幽門螺桿菌感染與小腸細(xì)菌過度生長的相關(guān)性研究進(jìn)展*

許 歡，虎月燕，張文龍，王保靈 綜述， 楊紅菊 審校

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年科，昆明 650032)

幽門螺桿菌(helicobacter pylori)適于生活在胃的酸性環(huán)境中，是一種微量需氧、革蘭陰性的感染胃黏膜上皮細(xì)胞的細(xì)菌[1]。幽門螺桿菌感染有很高的流行率，可能存在于世界人口的一半以上，是一個全世界重大的公共衛(wèi)生問題[1-2]。幽門螺桿菌感染是慢性胃炎、萎縮性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等胃的急慢性炎癥反應(yīng)的主要病因?qū)W[1]。國際癌癥研究機構(gòu)將其列為1994類Ⅰ類致癌物[2]。

小腸細(xì)菌過度生長(small intestine bacterial overgrowth，SIBO)是指小腸內(nèi)細(xì)菌總量增加、菌群發(fā)生變化、優(yōu)勢菌轉(zhuǎn)化并引起消化吸收障礙等病理生理異常的綜合征[3]。其癥狀為腹痛、腹脹、腹瀉和胃腸脹氣等非特異表現(xiàn)[4]。胃酸產(chǎn)生減少、小腸運動紊亂、腸道解剖改變、糖尿病、肥胖和抗生素循環(huán)使用等是發(fā)生SIBO的風(fēng)險因素[5-6]。近年來，幽門螺桿菌感染與SIBO的相關(guān)性引起人們的興趣。

1 SIBO的診斷標(biāo)準(zhǔn)及診斷技術(shù)

人類腸道中有1014個細(xì)菌細(xì)胞，高于人體的細(xì)胞數(shù)的10倍[7]，其與人體功能代謝和免疫系統(tǒng)共同進(jìn)化，在維持系統(tǒng)平衡中至關(guān)重要。十二指腸和空腸中細(xì)菌總數(shù)從100～103CFU/mL，主要由革蘭陽性需氧菌組成；回腸細(xì)菌計數(shù)增加到105～108CFU/mL，包括革蘭陰性的需氧菌、專性厭氧菌和腸球菌；而結(jié)腸細(xì)菌計數(shù)為1010～1012CFU/mL，主要含革蘭陰性厭氧細(xì)菌。有研究發(fā)現(xiàn)，各種原因?qū)е碌男∧c內(nèi)細(xì)菌增殖，會引起SIBO[8]。

1.1空腸抽吸培養(yǎng) 空腸抽吸培養(yǎng)中，過去認(rèn)為近端小腸菌落數(shù)大于或等于105CFU/mL(正常值為小于或等于104CFU/mL)是診斷SIBO的金標(biāo)準(zhǔn)；目前的研究建議103CFU/mL為確定該綜合征的新閾值，特別是結(jié)腸型細(xì)菌存在于上消化道時[4-5,9]。然而，基于小腸抽吸物培養(yǎng)昂貴、耗時、侵入性、存在來自口腔菌群污染所致假陽性、可能檢測不出來專性厭氧菌、小腸的中段和遠(yuǎn)段超出常規(guī)內(nèi)鏡及SIBO分布不均導(dǎo)致的假陰性等原因，空腸抽吸檢測SIBO的靈敏度和特異度受到限制，不易被臨床廣泛應(yīng)用[7-8,10]。

1.2氫呼氣及甲烷呼氣試驗 呼氣試驗因其簡單、無創(chuàng)和廉價的特點廣泛應(yīng)用于SIBO的診斷試驗中，人類細(xì)胞不能產(chǎn)生氫氣(H2)或甲烷(CH4)，健康人的小腸內(nèi)相對無菌。當(dāng)SIBO時，碳水化合物在進(jìn)入結(jié)腸前被小腸細(xì)菌發(fā)酵產(chǎn)生H2/CH4經(jīng)腸道吸收擴散到全身循環(huán)，經(jīng)肺呼出，可用氣相色譜法檢測[8]。SIBO患者的產(chǎn)氣量是可變的，取決于小腸細(xì)菌的濃度、小腸內(nèi)的定植細(xì)菌的類型、碳水化合物殘留物的有效性和小腸的吸收能力[11]。

最常用的H2呼氣試驗(hydrogen breath test，HBT)是葡萄糖氫呼氣試驗(glucose hydrogen exhalation test，GHBT)和乳果糖氫呼氣試驗(glucose hydrogen exhalation test，LHBT)。呼氣試驗于SIBO檢測所用底物多為糖類物質(zhì)。2017年發(fā)布的呼氣試驗北美共識建議葡萄糖、乳果糖用于H2呼氣試驗的劑量分別為75、10 g；并認(rèn)為空腹攝入底物后90 min H2值較基線上升20 ppm是SIBO陽性試驗的理想標(biāo)準(zhǔn)[10]。SIDDIQUI等[12]總結(jié)出GHBT診斷SIBO的靈敏度和特異度分別為62%和83%；LHBT診斷SIBO的靈敏度和特異度分別為31%和86%。有研究表明，與LHBT相比，GHBT準(zhǔn)確性最高[13]。也有學(xué)者認(rèn)為葡萄糖在小腸近段被吸收而遺漏小腸遠(yuǎn)段的SIBO病例，因此GHBT缺乏靈敏度；相反，乳果糖可通過整個小腸，可以捕捉到所有的SIBO病例[8]。

由于產(chǎn)CH4微生物群的存在，有8%～27%的個體在腸道中不產(chǎn)生H2，僅靠HBT診斷SIBO顯然有較高的假陰性[4]。MARTINS等[4]對200例胃腸道癥狀患者進(jìn)行的HBT和CH4呼氣試驗，陽性率分別為56%和64%，其中18%的患者僅CH4呼氣試驗陽性。研究強調(diào)需要使用能夠捕獲兩種氣體(H2和CH4)的裝置，以提高SIBO診斷的靈敏度和準(zhǔn)確度[4]。北美共識也建議H2、CH4應(yīng)在呼氣試驗中同時測量，且建議CH4濃度較基線值上升大于或等于10 ppm為陽性[10]。目前對SIBO仍無黃金標(biāo)準(zhǔn)測試，呼氣試驗雖然無創(chuàng)、方便，但缺乏較高靈敏度和特異度。因此，迫切需要發(fā)現(xiàn)、規(guī)定一種靈敏、特異但無創(chuàng)的SIBO診斷方法[14]。

2 幽門螺桿菌感染與SIBO存在相關(guān)性

幽門螺桿菌感染與SIBO均為胃腸道疾病表現(xiàn)，他們之間的相關(guān)性流行病學(xué)研究相對較少，但越來越受關(guān)注。EBKO等[15]在利用幽門螺桿菌13C-尿素呼氣試驗(13C-UBT)、H2/CH4呼氣試驗(HMBT)對109例患者進(jìn)行分析，其中33.0%的患者13C-UBT陽性，32.1%的患者HMBT陽性，發(fā)現(xiàn)13C-UBT陽性與HMBT陽性明顯相關(guān)(P=0.002)；用95%可信區(qū)間(CI)計算科恩κ值，13C-UBT與葡萄糖HMBT(κ=0.31，95%CI:0.12～0.50,P=0.001)有較好的一致性，有35.2%的患者在進(jìn)行幽門螺桿菌根除治療經(jīng)HMBT確診為SIBO。該實驗表明，幽門螺桿菌感染與SIBO的存在密切相關(guān)。此外，SIBO率在幽門螺桿菌根除治療后似乎已經(jīng)增加。一項回顧性分析發(fā)現(xiàn)，與非幽門螺桿菌感染者相比，幽門螺桿菌感染的患者中觀察到更大的CH4產(chǎn)量(分別為26.00%和47.20%，P=0.02)[16]，該實驗首次表明幽門螺桿菌感染與CH4產(chǎn)量之間存在明顯的相關(guān)性，提示幽門螺桿菌可能影響腸道菌群組成。一項多元線性回歸分析表明：幽門螺桿菌感染明顯影響細(xì)菌載量(P<0.05)，幽門螺桿菌細(xì)菌胃黏膜負(fù)荷與胃黏膜質(zhì)量呈正相關(guān)(r=0.38，P<0.01)，提示幽門螺桿菌感染患者胃內(nèi)細(xì)菌過度生長[17]。我國的研究數(shù)據(jù)也表明，幽門螺桿菌感染與 SIBO密切相關(guān),一項研究將52例因腹痛伴腹脹不適住院的患者，分為幽門螺桿菌陽性組和幽門螺桿菌陰性組,采用GHBT檢測SIBO感染的情況,結(jié)果幽門螺桿菌陽性組有22例為SIBO陽性(75.86%)，幽門螺桿菌陰性組有6例為SIBO陽性(21.74%)，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.538，P<0．05)[18]。這些研究結(jié)果證實，幽門螺桿菌感染及其根除治療可能在SIBO發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。目前，尚少有相關(guān)研究反駁幽門螺桿菌感染與SIBO的相關(guān)性。

3 抗幽門螺桿菌治療與發(fā)生SIBO的風(fēng)險

質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)是世界上使用最廣泛的藥物之一，也被廣泛地用于幽門螺桿菌的根除，盡管其被認(rèn)為是相對安全的非處方藥，但在許多情況下，PPIs已經(jīng)被過度使用，甚至被不當(dāng)使用[19]。許多研究表明，PPIs對胃和腸道微生物群的微生物組成造成重大改變。一項前瞻性研究顯示，腸道細(xì)菌的多樣性與PPIs的使用有明顯的相關(guān)性(P<0.01)[20]。SU等[21]的Meta分析表明，使用PPIs會適度增加SIBO的風(fēng)險，從而突出了對PPIs處方進(jìn)行適當(dāng)管理的必要性。PARORI等[22]研究發(fā)現(xiàn)，不管幽門螺桿菌的狀況如何，服用PPIs的患者胃腸道的厚壁菌，特別是鏈球菌相對豐度明顯增加，這一現(xiàn)象解釋了PPIs治療中的患者消化不良癥狀的惡化或持續(xù)。IMBANN等[23]在荷蘭對1 815例個體的腸道微生物組成進(jìn)行了評估，發(fā)現(xiàn)PPIs的使用與不健康的腸道微生物組的發(fā)展有關(guān)，致病細(xì)菌的數(shù)量明顯增加。服用PPIs的患者腸內(nèi)感染的風(fēng)險增加，過度使用PPIs會導(dǎo)致胃腸道微生物的明顯轉(zhuǎn)移，從而導(dǎo)致一個不健康的狀態(tài)。有研究表明，PPIs與艱難梭菌、沙門菌、志賀桿菌和彎曲桿菌等引起的腸道感染風(fēng)險增加有關(guān)，這導(dǎo)致美國食品和藥物管理局在2012年發(fā)布了藥品安全警告[20]?？股卦诳褂拈T螺桿菌治療中同樣運用廣泛，其使用與艱難梭菌感染的風(fēng)險增加也有關(guān)，抗生素殺死了大量的腸道微生物，創(chuàng)造了一個空白的小環(huán)境，使梭狀芽孢菌得以開拓和過度生長[24]。目前對PPIs長期應(yīng)用能否引發(fā)SIBO風(fēng)險仍有爭議。FUJIWARA等[25]的多重調(diào)整回歸顯示PPIs使用與LHBT陽性之間無明顯相關(guān)性，但餐后飽腹感高度流行。PPIs很容易被用于兒童，而且常使用超過6個月。一項針對兒童的前瞻性隊列研究雖然沒有統(tǒng)計學(xué)意義，但提醒醫(yī)務(wù)工作者關(guān)注PPIs在SIBO兒童用戶中存在潛在風(fēng)險[26]。

雖然人們欣賞PPIs的臨床意義，但尋找新的治療方法來解決與PPIs有關(guān)的風(fēng)險和并發(fā)癥是非常重要的，評估PPIs的安全性、對于PPIs引起的SIBO是否需要停用PPIs或與微生態(tài)制劑聯(lián)用有待進(jìn)一步的研究。

4 幽門螺桿菌感染導(dǎo)致SIBO可能的機制

4.1胃pH值對胃和小腸細(xì)菌菌群的影響 在健康受試者中，胃pH是高度酸性的(范圍1.0～2.5)，胃液酸度是調(diào)節(jié)上消化道菌群質(zhì)量和數(shù)量的重要因素。幽門螺桿菌產(chǎn)生多聚尿素酶，并將尿素代謝成氨和碳酸，氨基鹽的增加提高了胃黏液中的pH值，這可能促進(jìn)胃和小腸的細(xì)菌生長[15,27-28]。

4.2幽門螺桿菌對胃腸道黏膜的損傷 幽門螺桿菌激活的中性粒細(xì)胞增加黏膜細(xì)胞損傷，胃腸道的起搏器-間質(zhì)細(xì)胞減少，胃腸道黏膜免疫受損，利于細(xì)菌定植[15,29]。

4.3幽門螺桿菌的致癌作用 幽門螺桿菌感染引發(fā)黏膜炎癥，導(dǎo)致黏膜萎縮，最后癌變，該過程勢必?fù)p傷胃腸道黏膜，為SIBO的發(fā)展提供機會。有研究表明，胃癌患者細(xì)菌載量明顯增加[17]。

4.4幽門螺桿菌導(dǎo)致胃腸道炎癥 幽門螺桿菌空泡毒素和細(xì)胞毒素相關(guān)基因A調(diào)節(jié)宿主細(xì)胞代謝，導(dǎo)致胃腸系統(tǒng)炎癥，促進(jìn)多種細(xì)菌釋放及細(xì)胞毒性物質(zhì)的產(chǎn)生，進(jìn)而促進(jìn)SIBO的發(fā)生[30-31]。

4.5根除幽門螺桿菌時抑酸劑的長期使用改變胃腸道生物群 藥物誘導(dǎo)的酸分泌抑制可能是SIBO的另一個危險因素。PPIs在全世界被廣泛用于根除幽門螺桿菌[19]。多項研究表明PPIs引起多菌種SIBO[32]。(1)PPIs不可逆地結(jié)合和滅活胃H+/K+-ATP泵誘導(dǎo)深部胃酸缺乏；(2)PPIs引起激素變化，包括高胃泌素血癥和甲狀旁腺功能亢進(jìn)，有可能改變胃腸道菌群，長期應(yīng)用PPIs患者的低鎂血癥增加，干擾小腸鎂轉(zhuǎn)運，致使腸道環(huán)境紊亂，給SIBO的出現(xiàn)提供機會；(3)慢性抑酸和產(chǎn)生的低氯血癥可導(dǎo)致管腔內(nèi)環(huán)境的改變，可能促進(jìn)小腸中細(xì)菌的生長[26]；(4)PPIs抑制胃酸對小腸細(xì)菌組成產(chǎn)生下游效應(yīng)，PPIs使用者胃內(nèi)微生物群數(shù)量和多樣性的增加與近端小腸細(xì)菌數(shù)量的增加相平行[15]?？傊?，PPIs改變整個人類胃腸道的微生物群，對人類健康具有重要的潛在威脅，臨床工作中使用PPIs時應(yīng)進(jìn)行安全評估，應(yīng)鼓勵PPIs在微生物群落變化中的作用研究。

5 SIBO的治療相關(guān)進(jìn)展

5.1抗菌藥物的應(yīng)用 SIBO治療的主旨基于抗菌藥物的使用，其目的不是根除整個細(xì)菌菌群，而是要改善腸道微生態(tài)以緩解癥狀[33]。利福昔明是一種半合成的、低胃腸道吸收的對革蘭陽性、革蘭陰性、需氧、厭氧菌均有效的抗菌藥物。在過去的幾十年里，利福昔明被廣泛運用于臨床[33]；推薦的劑量是550 mg，每天2～3次，療程為10～14 d[7]。2015年5月，利福昔明被美國食品和藥物協(xié)會批準(zhǔn)用于成人旅行者腹瀉、肝臟腦病和腸易激綜合征伴腹瀉者[8]。一項薈萃分析表明，利福昔明治療SIBO是有效和安全的[33]。利福昔明治療SIBO可能的機制除了殺菌作用外，可降低宿主的促炎反應(yīng)，通過重新設(shè)定微生物多樣性導(dǎo)致細(xì)菌發(fā)酵減少[34]。當(dāng)CH4產(chǎn)量過剩時，單獨使用利福昔明可能沒有預(yù)期療效[11]。一項隨機對照試驗表明，與新霉素單獨治療產(chǎn)CH4的便秘SIBO患者相比，利福昔明與新霉素聯(lián)合使用效果更佳；試驗提倡新霉素和利福昔明治療2周CH4優(yōu)勢菌的過度生長[35]。

5.2益生菌 益生菌被定義為在給予足夠量時可對宿主產(chǎn)生健康益處的活的微生物，通過營養(yǎng)素競爭、免疫系統(tǒng)增強和抗毒素的產(chǎn)生抑制了與疾病相關(guān)的細(xì)菌的定植。目前使用的益生菌大多數(shù)仍為乳桿菌屬和雙歧桿菌屬。在預(yù)防SIBO中，益生菌可能無效，在正常胃酸分泌的健康者中，益生菌被胃酸消除而無法存活[36]。一項Meta分析和系統(tǒng)評價顯示，益生菌對SIBO去污率為62.8%，益生菌組比非益生菌組SIBO去污率明顯提高(RR=1.61，95%CI:1.19～2.17，P<0.05)[36]。此外，H2濃度在益生菌使用者中明顯降低(95%CI：44.23～28.47 ppm；P<0.05)。益生菌治療在腹痛評分方面有明顯下降(95%CI：2.30～0.04，P<0.05)，重要的是，益生菌加抗菌藥物比單獨的益生菌實現(xiàn)了更高的凈化率(85.8%vs. 53.2%)，益生菌與甲硝唑相比，具有明顯的治療效果(RR=1.49)。因此，益生菌補充可以有效地清除SIBO，降低H2濃度，減輕腹痛，對預(yù)防SIBO有積極作。在治療中加入益生菌應(yīng)該考慮時機，比如等到抗菌藥物代謝之后[37]。應(yīng)有進(jìn)一步的試驗比較各種益生菌種類或劑量的有效性，并探討益生菌和抗菌藥物的協(xié)同作用。

5.3促動力藥 在禁食期間(即消化間期)，每90～120分鐘1次的Ⅲ期遷徙運動復(fù)合物(migrating motor complexes，MMCs)使殘留食物顆粒和分泌物從小腸清除。胃動素、5-羥色胺能誘導(dǎo)出與Ⅲ期相類似的MMCs。因此，促進(jìn)胃動素受體激動劑的藥物(如紅霉素、阿奇霉素)和5-羥色胺激動劑(如替加色羅、西沙必利)在禁食狀態(tài)可潛在地減少了SIBO的發(fā)生[11]。

5.4飲食控制 在SIBO患者中，乳糖、果糖和可發(fā)酵低聚糖、二糖、單糖和多元醇(FODMAP)發(fā)酵可形成腸胃脹氣，腹脹和疼痛，富含復(fù)合碳水化合物的飲食有利于致病菌的生長，控制飲食可能改變腸道微生物[7]。低FODMAP已經(jīng)被證明能夠增強抗菌藥物療效[37]。在一個單盲、隨機、交叉試驗中，發(fā)現(xiàn)不同含量的FODMAP飲食與糞便微生物結(jié)構(gòu)的改變有關(guān)，與習(xí)慣性飲食相比，低FODMAP飲食減少總細(xì)菌豐度；但是，低FODMAP飲食僅建議用于有癥狀的個體，并應(yīng)避免長期限制[38]。另一項隨機、雙盲、對照、交叉研究顯示，呼氣氫值在攝入低FODMAP面包期間明顯降低(P=0.01)[39]。因此，低FODMAP飲食可能對治療SIBO有好處，尤其是對腸易激綜合征患者[5]。

5.5要素飲食 若SIBO患者對抗菌藥物過敏或者對最佳劑量無治療反應(yīng)，其治療選擇則非常有限，要素飲食可能是極其安全和有效的抗菌藥物替代品。要素飲食的宏量元素在小腸的近端被吸收，從而限制向小腸遠(yuǎn)端的細(xì)菌輸送營養(yǎng)物質(zhì)[11]。PIMENTEL等[40]對124例受試者進(jìn)行回顧性研究，對H2呼氣試驗或CH4呼氣試驗陽性的SIBO受試者給予要素飲食至少2周，第3周測試發(fā)現(xiàn)80%的受試者LHBT陰性，在這些受試者中呼吸測試陰性癥狀改善符合率為66%?？梢姡仫嬍硨χ委烻IBO也有肯定療效。

5.6中草藥抗生素 大量的研究已經(jīng)證明了草藥的抗菌活性[37]。一項非隨機開放試驗對37例呼氣試驗陽性的SIBO患者接受過10種草藥治療4周時，隨訪有17例(46%)LHBT陰性，與利福昔明組(400 mg 每日3次)的23/67(34%)相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.24)[41]。試驗表明治療SIBO草藥療法至少與利福昔明有同等療效，可用于利福昔明無效者的SIBO治療。其中，黃連素是一種傳統(tǒng)的抗菌草藥，腸道微生物群代謝產(chǎn)物丁酸鈉(NaB)是一種潛在的腸道微生物群調(diào)制器。研究發(fā)現(xiàn)，動物口服黃連素促進(jìn)腸道微生物群產(chǎn)生丁酸來改變腸道細(xì)菌的組成[42]。此外，還需要前瞻性研究來驗證這些發(fā)現(xiàn)，并探討難治性SIBO患者的其他替代療法。

5.7他汀類藥物 近來，他汀類藥物的使用引起了人們的興趣，他汀類藥物已被證明能抑制甲烷桿菌菌株的生長和生產(chǎn)，推測其干擾產(chǎn)甲烷桿菌中的類異戊二烯脂質(zhì)合成需要的甲羥戊酸的合成[43]。然而，要想獲得有意義的臨床效益，還需要進(jìn)一步研究。

6 總 結(jié)

綜上所述，幽門螺桿菌感染與SIBO明顯相關(guān)，幽門螺桿菌通過改變胃腸道pH值、損傷胃腸黏膜、導(dǎo)致胃腸系統(tǒng)炎癥及根除幽門螺桿菌時抑酸劑的長期使用導(dǎo)致SIBO的發(fā)生。SIBO的診斷金標(biāo)準(zhǔn)仍為空腸抽吸培養(yǎng)，但因侵入性、耗時等原因不易被臨床廣泛應(yīng)用，呼氣試驗因其簡單、無創(chuàng)和廉價的特點被廣泛運用于臨床。攝入底物后90 min H2值較基線上升20 ppm是SIBO陽性試驗的理想標(biāo)準(zhǔn)，使用能夠捕獲兩種氣體(H2和CH4)的裝置能提高SIBO診斷的靈敏度和準(zhǔn)確度。SIBO是繼發(fā)性疾病，除非基礎(chǔ)疾病得到解決并很好地控制，否則復(fù)發(fā)的機會仍然很高。因此與幽門螺桿菌感染相關(guān)的SIBO治療,根除幽門螺桿菌是必要的，但應(yīng)注意PPIs的合理使用，并予抗菌藥物、益生菌、促動力藥、飲食限制、要素飲食治療；抗菌藥物以利福昔明效果可觀，療效不佳時可謹(jǐn)慎將草藥、他汀類藥物應(yīng)用于臨床實踐。當(dāng)然，需要更多高質(zhì)量、多中心的臨床試驗、流行病學(xué)分析及專家共識來證明幽門螺桿菌感染與SIBO的關(guān)系及機制，需要確定一種無創(chuàng)、經(jīng)濟、準(zhǔn)確、方便的黃金標(biāo)準(zhǔn)測試來診斷SIBO，以及評估確定最安全、有效的、替代的、多方面的SIBO治療方法。