補(bǔ)體系統(tǒng)與早產(chǎn)發(fā)生的研究進(jìn)展

張友義,劉偉娜,趙慧娜,徐 晨,倪 鑫

(1.海軍軍醫(yī)大學(xué)生理學(xué)教研室,中國(guó)上海200433;2.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院分子代謝組學(xué)研究中心,中國(guó)湖南長(zhǎng)沙410008;3.復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)與病理生理學(xué)系,中國(guó)上海200032;4.中國(guó)人民解放軍第413醫(yī)院婦科,中國(guó)浙江舟山316000;5.楊浦區(qū)婦幼保健院,中國(guó)上海200090)

早產(chǎn)是由感染、子宮過(guò)度擴(kuò)張、應(yīng)激、藥物濫用以及神經(jīng)精神疾病等許多因素引起的一種綜合征,這也是早產(chǎn)機(jī)制迄今尚未完全闡明的重要原因[1]。在涉及早產(chǎn)發(fā)病的許多因素中,宮內(nèi)感染與早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān),占早產(chǎn)的25%～40%[2]。研究顯示,微生物侵入子宮腔引起的宮內(nèi)感染是感染相關(guān)早產(chǎn)的主要原因,許多早產(chǎn)孕婦的絨毛膜、羊膜和羊水中均鑒定出病原微生物,從早產(chǎn)孕婦中分離到的常見(jiàn)微生物有支原體、鏈球菌、擬桿菌等[1]。有研究報(bào)道,采用16S rRNA基因測(cè)序?qū)υ绠a(chǎn)孕婦羊水中的菌群進(jìn)行檢測(cè)時(shí),與傳統(tǒng)細(xì)菌培養(yǎng)的方法相比,宮內(nèi)感染的檢出率高30%～50%,且檢測(cè)到的細(xì)菌類(lèi)群數(shù)量也增加1.5～3.5倍[3]。有關(guān)宮內(nèi)感染途徑的研究表明,來(lái)自陰道和子宮頸的上行微生物是微生物侵入羊膜腔導(dǎo)致宮內(nèi)感染的主要途徑,此外,還有來(lái)自腹膜腔的微生物經(jīng)輸卵管逆行途徑、醫(yī)源性(如羊膜穿刺術(shù))[4]以及口腔微生物經(jīng)血液轉(zhuǎn)移到胎盤(pán)[5]等途徑。除了宮內(nèi)感染外,宮外感染如肺炎、牙周病等亦可造成早產(chǎn)[6]。然而,通過(guò)抗感染治療由菌群紊亂所致的陰道炎、由性傳播導(dǎo)致的生殖道感染以及根治牙周炎,并不能顯著地降低早產(chǎn)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[7],這說(shuō)明導(dǎo)致早產(chǎn)的感染過(guò)程涉及到更復(fù)雜的機(jī)制。

補(bǔ)體系統(tǒng)在感染引起的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要的作用。補(bǔ)體系統(tǒng)是一種天然免疫機(jī)制,由超過(guò)50種血液蛋白質(zhì)組成,通過(guò)引發(fā)一系列酶促反應(yīng),從而驅(qū)動(dòng)炎癥反應(yīng)的發(fā)生,最終將病原體清除[8]。補(bǔ)體系統(tǒng)的失調(diào)可促發(fā)過(guò)度的炎癥反應(yīng),并對(duì)自身組織產(chǎn)生損害[9]。研究顯示,機(jī)體口腔[10]、腸道[11]、皮膚[12]和鼻咽[13]的正常與否與這些組織中的菌群失調(diào)以及補(bǔ)體系統(tǒng)的激活有著密切的關(guān)系。最近還有研究表明宮頸重塑、早產(chǎn)胎膜早破也與補(bǔ)體的激活有關(guān)[14]。鑒于菌群失調(diào)可影響補(bǔ)體的激活,而陰道甚至口腔菌群失調(diào)又與早產(chǎn)密切相關(guān),本文對(duì)補(bǔ)體系統(tǒng)在早產(chǎn)中的作用予以簡(jiǎn)要的綜述。

1 感染和炎癥在早產(chǎn)發(fā)生中的作用

一般認(rèn)為早產(chǎn)分娩是由于一個(gè)或多個(gè)病因過(guò)早激活子宮而導(dǎo)致宮頸成熟、蛻膜激活以及子宮肌出現(xiàn)節(jié)律性收縮[15]。目前,啟動(dòng)該過(guò)程所涉及的機(jī)制尚不清楚,但感染和炎癥與早產(chǎn)高度相關(guān)。機(jī)體多數(shù)組織中都存在著巨噬細(xì)胞,該細(xì)胞是天然免疫反應(yīng)中被最先激活的效應(yīng)細(xì)胞之一。巨噬細(xì)胞乃至其他白細(xì)胞通過(guò)補(bǔ)體受體(CR1、CR3、CR4)和 Toll樣受體(Toll-like receptors,TLRs)等模式識(shí)別受體來(lái)識(shí)別病原體[16]。病原體抗原與細(xì)胞上的模式受體結(jié)合,導(dǎo)致NF-κB和其他轉(zhuǎn)錄因子的活化[17],從而促使炎性細(xì)胞因子的生成,這些細(xì)胞因子又可招募免疫細(xì)胞群到達(dá)感染部位,進(jìn)而引起炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。在感染的早期階段,IL-1β、IL-6、IL-8和IL-12等細(xì)胞因子參與招募不同的免疫細(xì)胞群,這些免疫細(xì)胞產(chǎn)生的包括細(xì)胞因子在內(nèi)的炎性介質(zhì)還可促使局部血管擴(kuò)張、微血管通透性增加,進(jìn)而促使白細(xì)胞在局部的浸潤(rùn),導(dǎo)致組織炎癥反應(yīng)[18～19]。

目前的研究表明,無(wú)論是正常分娩啟動(dòng)還是早產(chǎn)誘因?qū)е碌姆置鋯?dòng)都有炎癥過(guò)程參與[20]。在宮頸重塑與擴(kuò)張、胎膜破裂以及節(jié)律性宮縮等分娩的幾個(gè)階段都伴隨有局部的炎癥。比如:臨產(chǎn)時(shí)母胎界面有大量的白細(xì)胞浸潤(rùn),以單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞為主,且該處趨化因子的生成也明顯增加[21];臨產(chǎn)的妊娠組織(如胎膜、子宮肌)中趨化因子和炎性細(xì)胞因子CCL2、IL-8、IL-1β及IL-6顯著升高,在這些組織中有大量白細(xì)胞的浸潤(rùn)[22]。有研究表明IL-1β和IL-6等細(xì)胞因子可促使子宮肌收縮[23]。而且,相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明,抑制炎癥或者TLR4、IL-6的缺少可以延長(zhǎng)妊娠時(shí)間、推遲分娩,同時(shí)也可推遲感染等導(dǎo)致的早產(chǎn)[24]。這些信息提示炎癥在正常分娩和早產(chǎn)誘因?qū)е路置渲邪l(fā)揮關(guān)鍵的作用。

2 微生物組與早產(chǎn)

“微生物組”是指寄居在人體內(nèi)的微生物所有種類(lèi)[25]。陰道中存在的微生物形成復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng),其在正常的生理功能和感染中起作用,如乳酸桿菌通過(guò)產(chǎn)生乳酸和其他抑菌化合物,可防止其他致病微生物群過(guò)度生長(zhǎng)[26]。當(dāng)乳酸桿菌的平衡受到破壞時(shí),容易導(dǎo)致厭氧菌的過(guò)度生長(zhǎng),更可能導(dǎo)致細(xì)菌性陰道炎[27]。而存在于陰道的微生物以及子宮、羊膜中的各種模式識(shí)別受體[28]則可直接或通過(guò)釋放如脂類(lèi)、碳水化合物、蛋白質(zhì)或核酸[29]等物質(zhì)激活促炎反應(yīng)或抗炎反應(yīng),一方面通過(guò)抗炎防止益生細(xì)菌被消除,另一方面通過(guò)激活炎癥以消除病原菌,從而維持健康的陰道微環(huán)境,這提示健康的陰道微生態(tài)在預(yù)防與早產(chǎn)相關(guān)的生殖道感染中發(fā)揮重要作用。

陰道內(nèi)有超過(guò)50種非致病性益生菌群[30],由于宿主和環(huán)境因素不同,這些菌群在不同女性中差異很大。近期,針對(duì)來(lái)自不同種族的396名無(wú)癥狀非孕婦女的陰道微生態(tài)進(jìn)行的一項(xiàng)研究確定了5組菌群,其中4組以乳酸桿菌為主,同時(shí)不同種族間陰道微生態(tài)存在顯著差異[31]。雖然不同種族的陰道微環(huán)境差異可能是由于宿主和環(huán)境因素不同導(dǎo)致,但是陰道微環(huán)境的差異可能對(duì)感染以及炎癥相關(guān)的早產(chǎn)有影響[32]。有關(guān)妊娠期陰道微生態(tài)的研究發(fā)現(xiàn),隨著妊娠的進(jìn)行,陰道中的菌群種類(lèi)有所減少[33],但是造成妊娠期陰道微生態(tài)構(gòu)成發(fā)生變化的因素尚不清楚。一項(xiàng)針對(duì)27名孕婦的研究發(fā)現(xiàn),口服益生菌可改變陰道菌群的構(gòu)成,且有利于減少陰道炎性細(xì)胞因子的生成[34]。

3 妊娠與補(bǔ)體系統(tǒng)

3.1 補(bǔ)體系統(tǒng)概述

如前所述,補(bǔ)體系統(tǒng)是先天免疫反應(yīng)的一個(gè)重要組成部分,其主要功能為“補(bǔ)充”抗體在病原體破壞中的作用。正常情況下補(bǔ)體系統(tǒng)的激活水平較低,其激活后引發(fā)一系列酶促反應(yīng),以不可逆的形式與病原體結(jié)合來(lái)清除病原體,并促進(jìn)組織損傷的修復(fù)。

補(bǔ)體激活途徑包括經(jīng)典、凝集素和替代3種途徑,每種途徑由各自始發(fā)組分觸發(fā)。經(jīng)典途徑由抗原—抗體復(fù)合物觸發(fā);替代途徑由外來(lái)異物或受損的自身組織激活;凝集素途徑由甘露糖、糖蛋白或微生物表面的碳水化合物與凝集素的結(jié)合來(lái)激活[35]。無(wú)論哪種始發(fā)組分,3種途徑都是通過(guò)特異性C3轉(zhuǎn)化酶將補(bǔ)體成分C3酶切成C3a和C3b片段。C3a是一種裂解產(chǎn)物,其作為過(guò)敏毒素起作用,募集并激活炎性細(xì)胞、放大局部炎癥,并影響血管通透性和平滑肌收縮性。C3b的功能是調(diào)節(jié)吞噬細(xì)胞吞噬病原體和非自身細(xì)胞,并啟動(dòng)形成膜攻擊復(fù)合物(C5～C9)的下游補(bǔ)體蛋白質(zhì)的活化,導(dǎo)致病原體細(xì)胞裂解和死亡[36],如C9活化導(dǎo)致靶細(xì)胞的裂解是許多宿主主要的防御機(jī)制。B、D因子和備解素通過(guò)替代途徑活化C3;B因子的衍生物Bb是一種活化產(chǎn)物,有助于C3的額外裂解。由于發(fā)揮作用后的補(bǔ)體活化產(chǎn)物若不能有效清除,將會(huì)在體內(nèi)沉積,進(jìn)而引起宿主組織損傷,所以機(jī)體中發(fā)揮作用后的補(bǔ)體活化產(chǎn)物將被血漿羧肽(如C3a des-Arg)快速去除,如C3b和C4b因子一旦失活將被絲氨酸蛋白酶切割成片段后被去除[37]。

3.2 補(bǔ)體系統(tǒng)在妊娠中的作用

補(bǔ)體成分主要由肝臟合成,但也可以在包括胎盤(pán)在內(nèi)的多種組織中合成。功能完整的補(bǔ)體系統(tǒng)對(duì)于維持宿主防御以及保護(hù)胎兒和母體免受感染至關(guān)重要。妊娠期補(bǔ)體激活增加從而保證胎兒和胎盤(pán)的正常發(fā)育。人們?cè)谡：蛷?fù)雜的妊娠胎盤(pán)組織中均發(fā)現(xiàn)了補(bǔ)體產(chǎn)物[38],如:C1q可由蛻膜組織中的上皮細(xì)胞分泌,且在入侵子宮動(dòng)脈內(nèi)滋養(yǎng)細(xì)胞與血管內(nèi)皮接觸部位可檢測(cè)到C1q。C1q敲除小鼠出現(xiàn)胎盤(pán)發(fā)育和螺旋動(dòng)脈重構(gòu)異常,進(jìn)而導(dǎo)致窩仔數(shù)減少和胎兒體重減輕,同時(shí)表現(xiàn)出類(lèi)似先兆子癇的表型如血壓升高和蛋白尿,表明C1q對(duì)于正常妊娠至關(guān)重要,如果人體缺乏該補(bǔ)體將使胎盤(pán)發(fā)育不良進(jìn)而導(dǎo)致早產(chǎn)[39～40]?；罨难a(bǔ)體C3也參與了滋養(yǎng)細(xì)胞侵入子宮螺旋動(dòng)脈和蛻膜的過(guò)程。胚胎營(yíng)養(yǎng)因子3(embryonic trophic factor-3,ETF-3)含有豐富的C3、C3b及其降解產(chǎn)物iC3b,其中iC3b是胚胎植入前最重要的因子,這提示胎盤(pán)形成前,C3是胚胎發(fā)育和生長(zhǎng)的重要因子[41]。在妊娠早期補(bǔ)體系統(tǒng)可被一個(gè)或多個(gè)觸發(fā)因素激活,如異物或者受損組織細(xì)胞。妊娠期間C4d/C4和C3a/C3的比值以及sC5b-9的表達(dá)水平都會(huì)增加,提示在正常妊娠中機(jī)體主要通過(guò)經(jīng)典或凝集素途徑使補(bǔ)體系統(tǒng)激活。補(bǔ)體激活的異?？蓪?dǎo)致子癇前期、流產(chǎn)和早產(chǎn)等多種不良妊娠結(jié)局。研究發(fā)現(xiàn),子癇前期、抗磷脂抗體綜合征和早產(chǎn)患者循環(huán)血中補(bǔ)體激活片段(如C3a/Bb)明顯升高[32]。若補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子(如CD55)有遺傳缺陷將導(dǎo)致補(bǔ)體過(guò)度激活進(jìn)而引起復(fù)發(fā)性流產(chǎn)[42]。同時(shí),補(bǔ)體成分的嚴(yán)重缺乏會(huì)使機(jī)體容易感染腦膜炎奈瑟球菌或肺炎鏈球菌,而遺傳性C3缺乏也將導(dǎo)致妊娠早期的嚴(yán)重感染。需要指出的是,遺傳性C3缺乏的女性中沒(méi)有文獻(xiàn)報(bào)道過(guò)正常妊娠案例。此外,還有越來(lái)越多的證據(jù)表明補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白的遺傳基因突變易導(dǎo)致早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局。

上述補(bǔ)體激活和不良妊娠結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)表明,有針對(duì)性地調(diào)控補(bǔ)體激活可減少其過(guò)度激活對(duì)孕產(chǎn)婦和新生兒的危害。目前,相關(guān)靶向治療劑可通過(guò)阻止補(bǔ)體激活、減弱激活的補(bǔ)體成分的作用或耗盡補(bǔ)體來(lái)起作用。但是,也有報(bào)道指出補(bǔ)體缺乏將導(dǎo)致宿主受感染的風(fēng)險(xiǎn)增加,對(duì)于補(bǔ)體缺乏(包括C5阻斷)的孕婦都建議接種腦膜炎雙球菌疫苗[43]。所以目前在孕婦身上使用補(bǔ)體抑制劑的劑量以及是否該用尚存爭(zhēng)議。有研究顯示,在妊娠期使用補(bǔ)體抑制劑eculizumab具有良好的耐受性和有益性;同時(shí)低水平的eculizumab不改變新生兒的經(jīng)典或旁路補(bǔ)體信號(hào)傳導(dǎo)途徑[44]。在腦膜炎雙球菌疫苗接種后,靜脈一次性注射1 200 mg eculizumab,患者耐受且無(wú)不良反應(yīng),同時(shí)妊娠延長(zhǎng)17 d,治療后母體血液和尿液中sC5b-9而非C5a水平下降[45]。在對(duì)抗磷脂抗體介導(dǎo)的小鼠流產(chǎn)模型的研究中,人們通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明使用針對(duì)C5的中和抗體或使用CH2缺失的針對(duì)β2-糖蛋白1的重組抗體來(lái)控制補(bǔ)體激活可有效預(yù)防流產(chǎn)[46]。

4 補(bǔ)體與早產(chǎn)

使用16S rRNA基因測(cè)序可以鑒定出更多的細(xì)菌種類(lèi)。鑒定人體中微生物組的組成和代謝能力以及補(bǔ)體標(biāo)志物可以對(duì)人體各個(gè)部位中存在的微生物種類(lèi)進(jìn)行更全面的評(píng)估,并且可以闡明它們與早產(chǎn)發(fā)生的關(guān)系。來(lái)自不同部位的致病微生物均可影響母體血液和生殖組織中補(bǔ)體途徑的激活。感染期間,補(bǔ)體激活的水平增加,以幫助吞噬細(xì)胞清除病原體。陰道中包括菌群在內(nèi)的微生物組成的改變將影響補(bǔ)體系統(tǒng)被激活的程度,由此產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)涉及多種炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生,如果失調(diào),將會(huì)刺激子宮收縮、促進(jìn)宮頸成熟和蛻膜激活,從而增加早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。

盡管機(jī)體存在抑制補(bǔ)體過(guò)度激活的機(jī)制,但補(bǔ)體激活途徑一旦失調(diào),將導(dǎo)致補(bǔ)體激活產(chǎn)物在胎盤(pán)、子宮頸和蛻膜螺旋動(dòng)脈上的沉積,進(jìn)而對(duì)這些組織造成損傷[14]。巨噬細(xì)胞可以降解附著有補(bǔ)體的妊娠相關(guān)組織,這可能是早產(chǎn)的另一途徑。因此當(dāng)外來(lái)異物、受損組織和感染等因素引起補(bǔ)體系統(tǒng)失調(diào)時(shí),可通過(guò)所產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)增加早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。

4.1 早產(chǎn)與補(bǔ)體系統(tǒng)的動(dòng)物研究

脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)既是TLR4配體,也是補(bǔ)體系統(tǒng)旁路激活途徑的激活劑。研究表明,補(bǔ)體活化產(chǎn)物可沉積于胎盤(pán)、子宮頸和蛻膜螺旋動(dòng)脈[14],孕鼠陰道給予LPS,引起宮頸C3b沉積、膠原降解、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)活性增加,從而導(dǎo)致早產(chǎn)。有研究發(fā)現(xiàn),補(bǔ)體的激活通過(guò)C5a/C5aR的相互作用促進(jìn)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和MMP活化,從而促進(jìn)子宮頸成熟和分娩[33]。有研究報(bào)道,從小鼠陰道給予LPS處理可誘發(fā)早產(chǎn),且子宮肌層中C5a水平升高,同時(shí)與收縮相關(guān)蛋白質(zhì)的表達(dá)也增加,提示補(bǔ)體C5a升高可促進(jìn)子宮肌收縮從而導(dǎo)致早產(chǎn)的發(fā)生[47]。有學(xué)者研究了C5a受體(C5aR1)基因敲除小鼠腹腔注射LPS導(dǎo)致早產(chǎn)和流產(chǎn)的發(fā)生率,結(jié)果顯示C5aR1的基因敲除可抑制流產(chǎn)的發(fā)生,但并不能阻止早產(chǎn)的發(fā)生[48]。上述研究提示生殖道局部感染可能更多地通過(guò)補(bǔ)體激活導(dǎo)致分娩,而全身暴露于LPS可能更復(fù)雜并且不完全依賴(lài)于補(bǔ)體。除了感染導(dǎo)致的早產(chǎn),在孕酮拮抗劑RU38486誘導(dǎo)的小鼠早產(chǎn)模型中,人們發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體激活在這類(lèi)早產(chǎn)中也發(fā)揮重要作用[49]。此外,補(bǔ)體激活還與早產(chǎn)兒的并發(fā)癥有關(guān)。Girardi等[50]的研究發(fā)現(xiàn),LPS誘導(dǎo)早產(chǎn)的胎鼠羊水以及腦組織中C5a的水平顯著升高,給予C5a抗體不僅可以抑制早產(chǎn),也可抑制早產(chǎn)導(dǎo)致的胎鼠大腦皮層損傷,而在C5aR基因敲除的胎鼠中,則不會(huì)出現(xiàn)早產(chǎn)引起的腦損傷。

4.2 早產(chǎn)與補(bǔ)體系統(tǒng)的隊(duì)列研究

懷孕前三個(gè)月C3a水平升高可能是早產(chǎn)和胎膜早破的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,特別是C3a處于較高水平的孕婦,其在妊娠后期出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局的可能性是C3a處于較低水平孕婦的3倍。同樣,在控制已知的早產(chǎn)相關(guān)危險(xiǎn)因素后,妊娠早期補(bǔ)體因子Bb水平升高者,患早產(chǎn)的概率幾乎是補(bǔ)體因子Bb正常組的4倍,表明Bb增加作為早產(chǎn)的預(yù)測(cè)因子具有更大的潛力[51]。另外,自發(fā)性早產(chǎn)與補(bǔ)體受體1(complement receptor 1,CR1)編碼變異相關(guān)[52]。在微生物侵入羊膜腔導(dǎo)致早產(chǎn)的孕婦羊水中,補(bǔ)體因子 C3a、C4a、C5a和 Bb 均升高[53]。補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子CD55在妊娠期外周血白細(xì)胞中升高,而在早產(chǎn)患者中進(jìn)一步升高;在有過(guò)早產(chǎn)史但仍懷孕34周的女性中,CD55增加更多,這表明CD55的增加是為了控制炎癥而延長(zhǎng)妊娠[54]。有報(bào)道指出,外周血白細(xì)胞中的CD55可能是早產(chǎn)的有用預(yù)測(cè)因子,可作為單獨(dú)指標(biāo)[55]。在近期的一項(xiàng)生物標(biāo)志物研究中,Lynch等[7]發(fā)現(xiàn)與足月對(duì)照組相比,補(bǔ)體因子B和H在早產(chǎn)患者外周血中升高。上述研究均表明補(bǔ)體激活是早產(chǎn)的主要途徑之一。

5 展望

感染、早產(chǎn)和胎膜早破之間的關(guān)系表明菌群和補(bǔ)體失調(diào)在早產(chǎn)中起主要作用。沒(méi)有臨床癥狀的低豐度病原微生物的存在可能促進(jìn)補(bǔ)體的激活并增加早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)[30]。因此,感染相關(guān)的早產(chǎn)不僅僅是由于病原微生物的存在和活動(dòng),而是可能涉及存在的病原微生物的組成、病原體間的比例、環(huán)境中存在的“保護(hù)性”菌群的數(shù)量,以及個(gè)體女性對(duì)這些因素的炎癥反應(yīng)和補(bǔ)體反應(yīng)等更復(fù)雜的機(jī)制。宮內(nèi)感染和宮內(nèi)炎性通路的激活是早產(chǎn)的決定性風(fēng)險(xiǎn)因素。盡管宮內(nèi)感染與早產(chǎn)密切相關(guān),但對(duì)感染的免疫反應(yīng)可能受免疫遺傳因素的影響,如基因多態(tài)性或基因-環(huán)境相互作用,這可能使一些暴露于這些因素的女性更易發(fā)生炎癥相關(guān)的早產(chǎn)。未能檢出感染的孕婦或許可以解釋抗感染治療為什么不能降低早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn),當(dāng)然一些孕婦也可能感染了無(wú)法識(shí)別的微生物。通過(guò)最新的16S rRNA基因測(cè)序方法,可以鑒定出更多通常用培養(yǎng)方法無(wú)法鑒定的微生物,從而可以對(duì)存在的微生物群進(jìn)行更詳細(xì)的評(píng)估[30]。使用這些較新的方法探索與宮內(nèi)感染相關(guān)的途徑,結(jié)合補(bǔ)體激活的測(cè)量,可以闡明與炎癥相關(guān)早產(chǎn)的潛在機(jī)制。完整的補(bǔ)體系統(tǒng)對(duì)于正常妊娠非常重要,既可用于宿主防御,也可用于確保胎盤(pán)和胎兒的正常發(fā)育。胎盤(pán)中的補(bǔ)體調(diào)節(jié)對(duì)于防止母體的先天免疫系統(tǒng)傷害胎兒非常重要。早產(chǎn)可能是補(bǔ)體過(guò)度激活或者是遺傳性或獲得性補(bǔ)體缺陷的結(jié)果,且這些缺陷不利于胎盤(pán)和胎兒的充分發(fā)育。在補(bǔ)體失衡與妊娠不良結(jié)局方面,我們需要科學(xué)地評(píng)估補(bǔ)體過(guò)度激活或補(bǔ)體缺陷中可用于預(yù)測(cè)各種不良妊娠結(jié)局的生物標(biāo)志。另外,我們需要進(jìn)一步研究如何在不損害宿主防御所必需的補(bǔ)體激活前提下,控制補(bǔ)體不良激活,達(dá)到既不影響胎盤(pán)和胎兒的正常發(fā)育又可防治早產(chǎn)的目的。