白細(xì)胞介素27對于各類T細(xì)胞影響的研究進展

溫艷萍，吳翰欣，高凌，李夢仙，劉曉曉，邰文琳

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 檢驗科/云南省分子診斷研究中心，云南 昆明650101

白細(xì)胞介素27（interleukin 27，IL-27）是2002 年P(guān)flanz 等發(fā)現(xiàn)并命名的一種新型IL-12 家族細(xì)胞因子。IL-27 對不同類型的免疫細(xì)胞具有重要的調(diào)控作用，可能成為免疫應(yīng)答過程中關(guān)鍵調(diào)控因子，為免疫性疾病或其他疾病的治療提供新思路。

1 IL-27 的組成

IL-27 主要由抗原呈遞細(xì)胞（APCs），包括活化的單核細(xì)胞、單核細(xì)胞來源的樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等產(chǎn)生。IL-27 是一種由EB 病毒誘導(dǎo)的基因3（EBI3）蛋白和IL-27p28 這2 個亞基通過二硫鍵組成的異二聚體細(xì)胞因子[1]，而IL-27 的這2 個亞基是許多細(xì)胞因子，包括IL-12、IL-23 和IL-35 的相似結(jié)構(gòu)。EBI3 是IL-12p40 的相關(guān)蛋白，IL-27p28 是IL-12p35 的 相關(guān) 蛋白。EBI3 和IL-12p35 結(jié)合形成IL-35，IL-12p35 和IL-12p40 形成IL-12。同 樣，IL-12p40 和IL-12p35相關(guān)蛋白p19 構(gòu)成IL-23。

2 IL-27 受體的組成

IL-27 的 受體 由gp130 和IL-27Ra 組 成，一般表達于樹突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞和B 淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、乳腺細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞上。IL-27Ra 的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域具有Box1 基序，與JAK1 和JAK2 相關(guān)，在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用[2]。gp130 是一種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體，可被至少8 種不同的細(xì)胞因子利用，包括IL-6、IL-11、白血病抑制因子（LIF）、腫瘤抑制素M（OSM）、纖毛神經(jīng)營養(yǎng)因子（CNTF）、心養(yǎng)素-1（CT-1）和心養(yǎng)素樣細(xì)胞因子（CLC）[3]。IL-27 與其受體的結(jié)合激活JAK/STAT 以及MAPK 信號通路。IL-27 在各種細(xì)胞中激活不同的信號通路而引起不同的特異性生物學(xué)效應(yīng)。以下我們將具體描述IL-27 對不同T 細(xì)胞的影響及其作用信號通路。

3 IL-27對不同T細(xì)胞的影響

3.1 IL-27 促 進Th1的分化

Th1 輔助細(xì)胞主要對抗細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌及原蟲的免疫反應(yīng)，為IL-12 所驅(qū)動誘發(fā)，其主要的執(zhí)行細(xì)胞因子是IFN-γ，其最重要的執(zhí)行細(xì)胞為巨噬細(xì)胞，另外還有CD8+T 細(xì)胞、產(chǎn)生IgG 的B 細(xì)胞以及分泌IFN-γ的CD4+T 細(xì)胞等，其主要的轉(zhuǎn)錄因子為STAT4，另外還有T-bet 等[4]。

IL-27 通過促進STAT1 活化，有效地誘導(dǎo)主要Th1 特異性轉(zhuǎn)錄因子T-bet 及其下游靶IL-12Rβ2的表達，從而使T 細(xì)胞對促進Th1 發(fā)育的信號敏感。當(dāng)用IL-27 刺激幼稚CD4+T 細(xì)胞時，啟動2個分子事件，一個是STAT1 的激活，另一個是誘導(dǎo)GADD45β表達。STAT1 的激活不僅導(dǎo)致T-bet表達的增加，而且導(dǎo)致以T-bet 非依賴性方式上調(diào)ICAM-1 表達。ICAM-1 與鄰接的CD4+T 細(xì)胞上的LFA-1 相互作用，導(dǎo)致ERK1/2 活化并分化成效應(yīng)Th1 細(xì)胞。GADD45β激活p38 MAPK 并隨后激活T-bet，其直接增強IFN-γ的產(chǎn)生。T-bet 還上調(diào)IL-12Rβ2 表達，通過IL-12/STAT4 信號傳導(dǎo)促成Th1 分化[5]。另外，IL-27 還可以抑制GATA-3的基礎(chǔ)表達，GATA-3 是Th2 的特異性轉(zhuǎn)錄因子，可以通過下調(diào)STAT4 而抑制Th1 的發(fā)展[6]。

3.2 IL-27 抑 制Th2的分化

Th2 輔助細(xì)胞主要對抗細(xì)胞外多細(xì)胞寄生蟲的免疫反應(yīng)，為IL-4 所驅(qū)動誘發(fā)，其主要的轉(zhuǎn)錄因子是GATA3[7]，主要的執(zhí)行細(xì)胞因子是IL-4、IL-5、IL-13，最重要的執(zhí)行細(xì)胞為肥大細(xì)胞、嗜酸細(xì)胞、嗜堿細(xì)胞，另外還有產(chǎn)生IgE 的B 細(xì)胞以及分泌IL-4/IL-5 的CD4+T 細(xì)胞等。

IL-27 通過下調(diào)GATA-3 和同時上調(diào)T-bet 表達抑制Th2 細(xì)胞發(fā)育以及已經(jīng)極化的Th2 細(xì)胞產(chǎn)生Th2 細(xì)胞因子[8]。IL-27/WSX-1 在2 型反應(yīng)負(fù)調(diào)控中直接作用，而不依賴于對1 型細(xì)胞因子的影響，其直接抑制CD4+T 細(xì)胞增殖和Th2 細(xì)胞因子的產(chǎn)生[9]。

3.3 IL-27 與Th17

Th17 是由Th0 細(xì)胞在IL-6 和IL-23 的刺激下分化而成的輔助性T 細(xì)胞，主要分泌IL-17、IL-22等促炎癥因子，RORγt 是其重要的轉(zhuǎn)錄因子。Th17 細(xì)胞的分化通過激活STAT3 來促進，而被STAT1 激活所抑制。值得注意的是，TH17 細(xì)胞與許多自身免疫疾病狀態(tài)有因果關(guān)系[10]，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（表現(xiàn)為促炎自身反應(yīng)性Th17 細(xì)胞[11]）、炎癥性腸?。═h17 細(xì)胞可以誘導(dǎo)結(jié)腸炎）[12]、銀屑病、哮喘和慢性阻塞性肺疾病、原發(fā)性膽汁性肝硬化（Th17 是原發(fā)性膽汁性肝硬化自身免疫反應(yīng)的主要效應(yīng)細(xì)胞）[13]。

有研究發(fā)現(xiàn)慢性感染剛地弓形蟲的IL-27 受體缺失小鼠出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)炎癥、CD4+T 細(xì)胞依賴性，并伴有明顯的IL-17 反應(yīng)。體外，IL-27 處理幼稚原代T 細(xì)胞抑制IL-6 誘導(dǎo)的Th17 細(xì)胞的發(fā)育和TGF-β，其依賴于細(xì)胞內(nèi)信號分子STAT1，但不依賴于抑制蛋白SOCS3 介導(dǎo)的IL-6 信號的抑制[14]。IL-27 通過抑制RORα、RORγ的表達抑制Th17 細(xì)胞的分化，IL-27 通過STAT1 依賴性方式抑制Th17 特異性轉(zhuǎn)錄因子RORγt 的表達來抑制幼稚T 細(xì)胞中IL-17A 和IL-17F 的產(chǎn)生[15]。此外，IL-27 抑 制IL-22 和GM-CSF的產(chǎn)生，介 導(dǎo)Th17 細(xì)胞的部分效應(yīng)子功能。

但是，也有研究證明活化的STAT3/STAT1 的比值在決定細(xì)胞因子是否促進或抑制Th17 分化中至關(guān)重要，IL-6 和IL-21 誘導(dǎo)p-STAT3/p-STAT1比值＞1，促進Th17 分化；IL-27 或IL-6+IL-27 誘導(dǎo)p-STAT3/p-STAT1 比值＜1，抑制Th17 分化。IL-27在沒有STAT1 的情況下誘導(dǎo)足夠的p-STAT3 來促進Th17 的分化[16]。

3.4 IL-27 與Treg

CD4+調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞主要分為兩大類:CD4+FoxP3+Tregs 和分泌IL-10 且缺乏FoxP3 表達的1 型調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Tr1 細(xì)胞）[17]。

幼稚T 細(xì)胞在TGF-β轉(zhuǎn)錄因子表達FoxP3 的存在下分化成Treg 細(xì)胞。當(dāng)誘導(dǎo)的Treg 在分化過程中暴露于IL-27 時，F(xiàn)oxP3 上調(diào)受到抑制，IL-27 對Treg 產(chǎn)生的抑制作用獨立于STAT1[18]，且部分是STAT3 依賴性，如用小干擾RNA 通過靶向STAT3 蛋白抑制[19]。但也有研究證明IL-27 可通過抑制IL-2 產(chǎn)生來限制Treg 群體的產(chǎn)生或維持，從而促進不適當(dāng)?shù)难装Y[20]。然而，研究表明IL-27可以促進Treg 中T-bet 和CXCR3 的表達[21]。IL-27還可以通過增加細(xì)胞表面CTLA-4 和PD-1 或淋巴細(xì)胞活化基因3（Lag3）的表達來增強Treg 的抑制作用[22]。

幼稚T 細(xì)胞在IL-10 的存在下分化為Tr1 細(xì)胞，Tr1 細(xì)胞主要分泌高水平的IL-10、中等水平的TGF-β和IFN-γ，不分泌IL-4 和IL-2。IL-27 還誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子c-Maf，這對Tr1 分化至關(guān)重要。在IL-27 的 影響下，AhR 和c-Maf 激活I(lǐng)L-10 和IL-21的轉(zhuǎn)錄[23]。還有研究表明IL-27 啟動轉(zhuǎn)錄因子STAT3 和Egr-2 的 串聯(lián)激 活，以Blimp1 依賴 的 方式誘導(dǎo)Tr1 細(xì)胞中的IL-10[24]。

3.5 IL-27 對CD8+T的影響

IL-27 誘導(dǎo)CD8+T 細(xì)胞中IL-12Rβ2 的表達和IFN-γ的分泌，并通過誘導(dǎo)CD8+T 細(xì)胞中顆粒酶B 和穿孔蛋白的表達促進CTL 反應(yīng)。IL-27 對CTL 反應(yīng)的產(chǎn)生依賴于STAT1 的激活，并且已經(jīng)報道了T-bet 依賴和T-bet 獨立的通路。IL-27 以類似CD4+T 細(xì)胞的方式激活STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5，并 在 抗CD3刺激的幼稚CD8+T 細(xì)胞中上調(diào)T-bet、IL-12Rbeta2、顆粒酶B的表達，略高于穿孔蛋白的表達。IL-27 誘導(dǎo)IL-12 與IFN-γ產(chǎn)生協(xié)同作用，并誘導(dǎo)幼稚CD8+T 細(xì)胞增殖。在T-bet 缺陷的幼稚CD8+T 細(xì)胞中，IL-27 仍然增加由同種異體脾細(xì)胞刺激的T-bet 缺陷型CD4+T 細(xì)胞耗竭的脾細(xì)胞的CTL 的產(chǎn)生，其具有增加的顆粒酶B 表達[25]。另外一項研究同樣證明IL-27 能顯著提高腫瘤抗原特異性CD8+T 細(xì)胞在體外和體內(nèi)的活性，并將腫瘤抗原特異性CD8+T 細(xì)胞編程為記憶前體樣效應(yīng)細(xì)胞，其特點是上調(diào)Bcl-6、SOCS3、Sca-1 和IL-10。雖然STAT3 的激活和CTL 的生存增強作用可以獨立于CTL IL-10 的產(chǎn)生，但研究表明IL-27 誘導(dǎo)的CTL IL-10的產(chǎn)生有助于記憶前體細(xì)胞表型誘導(dǎo)、CTL 記憶和腫瘤排斥反應(yīng)[26]。

4 結(jié)語

IL-27 是T 細(xì)胞分化和功能的調(diào)節(jié)因子，作為一個既有抗炎作用、也有促炎作用的細(xì)胞因子，確定了它在免疫疾病方面的重要性。IL-27 誘導(dǎo)Th1 和Tr1，抑制Th2、Th17 和Treg 分化和功能，通過對不同免疫細(xì)胞的不同作用而在不同的自身免疫性疾病中起到相應(yīng)的調(diào)節(jié)作用。我們可以進一步研究IL-27 在自體免疫患者中的作用，甚至可以把它作為一個治療靶點，為不同的免疫疾病帶來新的治療方法。無論如何，IL-27 是一種很有前途的自體免疫性疾病治療藥物。