非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療進(jìn)展

薛晶雯，王又君，郭 靜，呂喜英

（1.承德醫(yī)學(xué)院，河北承德 067000；2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科）

肺癌發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的幾率較高，據(jù)報(bào)道約有40%的患者在疾病演變過程中發(fā)生了腦轉(zhuǎn)移[1]。其中非小細(xì)胞肺癌（non-small lung cancer，NSCLC）腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后較差，中位總生存期（overall survival，OS）是7個月，生存期1個月以上的患者僅占20%，生存期有明顯差異[2]。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷提升，NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療方法也不斷改進(jìn)，為進(jìn)一步提高NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療水平，延長患者的生存期，本文就NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療進(jìn)展綜述如下。

1 NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的化療

化療是NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療中常見的綜合治療手段，可以控制顱內(nèi)病灶，并為患者帶來生存獲益。治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移常用的化療藥物有聯(lián)合化療方案中的鉑類藥物（如順鉑、卡鉑等）和第三代細(xì)胞毒類藥物（如紫杉醇、培美曲塞等），以及應(yīng)用在同步放化療中的替莫唑胺，應(yīng)用于鞘內(nèi)注射的甲氨蝶呤、阿糖胞苷等。

1.1 培美曲塞 近年來，以培美曲塞為主的鉑二聯(lián)化療方案在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者治療中的地位日漸顯著，多篇文獻(xiàn)證實(shí)培美曲塞已成為NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者一線治療和維持治療的重要藥物[3-4]。一項(xiàng)入組43例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的研究顯示，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量培美曲塞聯(lián)合順鉑方案化療6個周期，在化療周期結(jié)束或化療周期未結(jié)束前患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展時給予患者全腦放射治療（whole brain radiotherapy，WBRT），腦轉(zhuǎn)移病灶的有效率（overall response rate，ORR）為41.9%，顱外病灶的ORR為34.9%，中位總生存期為7.4個月[5]。一項(xiàng)回顧性研究顯示[6]，NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者應(yīng)用培美曲塞組的OS為13.0個月，優(yōu)于其它化療藥組的7.0個月（P=0.006）。

1.2 替莫唑胺 有觀點(diǎn)認(rèn)為，NSCLC腦轉(zhuǎn)移化療藥物發(fā)揮作用的關(guān)鍵在于它能否很好地通過血腦屏障（blood-brain barrier，BBB），且對原發(fā)病灶有效。BBB由腦內(nèi)通過各連接蛋白緊密相連的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞與嵌入其中的周細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞終足所形成的膠質(zhì)膜構(gòu)成，是一種特殊的細(xì)胞屏障系統(tǒng)[7]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，NSCLC腦轉(zhuǎn)移時BBB受到破壞，因此，可以使多種化療藥物能夠透過BBB作用于顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶。單藥替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）是一種對BBB有良好穿透性的化療藥物，已在復(fù)發(fā)性或進(jìn)展性腦轉(zhuǎn)移患者中被廣泛研究。在一項(xiàng)納入6篇文獻(xiàn)（共計(jì)427例患者）研究NSCLC腦轉(zhuǎn)移WBRT聯(lián)合TMZ對比單純WBRT的Meta分析中，發(fā)現(xiàn)WBRT+TMZ時患者的客觀緩解率明顯優(yōu)于單純WBRT（62.6% vs 46.0%）[8]。證實(shí)TMZ可改善NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的客觀緩解率，但隨之而來的血液毒性反應(yīng)，還有待更進(jìn)一步的大數(shù)據(jù)、高質(zhì)量的前瞻性臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。

2 NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的放射治療

NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的放療一般包括立體定向放射治療（stereotactic radiotherapy，SRT）和WBRT，SRT又包括立體定向放射外科治療（stereotactic radiosurgery，SRS）、分次立體定向放射治療和大分割立體定向放射治療。應(yīng)用放射治療可以提高NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的局部控制率，緩解其神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

2.1 立體定向放射治療（SRT） 腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)目有限的患者（通常最多不超過3～4處病灶）應(yīng)首選局部治療，如SRT或外科手術(shù)治療。SRT中的SRS包括直線加速器X刀和60Co γ刀，主要用于孤立性腦轉(zhuǎn)移灶病例、患者全身情況較差、轉(zhuǎn)移病灶較?。ā?cm）、位置較深的腦轉(zhuǎn)移患者。SRS的作用機(jī)制是在病灶處形成高度適形的高劑量區(qū)來殺滅靶區(qū)內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，同時能使病灶外的劑量迅速跌落從而保護(hù)周圍正常的組織。因此，SRS的放射并發(fā)癥發(fā)生率較低、毒副作用較小，其不良反應(yīng)主要有記憶功能減退、腦水腫、癲癇等，病灶位于功能區(qū)、病灶直徑＞3cm、二程放療、放射劑量較大的患者更容易出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的損傷[9]。據(jù)Ⅲ期隨機(jī)RTOG 9508臨床試驗(yàn)（n=333，肺癌占63%）顯示，單發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者應(yīng)用WBRT+SRS治療患者的OS為6.5個月，明顯長于單純應(yīng)用WBRT治療患者的OS（4.9個月，P=0.0393）[10]，提示與單獨(dú)應(yīng)用WBRT比較，SRS聯(lián)合WBRT能明顯改善單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者的局控率和生存質(zhì)量，證明了SRT在NSCLC單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者中的治療地位。

2.2 全腦放療（WBRT） NSCLC多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤患者一般情況下多采用WBRT治療，以減少和延緩顱內(nèi)壓升高的癥狀，并防止神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生，常用的劑量分割方案有30Gy/10次/2周方案和40Gy/20次/4周方案等，但各種放療劑量分割方案的局部控制率及總體生存率無明顯差別[11]。

WBRT聯(lián)合SRS方案可改善單發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者的OS，但在多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者并不適用。有Meta分析得出結(jié)論，多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者接受局部治療后加入WBRT不但對整體生存率無影響，且會增加患者的副反應(yīng)，如認(rèn)知功能惡化等[12]。WBRT的早期毒性反應(yīng)包括惡心、嘔吐，記憶力減退等，WBRT一年后仍然生存的患者可出現(xiàn)與放療相關(guān)的遲發(fā)性并發(fā)癥，如腦萎縮、認(rèn)知功能退化、癡呆等。目前尚無前瞻性數(shù)據(jù)來指導(dǎo)NSCLC多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者初始治療策略，但同時進(jìn)行WBRT和化療會導(dǎo)致更高的腦毒性，特別是認(rèn)知功能損傷（如早期或晚期記憶力下降）。因此，在適合上述兩種治療方式的大部分患者中，選擇序貫治療更佳。

3 外科手術(shù)治療

外科手術(shù)治療主要針對于NSCLC單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤、癌灶位于非功能區(qū)、患者一般情況較好、顱高壓癥狀較為嚴(yán)重的患者，通過外科手術(shù)治療可明顯減輕患者的臨床癥狀，提高患者生存質(zhì)量。早在20世紀(jì)80年代初就有研究報(bào)道[13]，手術(shù)切除聯(lián)合WBRT與單純行WBRT相比，可明顯延長患者的OS。但據(jù)調(diào)查[14]，由于需要嚴(yán)格掌控手術(shù)適應(yīng)癥，僅有30%的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者適合手術(shù)治療，盡管如此，手術(shù)治療仍是一種能夠改善NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的重要治療手段。

4 靶向治療在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中的應(yīng)用

近年來，許多專家學(xué)者在NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療領(lǐng)域中對靶向治療藥物做了大量臨床研究，為NSCLC腦轉(zhuǎn)移者提供了新的治療選擇。

4.1 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）根據(jù)多項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)可以作為EGFR突變型晚期NSCLC患者的一線治療方案，緩解率（response rate，RR）高達(dá)60%～80%，中位無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）可達(dá)8～13個月，能明顯改善患者的生活質(zhì)量[15]。Heon等[16]比較了EGFR突變的晚期NSCLC患者應(yīng)用靶向治療及化療的療效，結(jié)果表明EGFR-TKI能夠延緩或者預(yù)防腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生。第一代EGFR-TKI（包括吉非替尼、厄洛替尼）和第二代EGFR-TKI（阿法替尼）均是小分子化合物，能夠部分透過BBB，可用于EGFR突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的治療。在一項(xiàng)小規(guī)?；仡櫺匝芯恐?，對EGFR突變型NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者，通過厄洛替尼單藥“脈沖式”給藥的方式（即短時間大劑量用藥），以期達(dá)到更高的腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）藥物濃度，使患者能達(dá)到部分緩解（partial response，PR），即腫瘤病灶縮小50%以上并維持4周以上，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，標(biāo)準(zhǔn)劑量治療失敗后，通過脈沖式給藥，CSF中的藥物濃度隨每周脈沖式給藥劑量的增加而增加，提示NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤在EGFR-TKI標(biāo)準(zhǔn)劑量治療失敗后可能對EGFR-TKI治療仍敏感，但需要更高的CSF藥物濃度[17-19]。在EGFR-TKI獲得性耐藥中，T790M突變約占63%，即一代EGFR-TKI治療后，有2/3的患者疾病進(jìn)展與T790M突變相關(guān)，但在NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤中比在全身轉(zhuǎn)移瘤中少見，這可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中藥物滲透度較低有關(guān)[20]。一項(xiàng)納入419例經(jīng)EGFR-TKI治療進(jìn)展后的T790M突變陽性晚期NSCLC患者的大型Ⅲ期AURA3研究顯示[21]，第三代EGFR-TKI藥物奧西替尼組腦轉(zhuǎn)移患者中位PFS顯著長于化療組（8.5 vs 4.2個月，風(fēng)險比為0.32），奧西替尼組腦轉(zhuǎn)移患者總緩解率（ORR）為71%，而化療組為31%，證實(shí)了奧西替尼可作為EGFR-TKI失敗后T790M突變患者的治療藥物。另有隨機(jī)、III期、雙盲的FLAURA研究報(bào)道，與厄洛替尼或吉非替尼的一線治療相比，Osimertinib能明顯延長EGFR突變陽性NSCLC患者的PFS，并能降低54%的疾病進(jìn)展風(fēng)險（風(fēng)險比為0.46，95% CI為0.37～0.57），且能延長患者的持續(xù)緩解時間(中位緩解持續(xù)時間17.2個月vs 8.5個月)[22]。但基于Flaura試驗(yàn)所得最新的費(fèi)用效益分析研究表明，由于Osimertinib的價格較高（與厄洛替尼及吉非替尼相比），在美國和巴西這兩個國家均不作為晚期NSCLC EGFR突變患者費(fèi)效方面的一線治療方案[23]。

4.2 間變性淋巴瘤激酶（ALK）抑制劑 間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因突變發(fā)生于3%～7%的NSCLC患者。臨床上，ALK基因突變常見于不吸煙的年輕肺腺癌患者，通常無EGFR基因突變或KRAS基因突變的發(fā)生。第一代ALK抑制劑克唑替尼，被應(yīng)用于ALK重排、ROS1重排、MET擴(kuò)增和MET外顯子14跳躍突變的NSCLC患者。目前，關(guān)于ALK抑制劑克唑替尼治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移療效的數(shù)據(jù)有限，證據(jù)也是備受爭議[24-25]。一項(xiàng)前瞻性研究顯示，克唑替尼一線PFS是10.2～11.1個月，約40%的患者發(fā)生耐藥時以CNS進(jìn)展為主，表明克唑替尼對顱內(nèi)病灶控制欠佳，并促使了第二代ALK抑制劑（包括艾樂替尼、色瑞替尼和布吉替尼）、三代ALK抑制劑(勞拉替尼)的發(fā)展。艾樂替尼及色瑞替尼已得到美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)，而二代布吉替尼和三代勞拉替尼正處于臨床研究階段。正在進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)II期ALTA試驗(yàn)，顯示了布吉替尼治療晚期ALK陽性NSCLC（包括基線腦轉(zhuǎn)移）患者的有效性，經(jīng)布吉替尼每天180mg給藥方案治療后，2/3的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者獲得顱內(nèi)緩解，中位顱內(nèi)緩解持續(xù)時間達(dá)16.6個月[26]。

5 結(jié)語

總之，全身治療（包括化療及靶向治療）在肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療中具有重要作用。對于寡轉(zhuǎn)移灶患者，可選用手術(shù)治療或立體定向放射治療；對于多發(fā)腦轉(zhuǎn)移灶患者，應(yīng)首選WBRT。而影響NSCLC腦轉(zhuǎn)移癌患者預(yù)后的因素很多，包括年齡、KPS評分、腦轉(zhuǎn)移瘤個數(shù)、有無顱外轉(zhuǎn)移等[27]。美國腫瘤放射治療協(xié)作組遞歸分割分析（Radiation Therapy Oncology Group recursive partitioning analysis，RTOG-RPA）和分級預(yù)后評估（graded prognostic assessment,GPA），可以較好地預(yù)測患者生存時間，幫助臨床醫(yī)師識別可從積極治療中受益的亞組患者，并通過與患者充分溝通，采取更恰當(dāng)?shù)闹委煼绞絒27-28]?？傊?，不管選擇何種治療方案，均需綜合考量患者的一般狀況及病灶情況等因素，從而延長患者的生存期，提高患者的生活質(zhì)量，減輕治療引起的副反應(yīng)。