

1 RDN的病理生理基礎(chǔ)

腎臟神經(jīng)是連接中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟的橋梁，是腎臟重要的結(jié)構(gòu)和功能組成。對(duì)于各類物理和化學(xué)刺激，腎交感神經(jīng)激活，導(dǎo)致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）被激活，腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率降低，腎小管對(duì)鈉和水的重吸收增加。圖1為腎交感神經(jīng)對(duì)于血壓的調(diào)控機(jī)制。同理可得，抑制這類神經(jīng)的興奮則能產(chǎn)生相反的效果。

圖1 腎交感神經(jīng)對(duì)于血壓的調(diào)控機(jī)制

腎臟的自我調(diào)節(jié)在維持人體水、電解質(zhì)的穩(wěn)定中起著重要的作用。當(dāng)機(jī)體合并腎臟疾病或交感神經(jīng)興奮性傳入纖維損傷時(shí)，將導(dǎo)致外周和腎交感神經(jīng)活性增強(qiáng)、外周血管收縮、心輸出量增加、腎血管收縮、腎素過(guò)量釋放，最終導(dǎo)致機(jī)體血壓升高[2]。大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵殉浞肿C實(shí)了這一理論的真實(shí)性和可靠性[3]。自發(fā)性高血壓大鼠（spontaneously hypertensive rat，SHR）在幼年時(shí)期實(shí)行腎交感神經(jīng)阻斷術(shù)后，可出現(xiàn)長(zhǎng)期降壓效應(yīng)[4]。將這類SHR的腎臟移植至未經(jīng)處理的SHR體內(nèi)，其平均動(dòng)脈壓較對(duì)照組（移植了使用肼苯噠嗪治療的SHR腎臟）更低。這意味著腎交感神經(jīng)阻斷術(shù)后，SHR的腎臟功能可出現(xiàn)一系列慢性改變，即使腎交感神經(jīng)活性在后期得以恢復(fù)，其仍能使平均動(dòng)脈壓降低[5]。因此，我們更有理由相信，腎臟的自我調(diào)節(jié)在SHR高血壓形成的發(fā)生、發(fā)展上起著舉足輕重的作用。

在人類高血壓中，交感神經(jīng)主要通過(guò)向循環(huán)系統(tǒng)釋放去甲腎上腺素（交感神經(jīng)系統(tǒng)中主要的神經(jīng)遞質(zhì)）來(lái)促使血壓升高，這一過(guò)程已被神經(jīng)纖維照相技術(shù)證實(shí)[6]。同時(shí)利用同位素示蹤技術(shù)能進(jìn)一步測(cè)量交感神經(jīng)末梢釋放的去甲腎上腺素含量[7]。近期，大量報(bào)道已證實(shí)，難治性高血壓患者體內(nèi)交感神經(jīng)活性顯著增強(qiáng)[8]，應(yīng)用介入手段來(lái)干預(yù)腎交感信號(hào)的發(fā)放，從而達(dá)到降壓的目的，這為RDN提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。另外，高血壓往往與其他疾病共存，例如肥胖、代謝綜合征、糖尿病、睡眠呼吸暫停綜合征及慢性腎臟病等，這些同病產(chǎn)生的病理生理機(jī)制往往也與交感神經(jīng)過(guò)分活躍密不可分[9]。事實(shí)上，近期的多項(xiàng)觀察性研究發(fā)現(xiàn)，RDN能夠提高受試者自身基礎(chǔ)代謝的穩(wěn)態(tài)[10]，降低睡眠呼吸暫停的嚴(yán)重程度[11]，甚至延緩慢性腎臟病的發(fā)展進(jìn)程[12]。

2RDN操作流程

充分認(rèn)識(shí)了交感神經(jīng)系統(tǒng)在原發(fā)性高血壓起病發(fā)生、發(fā)展中的作用，以RDN為首的新型高血壓有創(chuàng)治療手段競(jìng)相出現(xiàn)。近些年，全球?qū)τ诟哐獕杭半y治性高血壓的臨床研究初步統(tǒng)計(jì)多達(dá)上萬(wàn)種，而RDN可能是其中最具可行性和有效性的方法之一。

腎臟神經(jīng)起源于T10～L2脊神經(jīng)，包繞在腎動(dòng)脈周圍，主要位于腎動(dòng)脈外膜內(nèi)，這為通過(guò)腎主動(dòng)脈管腔進(jìn)行腎交感神經(jīng)導(dǎo)管消融手術(shù)提供了解剖學(xué)基礎(chǔ)。術(shù)前準(zhǔn)備：一般可在鎮(zhèn)靜或局部麻醉狀態(tài)下，借助或不借助超聲引導(dǎo)，在腹股溝處定位股動(dòng)脈進(jìn)行穿刺置鞘置管。腎動(dòng)脈造影通常使用一種非離子型造影劑來(lái)顯示腎動(dòng)脈形態(tài)及其開口、分支和副腎動(dòng)脈。如果腎動(dòng)脈解剖結(jié)構(gòu)符合要求，RDN消融導(dǎo)管可通過(guò)透視放置在腎動(dòng)脈分叉處近端的起始位置開始進(jìn)行消融。早期的RDN消融導(dǎo)管是單極性的，尖端只有一個(gè)電極，當(dāng)與射頻發(fā)生器連通時(shí)，可釋放電射頻波。近期形態(tài)各異的多極導(dǎo)管已被研發(fā)并投入使用，這些電極能夠同時(shí)釋放消融波，將能量相對(duì)更低但精確度更高的射頻脈沖穿透腎動(dòng)脈壁，達(dá)到消融目的。無(wú)論是使用單極還是多極導(dǎo)管，一次消融之后都要以螺旋的方式重新定位下一消融位點(diǎn)（圖2）。在消融過(guò)程中需要不斷監(jiān)測(cè)導(dǎo)管尖端的溫度和阻抗，并且根據(jù)預(yù)定的算法調(diào)節(jié)射頻能量。治療完畢后需要對(duì)腎動(dòng)脈再次進(jìn)行造影，確保術(shù)后腎動(dòng)脈的通暢性。同理，對(duì)側(cè)腎動(dòng)脈和（或）副腎動(dòng)脈重復(fù)這一過(guò)程。手術(shù)成功后，通過(guò)血管閉合裝置閉合血管穿刺點(diǎn)。

圖2 腎動(dòng)脈螺旋式消融示意圖

3 RDN相關(guān)臨床研究進(jìn)展

雖然有扎實(shí)的病理生理基礎(chǔ)和手術(shù)先例，迄今為止的臨床研究并未就RDN的療效得出統(tǒng)一結(jié)論。RDN在成為常規(guī)臨床治療手段之前，迫切需要開展更深入、更全面的研究。迄今為止幾項(xiàng)重大的RDN相關(guān)臨床研究的結(jié)果及其相關(guān)器械簡(jiǎn)介見表1。

從先前研究中汲取的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)是極為寶貴的，大致可以歸納為以下幾點(diǎn)。

3.1 合適患者的選擇 診斷難治性高血壓必須排除白大衣效應(yīng)、藥物依從性差及繼發(fā)性高血壓等因素。目前可以通過(guò)尿檢來(lái)評(píng)價(jià)患者藥物依從性的好壞。有研究表明超過(guò)一半的難治性高血壓患者存在或多或少藥物依從性差的問(wèn)題[13]。

表1 RDN相關(guān)臨床研究特點(diǎn)及結(jié)果

3.2 腎交感神經(jīng)解剖定位的深入理解 雖然遠(yuǎn)端腎動(dòng)脈周圍分布的交感神經(jīng)比近端少，但消融位點(diǎn)與交感神經(jīng)的平均距離在遠(yuǎn)端段最小[14]，因此遠(yuǎn)端消融的成功率較近端大。

3.3 療效的評(píng)價(jià) 對(duì)于RDN療效的測(cè)定必須借由動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)（ambulatory blood pressure monitoring，ABPM）來(lái)完成，ABPM較診室血壓監(jiān)測(cè)對(duì)均值回歸的靈敏度低[15]，從而相對(duì)減少了測(cè)定所造成的偏倚。

3.4 手術(shù)的優(yōu)化 操作者經(jīng)驗(yàn)的提升；充足的消融能量選擇；選擇多極消融導(dǎo)管盡可能達(dá)到完全消融的目標(biāo)。

3.5 術(shù)中消融的評(píng)估 目前還沒有完全可行的方法來(lái)評(píng)估RDN術(shù)中是否達(dá)到徹底的消融。有研究通過(guò)測(cè)定局部去甲腎上腺素溢出測(cè)定和腓腸肌交感神經(jīng)活性來(lái)評(píng)估RDN對(duì)交感神經(jīng)活動(dòng)的影響[16-17]。但這些檢測(cè)都是有創(chuàng)的，很難在臨床上廣泛開展，因此我們迫切需要研發(fā)一項(xiàng)新的技術(shù)，能夠在術(shù)中便可準(zhǔn)確評(píng)估消融是否完全，以便操作者當(dāng)場(chǎng)就能作出相應(yīng)的策略調(diào)整。

4 治療現(xiàn)狀

目前RDN在歐洲心血管介入會(huì)議（EuroPCR）2018年年會(huì)上再次成為一個(gè)熱點(diǎn)話題，SPYRAL HTN-ON MED試驗(yàn)所獲得的有利結(jié)果，預(yù)示著RDN仍是高血壓治療的一種可選手段，甚至可能替代藥物治療。但對(duì)11項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析[18]表明，RDN未能顯示出較假手術(shù)或藥物治療的優(yōu)越性。同樣，Prague-15試驗(yàn)結(jié)果表明，RDN的降壓效果不優(yōu)于螺內(nèi)酯。2013年歐洲心臟病協(xié)會(huì)/歐洲高血壓協(xié)會(huì)（ESC/ECH）治療高血壓的指南推薦難治性高血壓患者（ABPM證實(shí)收縮壓＞160mmHg，舒張壓＞110mmHg）為RDNⅠ類手術(shù)指征[19]。而其禁忌證則包括腎動(dòng)脈存在解剖變異（如血管狹窄）、曾接受過(guò)腎動(dòng)脈介入治療、患者不耐受手術(shù)、凝血功能障礙、孕婦、年齡＜18歲及1型糖尿病患者。RDN已經(jīng)被證實(shí)可持續(xù)降低難治性高血壓患者的血壓長(zhǎng)達(dá)36個(gè)月[19]。除了控制血壓外，RDN對(duì)糖代謝、心力衰竭、心功能、心律失常、睡眠呼吸暫停綜合征、終末期腎病等也有一定臨床獲益。RDN是一項(xiàng)治療難治性高血壓的新技術(shù)，是在傳統(tǒng)方法上的突破和創(chuàng)新，但仍需大量的臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步確定其遠(yuǎn)期療效及適合人群。

5 展望

隨著RDN技術(shù)的與時(shí)俱進(jìn)，RDN器械系統(tǒng)也不斷推陳出新；根據(jù)發(fā)放消融能量及實(shí)現(xiàn)去神經(jīng)支配方式的不同，目前可將其分為5類。

5.1 射頻消融系統(tǒng) （1）Symplicity系統(tǒng)（美敦力）；（2）EnligHTN 系統(tǒng)（圣猶達(dá)）；（3）Celsius ThermoCool消融系統(tǒng)（強(qiáng)生）；（4）Vessix V2球囊系統(tǒng)（Vessix）；（5）The covidien OneShotTM冷鹽水球囊系統(tǒng)（科維迪恩）。

5.2 超聲消融系統(tǒng) （1）Paradise系統(tǒng)（ReCor）；（2）TIVUS 系統(tǒng)（CardioSonic）；（3）Kona 系統(tǒng)（Kona Medical）。

5.3 冷凍消融系統(tǒng) （1）氬氦刀系統(tǒng)（GALIL MEDICAL）；（2）Freezor Xtra 7Fr冷凍系統(tǒng) （美敦力）；（3）Cryofocus系統(tǒng)（我國(guó)自主研發(fā)）。

5.4 微波消融系統(tǒng) （1）非接觸的微波消融方案：通過(guò)該導(dǎo)管對(duì)腎血管周圍進(jìn)行圓周式加熱，不接觸血管內(nèi)壁，或可有效地避免腎動(dòng)脈內(nèi)膜和介質(zhì)損傷。

5.5 化學(xué)消融系統(tǒng) （1）Bullfrog系統(tǒng)：利用該系統(tǒng)可通過(guò)動(dòng)脈壁向腎動(dòng)脈外膜層的神經(jīng)組織直接注入神經(jīng)毒素類藥物（如長(zhǎng)春新堿、胍乙啶），從而抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)活性；（2）Peregrine系統(tǒng)：通過(guò)該系統(tǒng)向腎動(dòng)脈外膜注射0.3ml的96%～98%無(wú)水乙醇，從而損傷血管外膜表面的交感神經(jīng)實(shí)現(xiàn)去神經(jīng)支配；（3）CT或MR引導(dǎo)下的經(jīng)皮穿刺腎血管外藥物消融。

RDN技術(shù)不斷發(fā)展，其相關(guān)驗(yàn)證性研究也不斷更新，在EuroPCR2018年會(huì)上，Laura Mauri教授在會(huì)議現(xiàn)場(chǎng)公布了RADIANCE-HTN SOLO研究結(jié)果，即基于Paradise血管內(nèi)超聲消融導(dǎo)管的RDN在治療輕中度高血壓患者方面提示安全有效，但該研究目前只是得到短期結(jié)論（2個(gè)月），其長(zhǎng)期療效還有待觀察。2018年ESC/ECH關(guān)于《高血壓的管理》指南提出，除非臨床研究和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證其安全性和有效性，否則不推薦使用基于設(shè)備的療法進(jìn)行高血壓的常規(guī)治療（Ⅲ類推薦，B級(jí)）。

另外，無(wú)創(chuàng)治療方式是治療領(lǐng)域不懈追求的目標(biāo)。超聲介導(dǎo)的RDN是目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的非侵入性的腎去神經(jīng)支配術(shù)式。Kona系統(tǒng)是Kona Medical公司研發(fā)的體外超聲消融系統(tǒng)，能夠在多普勒超聲圖像引導(dǎo)下的體外聚焦超聲對(duì)腎神經(jīng)的能量傳遞過(guò)程，在治療過(guò)程中能夠隨著腎動(dòng)脈的運(yùn)動(dòng)自動(dòng)跟蹤、糾正位置。這種新型的治療儀器使用了一種仿生學(xué)上定制的相控陣超聲換能器，能產(chǎn)生和聚焦治療能量到腎動(dòng)脈的深度，同時(shí)能夠邊定位邊治療。已有一小型自身對(duì)照研究驗(yàn)證了該術(shù)式的安全性和有效性[20]：在該原理研究實(shí)驗(yàn)中，研究人員利用了靶向?qū)Ч茉谀I動(dòng)脈內(nèi)定位的條件下對(duì)24例難治性高血壓患者進(jìn)行外部聚焦超聲腎交感神經(jīng)消融，追蹤隨訪6個(gè)月后，受試者平均收縮壓降低了27mmHg。隨著研究的深入開展，研究人員對(duì)23例診室收縮壓≥160mmHg且服用至少3種降壓藥物的難治性高血壓患者進(jìn)行了完全無(wú)創(chuàng)的超聲介導(dǎo)的RDN，術(shù)后6周后的研究結(jié)果表明，入組患者平均診室收縮壓下降23mmHg[21]。目前，一項(xiàng)用于驗(yàn)證靶向超聲介導(dǎo)的RDN與假手術(shù)效果比對(duì)的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)正在火熱進(jìn)行中。如果這項(xiàng)研究能夠顯示治療組血壓顯著下降，那么超聲介導(dǎo)的RDN可被證明是治療難治性高血壓的一種新型、有效、無(wú)創(chuàng)的治療手段。

近5年來(lái)，RDN在治療難治性高血壓的道路上舉步維艱，盡管SYMPLICITY HTN-3設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)，但其操作的漏洞和器械的缺陷，使其結(jié)論難以令人信服。到目前為止，研究人員一直無(wú)法確切證明這些RDN策略優(yōu)于單純藥物治療。SPYRAL HTN-ON MED和RADIANCE-HTN SOLO研究獲得的成功，對(duì)RDN技術(shù)的發(fā)展而言，既是里程碑，也是新開端，我們期待更大樣本量的研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)，RDN是否能夠造福廣大的高血壓人群。