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    盤基網(wǎng)柄菌的趨電性和趨化性研究

    2019-02-18 13:15:58韻金磊
    生物化工 2019年4期
    關鍵詞:趨化電性受體

    韻金磊

    (云南師范大學 生命科學學院,云南昆明 650500)

    1 模式生物盤基網(wǎng)柄菌

    盤基網(wǎng)柄菌(Dictyostelium discoideum)已被選為真核趨向性運動研究的關鍵模式生物,對這種低等真核生物的研究能夠觀測真核趨化性和趨電性行為并逐漸了解其機制。盤基網(wǎng)柄菌生活在富含有機物的土壤中,在大部分生命周期中是獨立的細胞進行有絲分裂,當外界營養(yǎng)匱乏時可以進行無性繁殖,細胞向周圍分泌環(huán)腺苷酸(cAMP),細胞會感知cAMP并匯聚移動,此時細胞還會分泌糖蛋白使多個細胞可以黏附到一起,多達百萬的細胞匯集在一起,形成一個“細胞堆”,這個“細胞堆”從尖端延長形成“蛞蝓體”,在感受溫度和光線以后最終形成由基盤、莖和孢子囊組成的子實體。子實體形成過程中,大約20%的細胞會死亡,屬于一種利他主義,此時會形成孢子囊,繼而釋放孢子;當環(huán)境改善時,孢子會變成單倍體細胞進行營養(yǎng)生殖[1]。一般來說,盤基網(wǎng)柄菌通常無性繁殖,但如果滿足某些條件,也能夠有性繁殖。由于信號轉(zhuǎn)導的進化保守性,盤基網(wǎng)柄菌細胞的許多信號分子可以在哺乳動物細胞中找到同源物,研究這個簡單生物體可以指導真核生物趨向性研究的方向,如感受環(huán)境(化學引誘物或電場方向)的分子成分以及細胞內(nèi)信號傳遞的基本通路[2]。

    2 趨化性和趨電性研究進展

    2.1 趨化性的信號轉(zhuǎn)導研究

    在營養(yǎng)缺乏期間,盤基網(wǎng)柄菌細胞進入孢子形成的發(fā)育階段。在此過程中,細胞趨化性趨向于分泌的cAMP,導致細胞分化并聚集成由基盤、莖和孢子囊組成的子實體[1]。當cAMP結合G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)cAMP受體1(CAR1)時,開始趨化遷移。這首先導致G蛋白解離為Gα和Gβγ亞基,然后激活多種信號級聯(lián)通路以極化細胞,極化是細胞遷移的先決條件[3]。細胞極化伴隨著細胞骨架的重新分布成分,運動前端富含被激活的F-肌動蛋白和許多肌動蛋白結合蛋白,肌球蛋白Ⅱ組裝在側面和背面 。這些高度精確的分子活動導致盤基網(wǎng)柄菌可以用超過20μm/min的速度變形蟲式遷移[4]。

    PIP3的不對稱分布是由于細胞前端的PI3K激活,以及側面和后面PTEN的空間激活[5]。此外,PIP3是非常強的偽足擴張誘導物,如敲除pten的突變體擁有更高的PIP3水平,以及更多的偽足[6]。鈣離子的擴散是比較緩慢的,盤基網(wǎng)柄菌存在細胞外鈣調(diào)蛋白并且有助于趨化性,也有研究指出Ca2+信號并不會直接影響細胞的趨化性,但是會調(diào)節(jié)PI3K和PLA2的活性[7-8]。PIP3的上游主要由兩個途徑介導——PI3K和PLA2,抑制了PI3K對盤基網(wǎng)柄菌的趨化性僅具有中等作用。PLC途徑通過PIP2/PTEN調(diào)節(jié)PI3K;PLA2途徑取決于細胞內(nèi)Ca2+,其受IP3、脂肪酸和Ca2+攝取調(diào)節(jié)。這些交織和部分冗余的信號級聯(lián)使盤基網(wǎng)柄菌的趨化性非常強,因而必須抑制多個信號路徑才能使趨化性強烈減少[7]。這些定位的PIP3信號,為下游級聯(lián)的含PH域蛋白質(zhì)提供空間定位,進而在趨化運動中形成空間的肌動蛋白組裝體[9]。

    絲裂原活化蛋白(MAP)激酶級聯(lián)是真核生物保守的信號轉(zhuǎn)導途徑。MAP激酶DdERK2對于盤基網(wǎng)柄菌響應cAMP和葉酸的趨化性具有關鍵作用,其活性在化學引誘物刺激后15~60 s達到峰值。破壞DdERK2的下游EppA基因會導致發(fā)育延遲并降低細胞對cAMP和葉酸的趨化反應。而且EppA也是細胞內(nèi)cAMP積累所需,顯示了DdERK2-EppA信號調(diào)節(jié)盤基網(wǎng)柄菌的趨化性[10]。

    H+的外排被認為是細胞運動期間細胞骨架和形態(tài)學極化的保守機制。在盤基網(wǎng)柄菌中,細胞內(nèi)pH對定向運動的信號傳導起關鍵作用。Na-H交換泵在盤基網(wǎng)柄菌中會定位到運動的前端,并且是細胞內(nèi)pH穩(wěn)態(tài)和趨化運動的必要條件。當敲除該離子泵以后,細胞依然能夠感知cAMP,但是細胞極化會受損,運動速度降低,錯誤定位的偽足延伸,以及前沿的F-肌動蛋白聚集顯著減少,但是PI(3,4,5)P3在前端的聚集增強。總之,Na-H交換泵是F-肌動蛋白聚合以及細胞極化所需要的[11]。另外,piaA是化學引誘物受體以及G蛋白介導的活化作用所需要的,piaA敲除細胞表現(xiàn)出弱的趨化性和弱的敏感性,piaA-細胞聚集不足,可能是因為它們不會產(chǎn)生細胞間cAMP信號[12]。

    2.2 趨電性的信號傳遞研究

    對盤基網(wǎng)柄菌趨電性缺陷株的大規(guī)模基因篩選結果顯示,PiaA或TORC2復合物的其他成分以及其上游調(diào)節(jié)物和下游底物在趨電性信號級聯(lián)中有重要作用。利用同源重組破壞掉piaA基因以后,盤基網(wǎng)柄菌顯示出嚴重的趨電性缺陷,方向性(運動方向與誘導方向夾角的余弦值)僅有0.24左右(野生型約0.8)。而且在不同強度電壓下,piaA-細胞都表現(xiàn)出了顯著的趨電性下降,重新表達piaA基因以后,趨電性得到恢復。TORC2在細胞的前緣被激活,在那里它引起PKB的局部活化和PKB底物的磷酸化。在趨化性中,RasC及其上游激活因子-鳥嘌呤核苷酸交換因子GefA,是TORC2的上游。TORC2的另外兩個組分,Lst8和Rip3也在趨化性中起作用。此外,敲低Rictor,PiaA的哺乳動物直系同源物,抑制中性粒細胞趨化性。破壞gefA、rasC、rip3、lst8、pkbA和pkbR1會在不同程度上抑制趨電性[13]。與piaA-細胞相似,rip3-細胞指向性以及遷移速度大幅下降。缺失菌株lst8-和pkbA-表現(xiàn)了不太明顯的趨電缺陷,而pkbR1缺乏對趨電性有更顯著的影響[14]。

    對于缺乏TORC2、PI3K或PLA2的盤基網(wǎng)柄菌突變體的研究顯示,piaA-細胞的方向性便顯出最明顯降低(大約是野生型細胞24%),用PI3K抑制劑LY294002處理的細胞也明顯降低了方向性(大約為對照組的56%),缺乏PI3K1和PI3K2(pi3k1-2-)的菌株與LY294002處理的效果一致,pi3k1-2-細胞顯示出顯著降低的趨電性。然而pla2-細胞顯示出與野生型AX2細胞相當?shù)内呺姺磻猍15]。

    3 盤基網(wǎng)柄菌趨電性和趨化性的異同

    3.1 G蛋白偶聯(lián)受體

    盤基網(wǎng)柄菌的趨化性是由G蛋白偶聯(lián)受體介導的,雖然不同的化學引誘物會使用不同的受體和Gα亞基,但是Gβ亞基是細胞響應所有化學引誘物所必需的。在外加直流電場中盤基網(wǎng)柄菌表現(xiàn)出驚人的趨電性,cAMP誘導的趨化運動方向性達到0.8,趨電運動的方向性與趨化運動沒有顯著差異 。然而敲除Gβ、cAMP受體和Gα2的細胞依然存在趨電性,盡管無Gβ趨電性會減弱。而這些蛋白在趨化性中是必需的,會在細胞前端被激活,顯然在趨電性中不存在這些蛋白的空間激活。另一方面,在細胞趨電運動中F-肌動蛋白依然會像趨化運動一樣聚集在細胞前沿,因此細胞趨電性的信號感知傳遞是獨立于G蛋白偶聯(lián)受體信號路徑的,而G蛋白的下游調(diào)控細胞骨架的部分趨電性與趨化性很有可能出現(xiàn)交叉 。

    3.2 TORC2與PIP3途徑

    TORC2途徑與PIP3平行介導趨化反應。PI3K和PLA2兩個途徑是趨化性中介導PIP3的主要上游 。然而在盤基網(wǎng)柄菌細胞趨電性中,TORC2和PI3K的缺失會導致趨電反應的下降,而PLA2的缺失卻不會影響趨電性。TORC2上游的RasC和GefA,TORC2的組件PiaA,Lst8和Rip3,以及下游的PKB既參與盤基網(wǎng)柄菌趨化反應也參與趨電反應。PI3K在趨電性和趨化性中也發(fā)揮重要作用。然而在細胞趨化性中PIP3上游之一的PLA2途徑并沒有參與盤基網(wǎng)柄菌的趨電性。

    3.3 細胞膜電位

    有研究顯示,細胞外pH值、[K+]和電穿孔均顯著影響趨電性,這些變化可能通過介導細胞膜電位(Vm)發(fā)揮作用。使用三個獨立因子來控制Vm(細胞外pH,細胞外[K+]和電穿孔),研究盤基網(wǎng)柄細胞耐受劇烈Vm變化的能力,以及研究Vm在趨電性和趨化性中的作用,用微電極記錄技術監(jiān)測Vm的變化。在酸性(pH 5.0)和堿性(pH 9.0)條件下以及在更高的細胞外[K+]條件下觀察到去極化的Vm。電穿孔顯著降低細胞膜Vm,超過40min才逐漸恢復。其結果發(fā)現(xiàn)Vm降低顯著減弱趨電性,并沒有顯著影響隨機運動或趨化性。因此,趨電性可以通過Vm的變化來調(diào)節(jié),趨電性的定向傳感機制不同于趨化性[16]。

    4 討論與展望

    本文比較了盤基網(wǎng)柄菌細胞的趨電性和趨化性。其在信號傳導機制方面還是有很多差異的,比如對于趨化性非常重要的cAMP受體和Gα、Gβ亞基,敲除以后細胞依然存在趨電性,因此趨電性是獨立于G蛋白偶聯(lián)受體途徑的。在細胞趨化性中PIP3的上游之一PLA2,敲除以后并不會影響趨電性。而細胞膜電位的變化會顯著影響細胞的趨電性,不會顯著影響細胞的趨化性和隨機運動,顯示了細胞趨電性和趨化性定向機制的不同。另外,不同于盤基網(wǎng)柄菌對cAMP的響應,發(fā)育階段對于趨電性不是必要的,說明了趨電性不依賴細胞發(fā)育過程中特殊表達的基因。雖然在信號傳遞的上游存在許多差異,但是細胞趨電和趨化運動F-肌動蛋白都會聚集并被激活在細胞定向運動的前端,說明調(diào)控細胞骨架的部分很可能出現(xiàn)交叉。研究結果也顯示,比如PI3K-PTEN、TORC2上游的RasC和GefA、TORC2的組件PiaA、Lst8和Rip3以及下游的PKB,這些分子共同參與了盤基網(wǎng)柄菌的趨電性和趨化性。

    盤基網(wǎng)柄菌作為研究真核生物趨向性的模式物種,對其趨化性的研究是比較透徹的,而對于趨電性的研究雖然取得了比較大的進展,但是依然比較缺失,細胞感知電場的機制也并不明確,而且研究切入點也主要是趨化性的相關分子。由于細胞趨電性在胚胎發(fā)育,組織再生和傷口愈合的重要調(diào)控作用,以及在臨床治療方面存在的巨大潛力,所以對于真核細胞趨電性的研究是非常重要的??傊?,對于簡單真核模式生物盤基網(wǎng)柄菌趨電性的研究是一個非常好的突破口,對于闡明趨電性生理機制、探索趨電性的應用非常有意義。

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