腸道微生物對疾病發(fā)生發(fā)展和中藥代謝的影響

李慶軍，曲新艷

1. 山東中醫(yī)藥大學，山東 濟南250355；2. 齊魯工業(yè)大學（山東省科學院），山東省分析測試中心，山東 濟南250014

人體腸道中微生物的總數(shù)與人體細胞數(shù)量幾乎相等[1]。目前已經(jīng)鑒定出約1200 種不同的細菌在人類腸道中都有發(fā)現(xiàn)，每一個宿主的腸道至少含有160 種由不同細菌組成的微生物群。腸道微生物群基因組編碼的基因大約是人類基因組編碼基因的500 倍，在微生物信號的風暴中，宿主基因信號幾乎可以被忽略[2-5]。最近的數(shù)據(jù)表明，腸道微生物可以多層次調節(jié)人體健康的關鍵功能。也有越來越多的研究表明，微生物代謝物作為信號分子，可以影響身體其他器官的功能，許多人類疾病的發(fā)生發(fā)展都與腸道微生物有直接或間接的關系[6-9]。腸道菌群還可以直接影響中藥有效成分的轉化、吸收，對中藥的藥理藥效產(chǎn)生重大影響[10-12]。本文將討論腸道微生物如何跟其他器官相互聯(lián)系并影響疾病的發(fā)展，以及腸道微生物對中藥代謝的影響。

1 腸道微生物

在人類腸道中，微生物密度從近端到遠端逐漸增大，總量約為2000 克，其中嚴格厭氧菌占主導地位并影響其他微生物的繁殖[13]。目前，除了腸道細菌外，腸道中其他種類微生物對人類健康影響的相關研究還相對較少。絕大多數(shù)腸道細菌是由擬桿菌門、厚壁菌門、放線菌門、變形菌門和疣微菌等5 種門的細菌組成，但是在種水平上腸道細菌的種類和豐度具有非常大的多樣性。厚壁菌門主要包括梭菌屬、乳酸菌、瘤胃球菌，以及產(chǎn)生丁酸鹽的優(yōu)桿菌屬、糞球菌屬、羅氏菌屬。擬桿菌門的成員可以高效降解膳食纖維，包括擬桿菌屬、普氏菌等。雙歧桿菌是放線菌門的一個主要屬，該門的幾種細菌常被用作益生菌。變形菌門包括大腸埃希氏菌屬和脫硫弧菌屬，而疣微菌門迄今已知的僅有嗜黏蛋白阿克曼菌[14]。有學者根據(jù)腸道中擬桿菌屬、普氏菌屬和瘤胃球菌屬菌群的相對豐度，將人的腸道微生物分為3個腸型，但目前這種分類方法仍存在爭議[15]。腸道微生物群的成員共同存在并依靠彼此的新陳代謝活動。另外，在相同的環(huán)境條件和營養(yǎng)物質缺乏時也會導致細菌種內或種間的競爭。

目前對人類腸道微生物的認識多是通過對糞便分析獲得的。但是在腸道不同位置的微生物群組成是不同的，甚至在同一段，腸腔內和黏膜黏附的細菌以及寄居在黏膜上的細菌也是有顯著差異的。由于上皮細胞中的氧可以擴散出一部分，甚至在小鼠腸道隱窩中也可以檢測到好氧細菌。不同的微生物可能產(chǎn)生相同的代謝物，這些小分子化合物更容易擴散，并產(chǎn)生生理功能，或影響疾病的進程及藥物作用[16]。腸道微生物與腸黏膜免疫系統(tǒng)處于穩(wěn)態(tài)平衡關系中，干擾這種相互作用可能會導致疾病。腸道微生物的組成結構或代謝物可以通過腸上皮細胞直接作用于其他器官，或通過激素、神經(jīng)信號傳導等方式發(fā)揮作用。

2 腸道微生物相關信號分子

2.1 免疫信號分子

病原相關模式分子（MAMP）如脂多糖、肽聚糖、鞭毛蛋白或其他結構成分被上表皮細胞或免疫細胞表面模式識別受體（PRR）識別，如toll 樣受體（TLR）、NOD 樣受體（NLR）或RIG-1 樣受體（RLR）[17-18]，并阻止這些分子穿過上皮屏障發(fā)生易位轉移，避免發(fā)生全身性炎癥反應。但是仍會有少量細菌或細菌代謝物如脂多糖（LPS）通過細胞旁路擴散、細胞轉運等途徑進入淋巴和血液循環(huán)，影響疾病的發(fā)生發(fā)展[19]。另外，動物實驗顯示，來自不同的腸道微生物的LPS 會產(chǎn)生不同的TLR4 信號，并產(chǎn)生不同的生理效應[20]。腸道微生物及其代謝產(chǎn)物產(chǎn)生的信號只有一小部分能通過PRR 識別，還有更多的信號分子可以調節(jié)宿主基因轉錄，研究顯示，將人類微生物群移植到無菌小鼠的腸道中，誘導了腸內代謝基因的表達，而非與免疫相關的基因的變化，這表明代謝途徑可能更保守。3-吲哚乙醛是芳基碳氫化合物受體（AHR）的配體，最近研究表明，腸道菌群產(chǎn)生AHR 配體的能力受損與炎癥性腸?。↖BD）有關，腸道微生物可將色氨酸分解成3-吲哚乙醛，進而誘導了白細胞介素22（IL-22）的表達，IL-22 是調節(jié)腸黏膜內穩(wěn)態(tài)的重要的細胞因子，也可以減少假絲酵母菌的耐藥性[21-23]。

2.2 短鏈脂肪酸（SCFA）

腸道微生物降解膳食纖維主要生成乙酸、丙酸和丁酸鹽等短鏈脂肪酸，并提供部分人體所需能量。SCFA 也是腸道菌群產(chǎn)生的重要信號分子，它們可以與G 蛋白偶聯(lián)受體41（GPCR41）結合，誘導腸道上皮細胞的腸內內分泌肽YY（PYY）的表達，抑制腸道蠕動，并從飲食中增加能量收獲[24]。SCFA 與GPCR41 或GPCR43 的結合觸發(fā)小鼠胰高血糖素樣肽（GLP-1）在腸L 細胞的分泌，對胰腺功能和胰島素釋放有很大的影響，并有調節(jié)中樞效應。由于GLP-1 的半衰期極短，SCFA 較遠的影響可能通過與靠近腸道的傳入神經(jīng)受體結合來調節(jié)，然后將信號傳遞給大腦。此外，腸神經(jīng)表達GPR41，這將使得SCFA 可以直接作用于神經(jīng)系統(tǒng)[25-27]。

醋酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽對宿主生理的影響是不同的，而且在不同生理病理狀態(tài)下經(jīng)常發(fā)生變化。丙酸可以作為腸道葡萄糖異生的前體，而丙酸和丁酸均可誘導糖原酶的表達，促進新陳代謝改善。研究表明醋酸鹽可以通過中樞機制抑制食欲，而最近的研究發(fā)現(xiàn)，喂養(yǎng)高脂肪食物的小鼠體內醋酸鹽水平增高，表明醋酸鹽刺激了副交感神經(jīng)系統(tǒng)的迷走神經(jīng)，進而增加了食物的攝入量，促進了肥胖。此外，醋酸鹽還可以通過刺激迷走神經(jīng)，引發(fā)胰島B 細胞分泌胰島素[28-30]。

2.3 膽汁酸（BA）

膽汁酸在肝臟中由膽固醇分解生成，在小腸遠端和結腸處被腸道微生物進一步化學修飾。BA 可以激活核受體，如法尼醇X 受體（FXR）和G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）等，微生物群可以通過受體或代謝途徑調控BA 對2 種受體的激活。分泌到小腸的BA 可以在回腸被腸道菌群解離，使它們能夠避免被重新吸收，并在結腸微生物作用下進行脫氫、二羥基化和差向異構化反應。相反的，牛黃結合β鼠膽酸（TβMCA）是在小鼠體內含量豐富的初級膽汁酸，最近被鑒定為FXR 拮抗劑。因此，回腸中微生物對這種膽汁酸的代謝可以平衡FXR 活化。FXR 在腸內活化誘發(fā)成纖維細胞生長因子（FGF）表達，抑制膽固醇7α-羥化酶（CYP7A1）在肝中的表達，這是BA 合成的限速步驟，通過腸道微生物-肝的反饋調節(jié)降低了BA的水平。研究顯示，膽汁酸可以影響大鼠盲腸中的微生物組成，其具體機制還須進一步研究[31-32]。

3 腸道微生物對疾病發(fā)生發(fā)展的影響

3.1 腸道微生物與肝臟疾病

Marshall 在1998 年提出“肝腸軸”概念，認為肝臟和腸道在一定程度上保持著解剖結構及后天的功能聯(lián)系。多項研究也證實腸黏膜屏障功能受損，導致腸道內細菌及其代謝產(chǎn)物經(jīng)門靜脈系統(tǒng)進入肝臟，激活肝臟固有免疫系統(tǒng)，進一步造成腸黏膜、肝臟以及其他器官受累。在肝臟疾病中，可以見到糞便、回腸和結腸黏膜中微生態(tài)失調，腸道中膽汁酸濃度減少，而厚壁菌門，尤其是梭狀芽孢桿菌增加了脫氧膽酸的產(chǎn)量[33]。

腸道通過門靜脈為肝臟提供了大量腸源性物質，包括微生物核酸及其代謝產(chǎn)物以及肽聚糖等物質，肝臟直接接觸了腸道微生物相關的大部分成分。正常情況下，腸道微生物和腸道組織一起構成了人體的一道防御。腸道微生態(tài)失衡與肝病致病因素共同導致腸道屏障受損，腸道通透性增加，使得腸道內的細菌及其產(chǎn)物進入門靜脈，肝臟暴露于來源自腸道的有害物質的環(huán)境中，肝臟固有免疫系統(tǒng)被腸道產(chǎn)物激活，引發(fā)一系列炎癥級聯(lián)反應和免疫反應而造成肝損傷，反過來又會影響腸道功能并形成惡性循環(huán)，所以腸屏障功能和肝臟解毒作用相輔相成，若兩者的平衡被打破則會引發(fā)病變[34]。研究表明，中藥通過腸道微生物來影響肝硬化及其并發(fā)癥。邢銘友等發(fā)現(xiàn)穿心蓮能抑制肝硬化大鼠腸道細菌過度生長，減少細菌移位的發(fā)生率，對肝硬化大鼠腸道通透性有保護作用[35]。

3.1.1 肝炎肝硬化與腸道微生物 在我國，肝硬化的最主要病因是乙型病毒性肝炎，國內外研究發(fā)現(xiàn)，慢性乙型肝炎以及肝硬化患者體內存在不同程度的菌群失調，表現(xiàn)為腸球菌、梭菌屬、白假絲酵母菌及普雷沃菌含量明顯增加，擬桿菌屬、雙歧桿菌、乳桿菌含量減少。而腸道微生物在宿主感染乙肝病毒（HBV）引起的免疫調節(jié)及肝硬化預測中起到的作用不容忽視，研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物通過刺激成年小鼠的肝臟免疫系統(tǒng)可以快速清除HBV[36]，此外還有研究表明可通過腸道微生物移位產(chǎn)生的脂多糖預測肝炎患者終末期的預后。腸道微生物的變化與肝炎肝硬化密切關聯(lián)，為肝炎肝硬化的診斷和治療帶來新思路[37-38]。

3.1.2 非酒精性脂肪肝與腸道微生物 調查顯示，在肥胖人群中非酒精性脂肪肝（NAFLD）發(fā)病率高達75%。NLR 和TLR 共同推動了NAFLD 的發(fā)展，并且通過炎癥相關系統(tǒng)造成脂肪堆積[39]。動物實驗也顯示小鼠體內NLR3 和NLRP6 的缺乏和腸道失調有關，并且會導致進入肝門靜脈的LPS 和細菌核酸片段等產(chǎn)物的增加。最近的小鼠實驗研究表明，腸道細菌分子轉移到肝臟會加劇NAFLD 的發(fā)生。炎癥研究結果發(fā)現(xiàn)，易感染的小鼠識別腸道中大腸桿菌的能力不足，進而導致了可以引起結腸炎的菌群的形成。喂食膽堿缺乏的飲食后，有較高的TLR4 和TLR9 受體激動劑在門靜脈。激活肝臟中相應的TLR 和隨后的腫瘤壞死因子（TNF-α）信號導致肝毒性，并進一步發(fā)展為脂肪性肝炎（NASH）[40]。

3.2 腸道微生物與腦

腸道微生物可以對大腦形態(tài)產(chǎn)生影響。與普通小鼠相比，無菌小鼠的扁桃體和海馬結構的完整性發(fā)生了變化，將特定菌群定植到無菌小鼠體內可以揭示不同的微生物對大腦形態(tài)的影響。腸道微生物與大腦的免疫防護密切相關，大腦內部與外界的物質交換由血腦屏障嚴格控制，研究發(fā)現(xiàn)，無菌小鼠的血腦屏障比正常小鼠更具有滲透性，將產(chǎn)生SCFA 的短纖丁酸梭菌或多形擬桿菌移植到無菌小鼠后逆轉了這一表型。無菌鼠或抗生素處理的小鼠由于神經(jīng)小膠質細胞發(fā)育不成熟，免疫功能受損，對細菌和病毒的反應減弱，小膠質細胞的形態(tài)和分布也存在差異，給無菌小鼠補充SCFA 混合物后小膠質功能可以基本恢復。同樣地，缺乏SCFA 受體的GPCR43 基因敲除小鼠小膠質細胞的形態(tài)也發(fā)生了改變。因此，SCFA 可能是腸道微生物調節(jié)作小神經(jīng)膠質細胞變化的重要信號分子[41-42]。無菌小鼠發(fā)育早期移植SPF 小鼠的糞便或雙歧桿菌會降低應激反應，相比之下，移植致病性大腸桿菌（EPEC）加重了應激反應，揭示了不同的腸道微生物組成影響大腦的化學反應并可能對行為有不同的影響。其中，激活副交感神經(jīng)系統(tǒng)迷走神經(jīng)是腸腦交流的一種途徑。在一個化學誘導結腸炎的小鼠模型中，在腸道內移植雙歧桿菌激活迷走神經(jīng)通路減少了焦慮行為。同樣，飲食補充乳酸菌可以調節(jié)腦部γ-氨基丁酸（GABA）受體，抑制神經(jīng)遞質信號。因此，微生物通過迷走神經(jīng)與腦交流交流，并能減輕壓力、焦慮和抑郁相關行為[43]。

3.2.1 腸道微生物與阿爾茨海默病 隨著世界性老齡化加劇，阿爾茨海默病發(fā)病人數(shù)逐年增加，而相應的治療藥物卻進展緩慢，引起了各國科學家的重視。國際阿爾茨海默病協(xié)會發(fā)布的報告顯示，2015 年全球新發(fā)阿爾茨海默病990 萬名，發(fā)病率隨年齡增長不斷提高[44]。該病是一種原發(fā)性退行性腦病，顯著性病理特征有β淀粉樣蛋白沉積、神經(jīng)元數(shù)目減少、神經(jīng)原纖維纏結、炎癥反應等。研究顯示，阿爾茨海默病的多項病理變化均與腸道微生物有關。隨著年齡的增長，腸道中的梭狀芽孢桿菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌數(shù)量和比例下降，導致去甲腎上腺素、乙酰膽堿等神經(jīng)遞質減少，進而影響宿主的認知功能。而另一方面，葡萄球菌、大腸桿菌、藍細菌及革蘭陰性菌等細菌的數(shù)量和比例升高，會導致腸道乃至整個循環(huán)系統(tǒng)中炎癥因子或內毒素的增加，進而誘發(fā)炎癥反應[45]。同時，雙歧桿菌及乳酸桿菌不斷減少，使得宿主自身消除炎癥的能力不斷下降，形成惡性循環(huán)，最終影響神經(jīng)細胞的功能，誘發(fā)阿爾茨海默病。

3.2.2 腸道微生物與肝性腦病 肝性腦病是由多種因素引起的復雜性神經(jīng)病征。目前認為門靜脈阻塞、尿酸循環(huán)障礙是其主要誘因。腸道細菌產(chǎn)生的氨是肝性腦病發(fā)病的重要機制，結腸細菌分解蛋白質、尿素產(chǎn)生氨，小腸細菌降解氨基酸谷氨酰胺也可以產(chǎn)生氨。肝臟是降解血氨的主要器官，若肝臟發(fā)生病變或門靜脈阻斷時，血氨無法通過肝臟降解，就會透過血腦屏障，導致肝性腦病發(fā)生[46]。腸道細菌除了通過產(chǎn)氨影響肝性腦病的發(fā)生外，還可以通過其他產(chǎn)物參與介導肝性腦病的發(fā)生，如腸道細菌產(chǎn)生的短鏈脂肪酸或中鏈脂肪酸具有神經(jīng)毒性，經(jīng)細菌合成的苯酸也有神經(jīng)毒性。此外，腸道細菌或其產(chǎn)物透過腸壁進入體內引發(fā)的機體全身性系統(tǒng)性炎癥反應也會影響腦部狀態(tài)，誘發(fā)肝性腦病[47]。

4 腸道微生物對中藥代謝的影響

中藥成分眾多，作用機制復雜，除了已知的有效化學成分外，還含有蛋白質、微量元素、維生素等活性成分，具有多重生理活性。腸道微生物對經(jīng)口服用藥的中藥作用的發(fā)揮有重要影響，中藥口服進入體內在腸道內與腸道微生物充分接觸、相互作用，引起成分修飾、吸收增加或減少。吸收的改變除了對藥效有影響外，對中藥的毒性也有顯著影響。同時，中藥在腸道內也會直接對腸道微生物平衡，如正常腸道微生物的菌群數(shù)量、代謝調節(jié)有著不可忽視的影響，甚至以此影響疾病治療[48]。

4.1 腸道菌群與中藥代謝

在臨床應用中，中藥通常是水煎服或通過水、乙醇提取后用于生產(chǎn)各種劑型。提取物中極性化合物居多，生物利用度通常較低。腸道微生物介導的生物轉化可將化合物分子轉換為更具親脂的化合物以增加其生物利用度。在許多中藥以及它們的水、乙醇提取物中含量豐富的皂苷類化合物，如三萜皂苷和黃酮皂苷，因為氫鍵數(shù)目較多、強極性導致腸滲透性差，極大地限制了皂苷類化合物的吸收。腸道微生物通過催化去糖基化反應產(chǎn)生二級皂苷或皂苷元等方式，大大增加了其生物利用度。除了皂苷水解酶之外，腸道微生物群還可以生成氧化酶、還原酶、酯酶等許多其他類型的酶，可以催化氧化、羥基化、甲基化、脫水、脫羥基化、去甲基化、脫羧化等多種類型的化學反應。

4.2 中藥通過腸道菌群治療疾病

中藥在腸道代謝過程中也會引起腸道微生物的改變，中藥單體、單位藥或中藥方劑能夠通過調理腸道微生物改善或治療與腸道微生態(tài)相關的疾病，包括糖尿病、非酒精性脂肪肝、潰瘍性結腸炎、阿爾茨海默病等。研究者通過無菌模型或糞便移植實驗，證明部分中藥確實通過靶向腸道微生物治療疾病。致病性腸道細菌可通過產(chǎn)生有毒代謝產(chǎn)物導致腸道或全身性疾病，如結腸炎、菌血癥、尿路感染等。體外研究證明，多種中藥或中藥提取物對大腸桿菌、幽門螺桿菌、銅綠假單胞菌等致病菌有很好的抑制效果[49-50]。在相關疾病模型中也觀察到中藥在體內可以抑制病原體，如紅參和大黃素可以顯著減輕大腸桿菌導致的潰瘍性結腸炎和慢性腎病，大黃素顯著降低了與慢性腎臟病相關的產(chǎn)氣莢膜梭狀芽孢桿菌的數(shù)量[51-52]。

中藥可以選擇性刺激共生有益菌（乳桿菌屬、雙歧桿菌屬和擬桿菌屬）的生長，發(fā)揮益生元樣作用。哺乳動物腸道微生物具有很強的利用外源性和內源性碳水化合物作為營養(yǎng)素的能力。中藥的益生元樣作用多數(shù)為碳水化合物和皂苷組分。菊糖、低聚果糖、低聚半乳糖和多糖類成分已被廣泛用作益生元[53-54]。不同中藥可以產(chǎn)生不同的益生元樣作用。例如，在潰瘍性結腸炎的治療中，八味逍遙散增加了擬桿菌和乳桿菌，而紅參增加了乳桿菌但降低了雙歧桿菌。通過腸道微生物產(chǎn)生大量的SCFA，在宿主全身有多處作用靶標[55]。中藥對SCFA 生產(chǎn)也有重要影響，在黃連對小鼠肥胖模型和胰島素抵抗模型的研究中發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)SCFA 的細菌Blautia和Allobaculum在腸道微生物中的比例顯著增加。此外，還發(fā)現(xiàn)小檗堿顯著增加糞便SCFA。考慮到其主要成分有顯著的抑菌作用，可能是小檗堿通過抑制腸道共生菌中的某些競爭性細菌，間接促進產(chǎn)SCFA細菌的增殖。益生菌可以激活不同的信號通路，在疾病和健康中發(fā)揮腸道和系統(tǒng)功能[56]。

中藥對腸道微生物群的調節(jié)很可能是中藥-微生物-宿主相互作用的綜合結果。常見的共生細菌通過競爭生態(tài)位和營養(yǎng)物，促進宿主免疫抗性來抑制病原體的定植抗性，而病原體分泌的有毒物質會破壞這種定植抗性，導致腸道穩(wěn)態(tài)失衡。這意味著中藥對腸道微生物群的直接作用力可能會改變中藥-微生物-宿主相互作用的平衡點[57]。另外，中藥有益或有害的調節(jié)不是固定不變的，而是取決于宿主和腸道微生物的狀態(tài)。

5 結語

腸道微生物群可以與宿主的器官和組織聯(lián)系，并對機體重要功能和藥物代謝產(chǎn)生影響，在維持人體免疫功能、新陳代謝等方面發(fā)揮重要作用。腸道微生物群是隨著機體的狀態(tài)動態(tài)變化的，腸道菌群變化直接或間接地反映宿主健康狀況。由于腸道菌群組成的改變與疾病的關系密切，科學家圍繞飲食干預調節(jié)腸道菌群改善疾病做了多項研究[58]。識別個體相關的微生物代謝產(chǎn)物與疾病的關系可能是個性化醫(yī)學的一個重要方向。另外，通過糞便微生物組移植（FMT），可以成功改變宿主原有的微生物組成并治療或改善相關疾病。例如，F(xiàn)MT 在治療復發(fā)性梭狀芽胞桿菌感染方面取得了良好的效果。肥胖癥患者接受瘦型捐獻者的微生物組后胰島素敏感性提高了[59-60]。

隨著測序技術的突破和普及，科學家已經(jīng)獲得了海量腸道微生物基因組數(shù)據(jù)，提取這些信息并與宿主生理功能和病理改變進行關聯(lián)，仍須大量的科研實踐來完成。通過分析分離的菌株或特定群落對人體宏量的反應，將這些發(fā)現(xiàn)與特定疾病的生物標志物和生理參數(shù)聯(lián)系起來，如免疫性疾病或體重。鑒定細菌代謝物調節(jié)的生理過程，將促進我們理解微生物如何影響宿主。用組織特異性敲除的無菌小鼠或通過微生物代謝物刺激體外培養(yǎng)的原代細胞，鑒定細菌菌株以及代謝物相關的信號通路，從而發(fā)現(xiàn)新的疾病或藥物靶點，并針對性地開發(fā)相應的藥物。除了前文中提到的疾病，在特應性皮炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎性腸病、Ⅰ型糖尿病以及多發(fā)性硬化癥等疾病中也觀察到了腸道微生物群的變化[61-64]。每種疾病都有多種表型，其中的一些表型可能和腸道微生物組成相關，為相關疾病研究提供了新的視角。

腸道微生物的多樣化和中藥成分、作用的多樣性和復雜性，為相關科研人員提出了許多新的研究課題，中藥與腸道微生物的相互作用已經(jīng)成為中醫(yī)藥研究的熱點領域。目前中藥有效成分提取分離方面取得了很大進展，但中藥有效成分與腸道微生物相互作用的機制仍比較模糊，從分子層面探討中藥與腸道微生物相互作用的相關研究還相對較少。高效基因編輯技術、第三代測序技術等新技術和新方法的發(fā)展和應用，為深入研究中藥調節(jié)腸道微生物提供了有力支持。研究腸道微生物和中藥之間的相互作用機制，對于認識中藥作用機制、合理使用中藥、中藥新藥研究開發(fā)，以及闡明中醫(yī)理論的科學內涵均具有重要意義。