子宮內(nèi)膜樣癌臨床病理特征及分子學(xué)特點(diǎn)研究進(jìn)展

趙路陽(yáng)，王志啟

北京大學(xué)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京100044

子宮內(nèi)膜癌（endometrial carcinoma，EC）是常見(jiàn)生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，據(jù)2015 年國(guó)家癌癥中心統(tǒng)計(jì)，其在我國(guó)發(fā)病率為63.4/10 萬(wàn)，居女性惡性腫瘤第二位[1]。EC 在組織學(xué)、遺傳學(xué)、分子學(xué)上均表現(xiàn)出高度異質(zhì)性，根據(jù)組織病理類(lèi)型可分為8類(lèi)，其中子宮內(nèi)膜樣癌（endometrioid endometrial carcinoma，EEC）最常見(jiàn)，占總數(shù)的85%。既往經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為該類(lèi)內(nèi)膜癌預(yù)后相對(duì)較好，但近期數(shù)據(jù)表明即使是低級(jí)別的EEC，5 年生存率也僅為75%～85%[2]。不良預(yù)后結(jié)局可能與患者具備高危因素，診斷時(shí)臨床分期、病理分級(jí)以及特殊基因型別等因素相關(guān)。本文從EEC 臨床病理特征、分子學(xué)特點(diǎn)及其在相關(guān)治療中的應(yīng)用價(jià)值等方面進(jìn)行綜述，以期為EEC 個(gè)體化臨床治療方案、改善患者預(yù)后提供參考。

1 EEC 組織病理學(xué)特征

1973 年，國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）根據(jù)組織結(jié)構(gòu)對(duì)EEC 進(jìn)行三級(jí)結(jié)構(gòu)分級(jí)，定義Ⅰ級(jí)（Grade 1，G1）為高度分化的腺瘤樣癌，Ⅱ級(jí)（G2）為分化的腺瘤樣癌伴有部分實(shí)性區(qū)，Ⅲ級(jí)（G3）為實(shí)性區(qū)顯著或完全未分化的癌[3]。1988 年，F(xiàn)IGO 在原有基礎(chǔ)上進(jìn)行修改，將結(jié)構(gòu)分級(jí)與核分級(jí)相結(jié)合，定義Ⅰ級(jí)EEC 為非鱗化實(shí)性區(qū)域≤5%，Ⅱ級(jí)非鱗化實(shí)性區(qū)域6%～50%，Ⅲ級(jí)鱗化實(shí)性區(qū)域＞50%，若存在顯著核的異型性，則將Ⅰ/Ⅱ級(jí)腫瘤提高一個(gè)級(jí)別，這種分級(jí)方法一直沿用至2015 年的最新指南[4]，對(duì)判斷早期子宮內(nèi)膜樣癌的預(yù)后有明顯的應(yīng)用價(jià)值。但新FIGO 分級(jí)法在實(shí)際應(yīng)用中存在一定的缺陷和不足。例如，鱗性、非鱗性實(shí)性區(qū)域的判定無(wú)明確定義，核異型性的判定存在主觀性，觀察者之間一致性欠佳，且各級(jí)之間危險(xiǎn)性并沒(méi)有明確的線(xiàn)性關(guān)系[5-6]。因此，簡(jiǎn)化分級(jí)方法，制定重復(fù)性高、尋找臨床預(yù)示強(qiáng)的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)成為近年來(lái)學(xué)者們研究EEC 的方向之一。1999年，Taylor 等嘗試以20%非鱗化實(shí)性區(qū)域作為界線(xiàn)將子宮內(nèi)膜樣癌分為低級(jí)別（low-grade）和高級(jí)別（high-grade）[7]。2000 年，Lax 提出按腫瘤實(shí)性區(qū)域的比例、壞死、侵犯等3 方面進(jìn)行高低級(jí)別的分級(jí)，高級(jí)別腫瘤至少具有以下結(jié)構(gòu)特征中的2 個(gè)，即腫瘤的實(shí)性區(qū)域占50%以上、具有彌漫浸潤(rùn)性生長(zhǎng)方式、腫瘤細(xì)胞壞死。Alkushi 等認(rèn)為FIGO 分級(jí)中G1、G2 病例的生存率無(wú)明顯差別，可直接將FIGO 三分級(jí)法改變?yōu)槎旨?jí)法（即G1+G2為低級(jí)別，G3 為高級(jí)別）[8]。目前，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）[9]、梅奧診所[10]均采用簡(jiǎn)化后的FIGO二分級(jí)方法評(píng)估預(yù)后、指導(dǎo)治療。盡管2019 年美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)發(fā)布的子宮腫瘤診療指南中依然采用FIGO 三分級(jí)法，但G1 和G2 級(jí)腫瘤僅在能否保留生育功能的標(biāo)準(zhǔn)中做了區(qū)分，在決定手術(shù)范圍及術(shù)后治療中完全一致[11]。

綜上，EEC 病理分級(jí)研究的總趨勢(shì)為簡(jiǎn)化分級(jí)方法，因此通用的三級(jí)分級(jí)法受到了挑戰(zhàn)。子宮內(nèi)膜癌二級(jí)分級(jí)法具有容易掌握、重復(fù)性高及預(yù)后意義明確的優(yōu)點(diǎn)，值得統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)后推廣，以便在更多的病例研究中證實(shí)。

2 EEC 臨床特征

1983 年，Bokhman 等發(fā)表了一篇具有里程碑意義的論文，首次提出了經(jīng)典的子宮內(nèi)膜癌二元論學(xué)說(shuō)[12]。他將其觀察研究的366 例EC 患者通過(guò)臨床特點(diǎn)、病理特點(diǎn)及預(yù)后分為2 型：Ⅰ型（雌激素依賴(lài)型）內(nèi)膜癌患者大多合并糖尿病、肥胖、高膽固醇血癥、高血壓、無(wú)排卵、不孕和雌激素過(guò)度刺激等代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）表現(xiàn)，病理級(jí)別低、雌孕激素受體陽(yáng)性率高，遠(yuǎn)期預(yù)后較好；Ⅱ型（非雌激素依賴(lài)型）內(nèi)膜癌患者不具備上述臨床特點(diǎn)，病理提示深肌層浸潤(rùn)率、淋巴轉(zhuǎn)移率高，遠(yuǎn)期生存率低。EEC 是典型的Ⅰ型內(nèi)膜癌，而MS 既是EEC 的臨床特點(diǎn)也是其發(fā)病的高危因素。

MS 導(dǎo)致患者發(fā)生EEC 的主要病理生理機(jī)制是胰島素抵抗（insulin resistance，IR），高胰島素及胰島素樣生長(zhǎng)因子1 可加速芳香化酶將雄烯二酮轉(zhuǎn)化生成雌激素的過(guò)程，提高體內(nèi)游離雌激素水平，同時(shí)通過(guò)抑制排卵使子宮內(nèi)膜受到雌激素的持續(xù)刺激，惡化子宮內(nèi)膜微環(huán)境，同時(shí)促進(jìn)內(nèi)膜細(xì)胞不斷增殖并抑制其凋亡，最終導(dǎo)致癌變。Mu 等發(fā)現(xiàn)糖尿病不僅增加罹患EEC 的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)增加淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[13]。Zanders 等報(bào)道EEC合并糖尿病的患者有較高的臨床分期及復(fù)發(fā)率，5 年總生存率明顯比無(wú)糖尿病的患者低[14]。Meireles 等對(duì)19 例使用常用降糖藥物二甲雙胍輔助治療子宮內(nèi)膜非典型增生/EEC 的研究進(jìn)行了薈萃分析，認(rèn)為二甲雙胍有助于逆轉(zhuǎn)非典型增生的子宮內(nèi)膜，用二甲雙胍治療的EEC 患者的總生存期更高，但各研究間異質(zhì)性較高[15]。而Arima 等回顧分析了590 例EEC 合并Ⅱ型糖尿病患者，得出結(jié)論認(rèn)為使用二甲雙胍或其他形式的口服降糖藥與罹患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)并無(wú)相關(guān)[16]。因此，二甲雙胍預(yù)防、治療EEC 的功效須大樣本、前瞻性的臨床研究來(lái)驗(yàn)證。

肥胖導(dǎo)致體內(nèi)雌激素水平升高的主要機(jī)制為：脂肪貯存增加外周雄烯二酮轉(zhuǎn)化為雌酮的比率；循環(huán)性激素結(jié)合球蛋白水平下降；通過(guò)氧化應(yīng)激等機(jī)制干擾卵泡與卵母細(xì)胞的正常發(fā)育，導(dǎo)致排卵障礙。研究表明子宮內(nèi)膜癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)度與體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）呈線(xiàn)性相關(guān)，當(dāng)BMI 為30～35 kg/m2時(shí)罹患EEC 的風(fēng)險(xiǎn)為正常人的2.6 倍，當(dāng)BMI＞35 kg/m2時(shí)EEC 風(fēng)險(xiǎn)增加4.7倍[17]。Upala 等的薈萃分析發(fā)現(xiàn)減重手術(shù)對(duì)子宮內(nèi)膜組織學(xué)改變有積極的影響，可以降低子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)[18]。2016 年，英國(guó)皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)院（RCOG）和英國(guó)婦科內(nèi)鏡協(xié)會(huì)（BSGE）聯(lián)合發(fā)布指南，推薦使用外科減重手術(shù)以降低子宮內(nèi)膜不典型增生的肥胖患者進(jìn)一步發(fā)展為EEC 的風(fēng)險(xiǎn)[19]。肥胖增加EEC 風(fēng)險(xiǎn)已被廣泛證實(shí)，但與預(yù)后相關(guān)性的結(jié)論仍有爭(zhēng)議。El-Safadi 對(duì)1180 名EEC 患者進(jìn)行了研究，報(bào)告了較低分期和較低級(jí)別的腫瘤與肥胖相關(guān)，臨床預(yù)后相對(duì)較好[20]。但近期美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）對(duì)1400 例子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行的分析表明，診斷前BMI 越高，疾病特異性死亡率也越高，與腫瘤病理類(lèi)型和級(jí)別無(wú)相關(guān)性。

高血壓導(dǎo)致EEC 發(fā)生的原因可能是下丘腦-垂體-腎上腺功能失調(diào)所致排卵障礙。同時(shí)，IR及高胰島素血癥可通過(guò)促進(jìn)水鈉潴留、促進(jìn)血管平滑肌收縮多種途徑引起高血壓。Maatela 等報(bào)道與非高血壓患者相比，高血壓與EC 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系RR 值為1.6[21]。Rosato 等觀察到高血壓使子宮內(nèi)膜癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加的OR 值為1.77[22]。但Weiderpass、Reis 等的研究提示高血壓只在肥胖女性中增加了EC 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[23-24]。目前，高血壓與EEC 相關(guān)研究報(bào)道仍較少，高血壓是否為EEC 發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，抑或僅為代謝綜合征的附加表現(xiàn)尚未闡明，有待后續(xù)研究。

脂質(zhì)代謝紊亂是MS 的主要表現(xiàn)之一，除上述IR 途徑外，脂質(zhì)代謝紊亂可分泌細(xì)胞因子，改變瘦素、脂聯(lián)素等細(xì)胞因子的水平，進(jìn)而參與EC的發(fā)病。Hirasawa 等對(duì)比了因不同原因行全子宮、雙附件切除的患者，發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜癌組的血漿甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇均升高，提示內(nèi)膜癌患者合并脂質(zhì)代謝紊亂風(fēng)險(xiǎn)更高[25]。但2015 年Dossus 等報(bào)道了一項(xiàng)來(lái)自10 個(gè)歐洲國(guó)家近37 萬(wàn)人的癌癥與營(yíng)養(yǎng)的前瞻性調(diào)查，提示高血脂與EEC 的發(fā)生無(wú)明顯相關(guān)性[26]。雖然高脂血癥作為EC 發(fā)病原因有爭(zhēng)議，但有研究報(bào)道使用他汀類(lèi)降脂藥物治療能顯著改善EEC 患者的無(wú)進(jìn)展生存（progression free survival，PFS）時(shí)間及總生存（overall survival，OS）時(shí)間[27]。因此，對(duì)合并高血脂的EEC患者同時(shí)糾正血脂紊亂，對(duì)治療內(nèi)膜癌本身具有積極作用。

綜上，EEC 與許多內(nèi)分泌代謝疾病具有相關(guān)性，其機(jī)制仍有待于進(jìn)一步探索及研究，正確認(rèn)識(shí)子宮內(nèi)膜癌與內(nèi)分泌代謝疾病的關(guān)系，重視EEC 合并MS 患者的內(nèi)科疾病的聯(lián)合治療與管理，有助于EEC 的預(yù)防及治療提供新的思路。

3 EEC 分子學(xué)特點(diǎn)

雖然二元論分型能在一定程度上反映EEC的本質(zhì)，但仍存在一定的異質(zhì)性。為了更精準(zhǔn)地評(píng)估預(yù)后、制定個(gè)體化治療方案，分子學(xué)檢測(cè)應(yīng)運(yùn)而生。目前，已知與EEC 發(fā)病密切相關(guān)的分子學(xué)途徑主要涉及磷脂酰肌醇3-激酶（PI3KPTEN-AKT-mTOR）信號(hào)通路、膜受體酪氨酸蛋白激酶（RAS-MEK-ERK）信號(hào)通路、β 連環(huán)蛋白（WNT/β-catenin）信號(hào)通路等。2013 年，Nature雜志發(fā)表的癌癥基因組圖譜（TCGA）項(xiàng)目采用全基因組及轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)對(duì)307 例子宮內(nèi)膜樣癌、53 例漿液性癌、13 例混合性癌進(jìn)行了測(cè)序，至少鑒別出216 個(gè)驅(qū)動(dòng)致病基因，同時(shí)結(jié)合微衛(wèi)星不穩(wěn)定性和拷貝數(shù)分析，將EC 分為4 個(gè)亞型，即POLE 超突變型、微衛(wèi)星不穩(wěn)定型（microsatellite instability，MSI）、低拷貝數(shù)型/微衛(wèi)星穩(wěn)定型、高拷貝數(shù)型[28]。其中，EEC 主要與前2 種分型相關(guān)。

3.1 PI3K-PTEN-AKT-mTOR 信號(hào)通路

PI3K-PTEN-AKT-mTOR 是經(jīng)典信號(hào)通路，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、凋亡、蛋白合成、代謝等多種細(xì)胞功能。80%～95%的EEC 中可檢測(cè)到該信號(hào)通路中的分子改變，其中PTEN 基因突變/缺失是最顯著的分子學(xué)特點(diǎn)之一，突變率達(dá)69%～80%[28]。PIK3CA 編碼PIK3 的催化亞基p110α，PIK3R1 編碼PIK3 調(diào)節(jié)亞基p85α，它們?cè)贓EC 中的突變率分別為40%～56%和20%～43%，并常與PTEN 基因突變聯(lián)合發(fā)生[28]?，F(xiàn)有證據(jù)顯示，正常子宮內(nèi)膜組織中無(wú)PTEN 突變，子宮內(nèi)膜不典型增生中突變率為55%，因此推測(cè)PTEN 突變是EEC發(fā)病過(guò)程中的早期事件[29]。這一推測(cè)已在動(dòng)物模型中得到證實(shí)，PTEN 基因敲除的CAH 小鼠會(huì)逐步發(fā)展為EEC，而同時(shí)激活PIK3CA 將會(huì)使發(fā)病時(shí)間提前[30]。TSC2（Tuberin）及LKB1（STK11）是該通路中2 個(gè)經(jīng)典的抑癌基因，在EEC 中的失活率分別為13%和21%，并可與PTEN 失活協(xié)同促進(jìn)成瘤[31]。ARID1A 也是抑癌基因之一，可通過(guò)調(diào)節(jié)AKT 磷酸化而激活信號(hào)通路，在EEC 中缺失率為26%～60%[32]。目前，該分子通路中多種靶向藥物治療EEC 的二期臨床試驗(yàn)中已逐步開(kāi)展，但療效尚不盡如人意。雷帕霉素類(lèi)似物替西羅莫司、依維莫斯和瑞達(dá)伐莫斯作為mTOR 抑制劑治療EEC被評(píng)定為“療效輕微但可重復(fù)嘗試”[33]。Pilaralisib（SAR245408、XL147）和Buparlisib（BKM120）作為PI3K 抑制劑，在臨床晚期、復(fù)發(fā)性EEC 的臨床實(shí)驗(yàn)中的安全性受到質(zhì)疑[34]。Apitolisib（GDC-0980）作為PI3K-mTOR 的雙重抑制劑，臨床中位PFS 和OS 較對(duì)照組稍有延長(zhǎng)，但臨床耐受性欠佳[35]。另一種PI3K-mTOR 雙重抑制劑PF-04691502 也因毒性反應(yīng)較大而提前叫停[36]。還有一些該通路分子靶向藥物，如SAR245409、Pimasertib 等仍在進(jìn)行細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

3.2 Ras-MAPK 通路

Ras-Raf-MEK-ERK 是參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、存活、分化的另一條重要信號(hào)通路。KRAS 在EEC中的基因突變率為15%～24%，并常伴有PTEN、PIK3CA、PIK3R1 等基因突變，導(dǎo)致其下游的MEK1/2、ERK1/2、p38MAPL 發(fā)生磷酸化[28]。作為成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體家族成員，F(xiàn)GFR2 可以激活RAS-MAPK、PI3K、JAK-STAT 多種信號(hào)通路，促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂，提高細(xì)胞侵襲力及促進(jìn)血管新生，在EEC 中的突變率約為10%，與不良預(yù)后相關(guān)[37]。PD173074（泛FGFR2 抑制劑）可作用于FGFR2 突變的EEC 細(xì)胞株，誘導(dǎo)其細(xì)胞周期停滯并發(fā)生凋亡，故可成為潛在的內(nèi)膜癌靶向藥物[38]。布立尼布（BMS-540215）是FGFR 和VEGFR的小分子抑制劑，化療聯(lián)合該藥治療復(fù)發(fā)性或進(jìn)展期內(nèi)膜癌的Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)顯示中位PFS 和OS為3.3 和10.7 個(gè)月，表現(xiàn)出一定的抗腫瘤活性[39]。

3.3 Wnt/β-catenin 信號(hào)通路

Wnt/β-catenin 信號(hào)通路功能廣泛，是目前細(xì)胞通路中研究最為清晰，與腫瘤發(fā)生最為密切的信號(hào)通路。Wnt 配體是一種分泌型糖蛋白，可結(jié)合卷曲受體、低密度脂蛋白及LRP5/6 形成復(fù)合體，抑制GSK3β活性，從而使β-catenin 聚集并啟動(dòng)靶基因c-Myc、周期蛋白D1、COX-2 的轉(zhuǎn)錄。有研究認(rèn)為Wnt-β-catenin 信號(hào)通路異?？赡苁荅EC 發(fā)病的獨(dú)立因素。CTNNB1 基因直接編碼βcatenin，在EEC 中的突變率為19%～37%，其中微衛(wèi)星穩(wěn)定（microsatellite stable，MSS）組突變率高于MSI 組，分別為24%～52%和11%～20%[28,40]。Liu根據(jù)基因表達(dá)譜將271 例EEC 分為4 個(gè)亞組，其中Ⅱ組患者CTNNB1 基因突變高達(dá)87.0%，但OS短于其他亞組，提示CTNNB1 突變與不良結(jié)局相關(guān)[41]。Kurnit 等報(bào)道CTNNB1 突變是臨床早期EEC 患者（Ⅰ～Ⅱ期，G1～G2 級(jí)）預(yù)后的高危因素，建議對(duì)該類(lèi)患者采用更積極的治療[42]。除了激活Wnt 通路，β-catenin 還可通過(guò)與E 鈣黏蛋白結(jié)合形成復(fù)合體，從而增強(qiáng)細(xì)胞間黏附力，抑制腫瘤侵襲、擴(kuò)散。Mannelqvist 等發(fā)現(xiàn)5%～40%的EEC患者E 鈣黏蛋白表達(dá)降低或缺失，這部分患者病理分級(jí)高（多為G3），且總生存率較低[43]。Wnt/βcatenin 通路的其他相關(guān)靶點(diǎn)如RNF43、MYC、CCND1 也與EEC 發(fā)病或預(yù)后相關(guān)。RNF43 可通過(guò)降解卷曲受體、促進(jìn)FZD 受體內(nèi)化和溶酶體降解來(lái)阻斷Wnt 信號(hào)通路。18%～27%的EEC 中存在RNF43 突變，但與CTNNB1 相反的是，RNF43 突變?cè)诤喜SI 的EEC 中更常見(jiàn)（達(dá)50%），而在MSS 中為5%～14%[44]。SOX17 是胚胎發(fā)育早期轉(zhuǎn)錄因子，也是Wnt 信號(hào)通路的細(xì)胞核內(nèi)抑制因子，它的缺失或異常表達(dá)可使β-catenin 在細(xì)胞核中積累并促進(jìn)細(xì)胞增殖。Zhang 等在EEC 細(xì)胞系中證實(shí)SOX17 表達(dá)水平降低可促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制凋亡[45]。Walker 等報(bào)道SOX17 在EEC 中突變率約為11.5%，其低表達(dá)或缺失與較晚的臨床分期、較差的病理分級(jí)（G2/G3）以及較短疾病復(fù)發(fā)時(shí)間相關(guān)[46]。在TCGA 低拷貝數(shù)亞型中，82%的標(biāo)本都涉及Wnt 信號(hào)通路的異常改變[28]。

3.4 微衛(wèi)星不穩(wěn)定

在DNA 修復(fù)過(guò)程中，由于錯(cuò)配修復(fù)（mismatch repair，MMR）酶功能喪失導(dǎo)致DNA 堿基錯(cuò)配校正功能異常，重復(fù)單位插入或缺失導(dǎo)致微衛(wèi)星長(zhǎng)度改變稱(chēng)為MSI。隨著點(diǎn)突變和MSI 負(fù)擔(dān)增加，基因組穩(wěn)定性喪失，細(xì)胞積累錯(cuò)誤增加，逐步向惡性腫瘤發(fā)展。TCGA 研究提示約30%的EC 存在MSI，且均為EEC，病理級(jí)別多為G3（54.3%），具有較高突變率（18×106mutations/Mb），其特征性的突變譜主要為PTEN（88%）、PIK3CA（54%）、PIK3R1（40%）、KRAS（35%）、ARID1A（37%）、RPL22（33%）[28]。隨后研究補(bǔ)充發(fā)現(xiàn)，MSI 常伴有ATR、CTCF、JAK1、RNF43 和RPL22 基因的單核苷酸移碼突變，推測(cè)其可能為發(fā)生MSI 的驅(qū)動(dòng)基因或靶基因[44,47-49]。ATR 參與DNA 損傷應(yīng)答；CTCF是一種多功能轉(zhuǎn)錄因子，在基因調(diào)控方面功能廣泛；JAK1 是細(xì)胞內(nèi)非受體酪氨酸激酶，可激活JAK-STAT 信號(hào)通路；RNF43 上文已提及與Wnt 信號(hào)通路密切相關(guān)；而RPL22 是一種核糖蛋白，參與造血、干細(xì)胞形成。這些因子在EEC MSI 型中具體的致病機(jī)制有待進(jìn)一步研究。MSI 或MMR缺陷（MMR-deficient，dMMR）與EEC 臨床預(yù)后的關(guān)系目前尚無(wú)明確結(jié)論。McMeekin 等檢測(cè)了1024 例EEC 患者的MSI、MMR 表達(dá)水平及MLH1甲基化情況，結(jié)合臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)MSI-H/dMMR 型與一些不良預(yù)后因素相關(guān)，如較晚的FIGO 分期（Ⅲ/Ⅳ期）、淋巴脈管浸潤(rùn)以及高級(jí)別的病理分級(jí)，但其PFS 與MMR 正常組相比無(wú)顯著差異，提示MMR 缺失可能誘發(fā)了較強(qiáng)的抗腫瘤免疫應(yīng)答，從而抵消了某些不良預(yù)后因素的影響[50]。PD-1/PD-L1 是近年來(lái)腫瘤免疫治療中里程碑式的臨床試驗(yàn)，目前腫瘤學(xué)家共識(shí)，腫瘤突變負(fù)荷可能是篩選PD-1/PDL1 阻斷治療獲益患者的生物標(biāo)志物之一，而MSI 型EEC 的腫瘤突變負(fù)荷較高，因此該類(lèi)患者最有望從PD-1/PD-L1 阻斷治療中受益。2015 年，Le 等的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)證實(shí)Pembrolizumab（PD-1 單抗）對(duì)于dMMR 型腫瘤的療效顯著高于MMR 正常腫瘤組織，其中包括2 例EEC 患者[51]。2016 年，F(xiàn)ader 等報(bào)道了11 例復(fù)發(fā)或持續(xù)性dMMR 子宮內(nèi)膜癌患者對(duì)Pembrolizumab治療總反應(yīng)率為55.6%，臨床獲益率為88.9%[52]。2017 年，Le 等進(jìn)一步對(duì)86 例來(lái)源于12 種不同腫瘤類(lèi)型MMR 缺陷的臨床晚期患者進(jìn)行Pembrolizumab 治療，中期數(shù)據(jù)提示57%的患者獲得部分緩解，21%的患者獲得完全緩解；而在其中納入的15 例EEC MMR 缺陷患者中，治療有效率為53%，疾病控制率達(dá)73%（20%CR，33%PR，20%SD）[53]。同年，Ott 等公布的KEYNOTE-28 臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果顯示，Pembrolizumab 治療24 例EC 患者中有效率、疾病穩(wěn)定率均為13%[54]。2017 年5 月，美國(guó)FDA 加速批準(zhǔn)了PD-1 抗體Pembrolizumab 應(yīng)用于MSI/MMR 缺陷型臨床晚期實(shí)體腫瘤的治療，意味著根據(jù)分子學(xué)分型實(shí)行異病同治的時(shí)代開(kāi)啟。

3.5 POLE 突變

POLE 編碼DNA 聚合酶ε的核心催化亞基，與DNA 復(fù)制及校正修復(fù)相關(guān)。POLE 突變型是TCGA的分子學(xué)分型，占EC 總數(shù)的10%，包括6%的低級(jí)別EEC 和15%～22%的高級(jí)別EEC。該亞型具有高突變負(fù)荷（232×106mutations/Mb）、微衛(wèi)星穩(wěn)定、POLE-EDM 高突變的特點(diǎn)，主要突變譜包括PTEN（94%）、PIK3CA（71%）、PIK3R1（65%）、FBXW7（82%）、ARIDIA（76%）、KRAS（53%）和ARID5B（47%）。多家中心回顧性分析、RCT 試驗(yàn)均證實(shí)POLE 突變型EEC 預(yù)后好于非突變型[55-57]。在Church 等的研究中甚至發(fā)現(xiàn)，POLE 突變組中即使是G3 級(jí)EEC 在觀察期內(nèi)也無(wú)一例復(fù)發(fā)，而對(duì)照組的復(fù)發(fā)率為30.9%[56]。POLE 突變型EEC 腫瘤組織中T 淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)豐富，較POLE 野生型增加顯著，且其表面PD-1 表達(dá)升高，提示POLE 突變型EC 腫瘤組織局部微環(huán)境中存在較活躍的免疫應(yīng)答[58]。如前所述，POLE 突變型EEC 的腫瘤突變負(fù)荷高，因此也有望從PD-1/PD-L1 免疫治療中獲益。迄今，PD-1/PD-L1 應(yīng)用于POLE 突變型EC 的治療仍局限于個(gè)案報(bào)道。Mehnert 等報(bào)道了1 例53 歲FIGO ⅠB 期G3 的EEC 患者，高危因素包括腫瘤家族史、脈管/淋巴廣泛轉(zhuǎn)移，經(jīng)初次治療后短期內(nèi)復(fù)發(fā)，出現(xiàn)鎖骨上、腹膜后、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，伴下肢重度水腫。Pembrolizumab 用藥后臨床癥狀迅速緩解，用藥8 周后療效評(píng)定為部分緩解。該患者原發(fā)及復(fù)發(fā)病灶病理檢測(cè)均為POLE突變型（V411L、R114*）[59]。

如上所述，EEC 具有典型的分子學(xué)特點(diǎn)，主要涉及上述信號(hào)通路及分子亞型。其中PI3KPTEN-AKT-mTOR、RAS-MEK-ERK 通路在EEC 中的機(jī)制相對(duì)明確，也已有靶向藥物應(yīng)用于臨床的報(bào)道。MSI 亞型和POLE 突變亞型典型的基因突變譜主要涉及文中所述信號(hào)通路中的關(guān)鍵位點(diǎn)靶基因。除上述分子通路特異的靶向藥物外，PD-1/PD-L1 的免疫治療也已在此2 種亞型中開(kāi)展，并取得了一定的臨床療效。盡管EEC 發(fā)病機(jī)制相關(guān)信號(hào)通路、致病因子及信號(hào)通路確切機(jī)制仍不明確，但根據(jù)分子學(xué)特點(diǎn)實(shí)行靶向藥物及免疫治療已初見(jiàn)曙光，

4 結(jié)語(yǔ)

內(nèi)膜癌其組織學(xué)、病因?qū)W、分子學(xué)上均表現(xiàn)高度異質(zhì)性，提示我們不同型別須區(qū)別對(duì)待，區(qū)別治療。在EEC 中，學(xué)者們致力于探尋更簡(jiǎn)便、簡(jiǎn)化、統(tǒng)一的病理分型，重視EEC 相關(guān)內(nèi)科合并疾病的聯(lián)合治療與管理，期望有朝一日能將其臨床病理特征以及分子學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行整合，尋找出特異性高的“分子學(xué)分型方法”，形成個(gè)體化臨床治療方案，為廣大患者帶來(lái)福音。