Rs-fMRI與DTI在輕度認(rèn)知障礙中的聯(lián)合應(yīng)用

李楊曈，王藍(lán)博，孫洪贊

輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)是阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)的前驅(qū)形式，但未達(dá)到癡呆的程度。它是以神經(jīng)認(rèn)知功能障礙為特征，在認(rèn)知功能方面有輕微困難的疾病[1]。在許多基于國(guó)際人群的研究中，估計(jì)出60歲以上人群中MCI的患病率在15%～20%[2]。在國(guó)內(nèi)，中國(guó)不同地區(qū)老年人群中MCI患病率在5.4%～25.0%，其中生活在農(nóng)村地區(qū)或中國(guó)西部地區(qū)的人群MCI患病率較高[3-4]。一項(xiàng)研究報(bào)告顯示，MCI與教育水平之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性，即較低的教育水平與較高的MCI患病率有關(guān)[5]。目前，從經(jīng)歷正常衰老的老年人身上識(shí)別出MCI是比較困難的。

靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)是以檢測(cè)腦血管中的血氧水平依賴(blood oxygen level dependent，BOLD)信號(hào)為基礎(chǔ)的功能成像技術(shù)。有研究表明，腦部灰質(zhì)區(qū)域血管密度較大，所以在該區(qū)域更容易檢測(cè)BOLD信號(hào)[6]。與任務(wù)態(tài)功能磁共振成像(task fMRI，t-fMRI)相比，rs-fMRI簡(jiǎn)易、方便且適用于難以配合完成任務(wù)的認(rèn)知障礙患者，可廣泛應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的研究，反映基礎(chǔ)狀態(tài)下的腦功能狀態(tài)；而擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)則是利用水分子的擴(kuò)散特性作為探針來(lái)檢查局部組織結(jié)構(gòu)，揭示其微觀組織的特征[7]，主要以檢測(cè)白質(zhì)結(jié)構(gòu)變化為主。上述兩種成像方式分別在腦部灰質(zhì)和白質(zhì)區(qū)域有不同的應(yīng)用及優(yōu)勢(shì)，部分文獻(xiàn)[8-9]已經(jīng)在嘗試將rsfMRI數(shù)據(jù)中的功能連接(functional connectivity，F(xiàn)C)信息與DTI數(shù)據(jù)中的結(jié)構(gòu)連接信息結(jié)合起來(lái)，因?yàn)榇竽X功能與結(jié)構(gòu)連接的關(guān)系對(duì)于理解和解釋神經(jīng)生理學(xué)的發(fā)現(xiàn)是至關(guān)重要的。本文將從rs-fMRI輔助DTI、DTI輔助rs-fMRI及rs-fMRI和DTI的等位聯(lián)合3種方法分別在MCI診斷中的應(yīng)用進(jìn)行闡述。

1 rs-fMRI與DTI在MCI患者中的聯(lián)合應(yīng)用

rs-fMRI研究的方法有很多，包括低頻波動(dòng)幅度(amplitude of low frequency fluctuations，ALFF)、分?jǐn)?shù)低頻波動(dòng)幅度(fractional ALFF，fALFF)、功能連接(functional connectivity，F(xiàn)C)、局部一致性(regional homogeneity，ReHo)及獨(dú)立成分分析(independent component analysis，ICA)等，這些方法多集中于分析扣帶回、海馬、額頂顳葉等腦區(qū)的異常變化。而在進(jìn)行DTI方面的研究時(shí)，則通過(guò)收集的數(shù)據(jù)主要計(jì)算出兩個(gè)擴(kuò)散參數(shù)：部分各向異性(fractional anisotropy，F(xiàn)A)和平均擴(kuò)散系數(shù)(mean diffusivity，MD)。FA通常反映神經(jīng)纖維及其髓鞘的密度，而MD反映組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)的破壞和脫髓鞘過(guò)程。衰老和白質(zhì)神經(jīng)病理學(xué)都會(huì)導(dǎo)致各向異性的降低。

近來(lái)，有人嘗試將rs-fMRI與DTI聯(lián)合應(yīng)用于MCI患者中。有研究表明，與灰質(zhì)區(qū)域相比，在人腦白質(zhì)中檢測(cè)BOLD信號(hào)要困難得多，因?yàn)榘踪|(zhì)由密度小得多的血管灌溉，其血流量大約是灰質(zhì)中的1/4[6]。DTI技術(shù)在診斷白質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變方面起著重要的作用，可以在一定程度上彌補(bǔ)rs-fMRI技術(shù)在白質(zhì)區(qū)域檢測(cè)方面的不足，兩者聯(lián)合將在MCI診斷的全面性方面有更加突出的表現(xiàn)。rs-fMRI與DTI聯(lián)合的方法基本分為3種，rsfMRI輔助DTI、DTI輔助rs-fMRI及rs-fMRI和DTI的等位聯(lián)合，以下將對(duì)上述聯(lián)合方法在MCI患者中的應(yīng)用分別進(jìn)行闡述。

1.1 rs-fMRI輔助DTI在MCI患者中的應(yīng)用

Soldner等[10]使用DTI和rs-fMRI對(duì)18例輕度至中度AD患者、16例MCI患者和20名認(rèn)知正常的健康受試者(cognitive normal，CN)進(jìn)行了研究，通過(guò)DTI評(píng)估后扣帶回結(jié)構(gòu)完整性對(duì)這3組患者靜息狀態(tài)下后扣帶回、海馬和海馬旁回功能連接的影響，發(fā)現(xiàn)與CN相比，在默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(default mode network，DMN)中，AD患者和MCI患者后扣帶回和海馬之間的有效連接受損，很可能反映了早期海馬旁回病變。Balachandar等[11]也是分別選取輕度AD患者、MCI患者及CN，采用二次回歸方法和體素智能統(tǒng)計(jì)的DTI分析rs-fMRI，從而得出結(jié)論。與CN相比，MCI患者在默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)中的功能連接程度降低，而在執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)中的功能連接程度升高，但沒(méi)有輕度AD患者變化顯著。Jiang等[12]從rs-fMRI和DTI數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)了新的靜息狀態(tài)網(wǎng)絡(luò)(resting state networks，RSNs)預(yù)測(cè)模型，評(píng)估了MCI的功能連接性變化，但由于MCI中的RSNs已經(jīng)發(fā)生了改變，很難直接從rs-fMRI數(shù)據(jù)中構(gòu)建出來(lái)。因此，采用DTI數(shù)據(jù)中的結(jié)構(gòu)標(biāo)志物作為MCI的RSNs預(yù)測(cè)模型，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，與CN相比，基于rs-fMRI和DTI數(shù)據(jù)的RSNs預(yù)測(cè)模型可提高識(shí)別MCI功能連接改變的檢測(cè)能力。目前，由于側(cè)重點(diǎn)不同、所得實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的適用性等限制因素，所以rs-fMRI和DTI在對(duì)MCI患者的影像數(shù)據(jù)進(jìn)行分析時(shí)，就會(huì)產(chǎn)生一定的主次關(guān)系，但不可否認(rèn)，rsfMRI輔助DTI時(shí)，較比單一技術(shù)的應(yīng)用，對(duì)白質(zhì)和灰質(zhì)腦區(qū)的功能和結(jié)構(gòu)變化的分析更加全面。

1.2 DTI輔助rs-fMRI在MCI患者中的應(yīng)用

Zhang等[13]發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)中靜息態(tài)BOLD信號(hào)的空間相關(guān)模式也提供了DTI經(jīng)常測(cè)量到的白質(zhì)信息，該相關(guān)模式可以用功能相關(guān)張量(functional correlation tensor，F(xiàn)CT)來(lái)捕獲，F(xiàn)CT類似于DTI得到的擴(kuò)散張量(diffusion tensor，DT)，試驗(yàn)過(guò)程中，作者將rs-fMRI算出的DTI樣張量和實(shí)際得到的DTI張量反復(fù)對(duì)比，來(lái)驗(yàn)證前者的可行性。首先，他們使用BOLD信號(hào)估計(jì)初始FCT，以提高噪聲魯棒性；第二，通過(guò)功能與擴(kuò)散數(shù)據(jù)的關(guān)系，采用測(cè)試數(shù)據(jù)，從而利用回歸森林模型了解初始FCT與對(duì)應(yīng)DTs之間的映射關(guān)系；第三，利用DTI樣張量作為反饋指導(dǎo)，重新估計(jì)增強(qiáng)的FCT，進(jìn)一步提高FCT的計(jì)算能力。該實(shí)驗(yàn)證明增強(qiáng)的FCT在MCI的早期診斷中作用明顯。Chen等[14]也是基于FCT進(jìn)行計(jì)算，沿著連接大腦灰質(zhì)各對(duì)區(qū)域的主要白質(zhì)纖維束進(jìn)行匯總，進(jìn)一步采用滑動(dòng)窗口法將BOLD信號(hào)分割為多個(gè)短的重疊段，然后分別根據(jù)灰質(zhì)和白質(zhì)中的BOLD信號(hào)計(jì)算出每對(duì)大腦區(qū)域之間的FC和FCT，以DTI中形成的張量數(shù)據(jù)做對(duì)比，從而生成動(dòng)態(tài)FC和動(dòng)態(tài)FCT，更好地捕捉灰質(zhì)和白質(zhì)中的功能信息，并進(jìn)一步將它們集成在一起，顯著提高M(jìn)CI患者的診斷準(zhǔn)確性。上述兩種方法都是以DTI技術(shù)(尤其是利用其DT)為輔，主要通過(guò)rs-fMRI技術(shù)生成的FCT對(duì)MCI形成診斷。Li等[15]在rs-fMRI數(shù)據(jù)上應(yīng)用一種新型設(shè)計(jì)——加權(quán)稀疏回歸模型，以DTI數(shù)據(jù)為指導(dǎo)，確定MCI患者有效連接的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)；在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步采用回歸算法來(lái)估計(jì)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的有效連接強(qiáng)度，上述比較有鑒別性的結(jié)構(gòu)包括額葉、顳葉、枕葉和其他腦區(qū)(如扣帶回、海馬及丘腦)。在DTI數(shù)據(jù)獲取不足或較少時(shí)，則可以rs-fMRI技術(shù)為主，以DTI技術(shù)為輔，仍能全面分析各腦區(qū)灰質(zhì)和白質(zhì)的功能和結(jié)構(gòu)變化，兩者互相補(bǔ)充，為準(zhǔn)確診斷MCI奠定一定的技術(shù)基礎(chǔ)。

1.3 rs-fMRI和DTI的等位聯(lián)合在MCI患者中的應(yīng)用

Wang等[16]選取AD患者、MCI患者和CN，通過(guò)測(cè)量rs-fMRI信號(hào)的體素鏡像同倫連接(voxel-mirrored homotopic connectivity，VMHC)，觀察到AD和MCI患者前腦區(qū)(包括前額葉皮層和皮層下區(qū))的VMHC降低，模式為AD＜MCI＜CN；在伴有AD或CN＜MCI (感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮層)和AD＜CN或MCI (枕回)形式的后腦區(qū)的MCI患者中，表現(xiàn)為VMHC增加。此外，再進(jìn)行DTI分析，發(fā)現(xiàn)3組人群胼胝體膝部白質(zhì)變化最為顯著，其主要表現(xiàn)在AD和MCI患者中FA降低，MD值升高；進(jìn)一步分析表明，前額葉皮層和皮層下區(qū)的VMHC與胼胝體膝的擴(kuò)散參數(shù)呈正相關(guān)，表明了雙側(cè)大腦半球結(jié)構(gòu)和功能連接的關(guān)系；最后，得出上述腦區(qū)胼胝體膝部的VMHC和擴(kuò)散參數(shù)與MMSE測(cè)量的認(rèn)知成績(jī)呈顯著相關(guān)的結(jié)論。Ren等[17]從控制點(diǎn)(locus of control，LOC)的角度分析，認(rèn)為認(rèn)知能力LOC反映了個(gè)體對(duì)預(yù)期認(rèn)知結(jié)果的感知控制，這對(duì)維持健康認(rèn)知老化至關(guān)重要，進(jìn)而結(jié)合rs-fMRI和DTI，對(duì)55例患有MCI的老年人進(jìn)行了LOC的功能和結(jié)構(gòu)連接的綜合性分析，發(fā)現(xiàn)內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)和杏仁核之間的功能和結(jié)構(gòu)連接程度與外部LOC (即認(rèn)為不可避免的環(huán)境約束或他人控制著一個(gè)人的日常生活)呈顯著正相關(guān)。Wee等[9]利用多核支持向量機(jī)(support vector machines，SVMs)將rs-fMRI和DTI的數(shù)據(jù)信息進(jìn)行整合，對(duì)MCI患者和CN進(jìn)行精確區(qū)分，該方法得到的分類精度為96.3%，比單模態(tài)方法和直接數(shù)據(jù)融合方法提高了至少7.4%，證明多模態(tài)分類方法比單獨(dú)使用每個(gè)模態(tài)的準(zhǔn)確率有顯著的提高。在rs-fMRI和DTI數(shù)據(jù)獲取充分的條件下，就可以對(duì)MCI患者展開(kāi)更加全面、綜合的分析，較比單一技術(shù)的應(yīng)用，精確度也會(huì)隨之顯著提高。

目前，對(duì)rs-fMRI和DTI聯(lián)合應(yīng)用的研究，主要基于上述3種方法。在國(guó)際上，rs-fMRI與DTI聯(lián)合分析的有關(guān)研究仍做的較少，擁有很大的發(fā)展?jié)摿吞嵘臻g，未來(lái)的發(fā)展方向可以是繼續(xù)深化各自的研究，在此基礎(chǔ)上將上述技術(shù)更加完善地聯(lián)合起來(lái)，充分利用彼此的優(yōu)勢(shì)，找到一個(gè)合理、簡(jiǎn)易且精準(zhǔn)的契合點(diǎn)，制訂一個(gè)公認(rèn)的量化指標(biāo)，對(duì)MCI患者腦部功能和結(jié)構(gòu)改變做出更具說(shuō)服力的解釋和判斷。

2 總結(jié)與展望

目前，在國(guó)內(nèi)外圍繞MCI的結(jié)構(gòu)變化進(jìn)行許多研究的基礎(chǔ)上[18-19]，還在不斷拓展對(duì)其功能影像的分析。rs-MRI、DTI及它們的聯(lián)合應(yīng)用為MCI的研究提供了獨(dú)特的診斷思維。rs-fMRI可以根據(jù)ALFF、FC、ReHo、ICA等方法較為準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)病變所在部位，同時(shí)結(jié)合鄰近或其他腦區(qū)的代償機(jī)制判斷相應(yīng)腦區(qū)的功能改變。DTI技術(shù)能夠檢測(cè)到水分子隨機(jī)運(yùn)動(dòng)的大小和方向，通過(guò)FA、MD等參數(shù)，全面反映腦白質(zhì)內(nèi)纖維束的結(jié)構(gòu)改變，對(duì)MCI的診斷提供參考依據(jù)。每種技術(shù)都有其特定的應(yīng)用范圍以及指標(biāo)參數(shù)，將rs-fMRI和DTI技術(shù)聯(lián)合起來(lái)應(yīng)用于MCI的早期診斷中已經(jīng)成為一種趨勢(shì)。然而，在眾多的臨床應(yīng)用研究中，由于DTI和rs-fMRI數(shù)據(jù)在總掃描時(shí)間上的顯著增加，無(wú)法在相同時(shí)間內(nèi)獲得DTI和rs-fMRI的圖像[14]，這是以后需要重點(diǎn)突破的技術(shù)關(guān)卡。

MCI是AD病程前期的一個(gè)漫長(zhǎng)階段，當(dāng)前對(duì)MCI的診斷更多的是依賴臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)判斷以及MMSE、臨床癡呆評(píng)定量表(clinical dementia rating，CDR)等相關(guān)量表，rs-fMRI及DTI仍難以作為確診的工具使用。rs-fMRI和DTI技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用可為多模態(tài)成像在MCI的診斷中提供有效的診斷思路。除了上述兩種技術(shù)之外，動(dòng)脈自旋標(biāo)記(arterial spin labeling，ASL)、磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)技術(shù)[20-21]都在MCI上進(jìn)行了一定的研究。ASL是一種通過(guò)MRI直接定量局部腦區(qū)血流量的技術(shù)，通過(guò)提示腦組織低灌注區(qū)或無(wú)灌注區(qū)，正確評(píng)估局部血流的動(dòng)力學(xué)變化，可在早期發(fā)現(xiàn)MCI患者受損腦區(qū)的血流灌注情況[22]；MRS是一種非侵入性的技術(shù)，主要是在活體組織對(duì)特定組織的化合物進(jìn)行定量分析，可反映MCI患者腦部病情變化及嚴(yán)重程度[23]。未來(lái)應(yīng)更側(cè)重于將rs-fMRI、DTI、ASL及MRS等多重技術(shù)合理地聯(lián)合起來(lái)，綜合、全面及個(gè)體化分析MCI患者結(jié)構(gòu)和功能圖像，進(jìn)而有助于在MCI患者有明確臨床表現(xiàn)之前獲得及時(shí)的診斷。

利益沖突：無(wú)。