圖譜方法實(shí)現(xiàn)DLBCL信息基因的提取與分類①

左常玲， 夏百花

(安徽三聯(lián)學(xué)院電子電氣工程學(xué)院,安徽 合肥 230601)

0 引 言

在基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)中，與腫瘤相關(guān)基因只占極少數(shù)，大量基因在不同腫瘤、腫瘤亞型以及正常狀態(tài)下表達(dá)幾乎沒有變化?；蚴芡饨绛h(huán)境污染、技術(shù)限制、人為讀數(shù)錯(cuò)誤等影響而出現(xiàn)異常值，通常把這些基因記為噪聲。如果分析整個(gè)基因表達(dá)譜，則會(huì)使信息基因(能識(shí)別腫瘤類型的基因)被噪聲所淹沒，使之無法有效從微陣列數(shù)據(jù)中獲取分類信息。

為更有效獲取信息基因，降低后續(xù)處理復(fù)雜度以及除去噪聲的影響，研究分為兩步：異常值基因的初步處理和基于圖譜性質(zhì)的信息基因的選取。

1 異常值基因的初步處理

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)的基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)可描述為一個(gè)MatrixG=(gi,j)M×N，M、N分別為樣本規(guī)模和基因變量規(guī)模，首先進(jìn)行歸一化處理，如式(1)所示：

(1)

(2)

(3)

若(3)式成立，則消去該基因，從上式可以看出T是衡量一類中基因表達(dá)值偏離均值水平程度，T越大，表明該基因的表達(dá)情況越偏離均值水平，則視為異常值。實(shí)驗(yàn)中T取值1.1。

2 基于圖譜性質(zhì)的信息基因選取

(1)構(gòu)建關(guān)系矩陣

對(duì)任意基因gj=[g1,jg2,j…gM,j]T，M表示樣本規(guī)模，將基因gj在樣本中的表達(dá)值看作為一個(gè)點(diǎn)，其點(diǎn)間邊的權(quán)值wi,k為高斯權(quán)函數(shù)，如(4)式所示：

(4)

接著構(gòu)建Laplace 矩陣：

(5)

則得到一個(gè)M×M關(guān)系矩陣R，該矩陣展現(xiàn)了基因在各樣本中表達(dá)值之間的親近關(guān)系。

(2)對(duì)關(guān)系矩陣進(jìn)行奇異值分解(SVD)

(3)構(gòu)建理想分類模板

分類問題(只關(guān)注二分類問題，多分類可以類推)，其實(shí)可以看成是與分類模板之間的匹配問題，提出的分類模板描述為：假設(shè)有若干樣本分屬A與B兩類，每個(gè)樣本有N個(gè)特征。A類有M1個(gè)樣本；B類有M2個(gè)樣本。針對(duì)某一特征可以設(shè)計(jì)出這樣一個(gè)分類模板：

圖1 理想分類模板示意圖

可以根據(jù)該特征來判定一未知樣本屬于A類，或者B類。

(6)

(4)計(jì)算模板與譜特征夾角系數(shù)

cos(SDLBCL,SDLBCL_Template)=

(7)

cos(SFL,SFL_Template)=

(8)

綜合DLBCL類與FL類譜特征與模板夾角系數(shù)：

cos(S,S_Template)=κ×

cos(SDLBCL,SDLBCL_Template)+(1-κ)×

cos(SFL,SFL_Template)

(9)

(5)建立評(píng)價(jià)函數(shù)，選取信息基因子集

好的信息基因，在不同類別中，d越大越好；同類中，cos(S,S_Template)越大越好，故構(gòu)建以下評(píng)價(jià)函數(shù)，實(shí)現(xiàn)對(duì)信息基因的選?。?/p>

F_cost=η·d·cos(S,S_Template)

(10)

其中，η是放大因子，實(shí)驗(yàn)中η=100，便于評(píng)價(jià)函數(shù)的比較。對(duì)每個(gè)基因都進(jìn)行上述(1)～(5)步的計(jì)算，選取F_cost較大的作為信息基因子集，實(shí)現(xiàn)對(duì)基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)的降維與噪聲的降噪處理。

3 實(shí)驗(yàn)流程

利用當(dāng)前流行的分類器SVM進(jìn)行分類實(shí)驗(yàn)，其核函數(shù)采用高斯核函數(shù)，Sigma為高斯噪聲的標(biāo)準(zhǔn)差，實(shí)驗(yàn)步驟如下：

Step 1：對(duì)DLBCL數(shù)據(jù)進(jìn)行歸一化處理；

Step 2：對(duì)DLBCL數(shù)據(jù)的異常值初步處理；

Step 3：按照基于圖譜性質(zhì)的信息基因選取的(1)～(5)步驟實(shí)現(xiàn)信息基因的提??；

Step 4：運(yùn)用SVM實(shí)現(xiàn)DLBCL數(shù)據(jù)的分類，并作出分析。

4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果及分析

4.1 模擬實(shí)驗(yàn)

圖譜方法作為一種新手段應(yīng)用于DLBCL的分類，實(shí)驗(yàn)了模擬數(shù)據(jù)以驗(yàn)證其可行性。模擬數(shù)據(jù)是由四組點(diǎn)集構(gòu)成，每組分兩類即A類與B類，數(shù)據(jù)是隨機(jī)產(chǎn)生，具體如表1所示：

表1 四組模擬數(shù)據(jù)

AB0、AB2、AB10和AB40四組數(shù)據(jù)的平面顯示，其A類與B類的可分性越來明顯，如圖2(a)所示；圖2(b)給出了對(duì)應(yīng)點(diǎn)集的特征值分布。

圖2(a) AB0、AB2、AB10和AB40點(diǎn)集分布圖。x、y表示點(diǎn)的坐標(biāo)；圖2 (b) 為(a)對(duì)應(yīng)點(diǎn)集構(gòu)造Laplace圖后經(jīng)SVD分解得到的特征值分布，橫坐標(biāo)是特征值序號(hào)，

圖3 選取不同信息基因數(shù)時(shí)，SVM(Sigma=45)

對(duì)DLBCL數(shù)據(jù)的分類結(jié)果

圖4 選取170個(gè)信息基因，SVM高斯核中Sigma的不同

取值對(duì)分類正確率的影響

從模擬數(shù)據(jù)可以看出，類內(nèi)點(diǎn)越近，類間點(diǎn)越遠(yuǎn)，則特征值分布展現(xiàn)出的兩條帶狀——A類與B類越明顯，從而驗(yàn)證了圖的譜特征分布可以很好的識(shí)別不同樣本類型。

4.2 DLBCL實(shí)驗(yàn)結(jié)果

如圖3所示，運(yùn)用提出的方法選取信息基因，在信息基因數(shù)L=60時(shí)，準(zhǔn)確率已達(dá)到近90%，隨著信息基因數(shù)的增加，分類準(zhǔn)確率越來越高，當(dāng)L=170時(shí)，77個(gè)樣本僅有1個(gè)被錯(cuò)分，隨后準(zhǔn)確率趨于穩(wěn)定。而圖4展示了變量Sigma變化對(duì)分類結(jié)果影響不大，分類準(zhǔn)確率都大于95%。

從圖3和圖4中可知，信息基因選取170時(shí)，分類正確率達(dá)到最好的效果，表明了這170個(gè)基因包含了最多分類信息，故對(duì)這些基因分析其變化幅度如圖5所示：

圖5 170個(gè)信息基因的平均變化幅度

(每個(gè)基因都?xì)w一化到-1到1之間)，即MCAGE

圖6 不同變化幅度范圍內(nèi)，信息基因數(shù)統(tǒng)計(jì)

根據(jù)圖5對(duì)信息基因的平均變化幅度進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，MCAGE值可根據(jù)|μj,DLBCL-μj,FL|/2計(jì)算。如圖6所示，在DLBCL和FL類中，信息基因的MCAGE主要在0到0.15之間，占信息基因總數(shù)的81.77%，大于0.15的只有極少數(shù)，并且MCAGE最大不超過0.35。

5 結(jié) 論

圖譜理論應(yīng)用于生物信息學(xué)是一個(gè)新的研究方向。基于圖譜方法分析基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)，對(duì)基因構(gòu)圖，獲取圖的譜特征分布，并將其作為刻畫該基因與腫瘤類型相關(guān)性的新途徑。模擬實(shí)驗(yàn)和真實(shí)實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以驗(yàn)證此研究方法是可行的和有效的。DLBCL數(shù)據(jù)實(shí)驗(yàn)中，無論信息基因選取的多少，還是分類器中參數(shù)的調(diào)整，分類準(zhǔn)確率都在85%以上，其最優(yōu)分類準(zhǔn)確率是98.7%，結(jié)果是令人滿意的。

對(duì)選取的信息基因的分析中，MCAGE反映了每個(gè)信息基因在DLBCL類和FL類中表達(dá)值的平均變化幅度。由圖6顯示，與DLBCL類別判定有關(guān)的基因有80%變化幅度范圍在0.15以下，變化幅度越大，信息基因數(shù)越少。經(jīng)上分析，在一定程度上圖5和6給出了與DLBCL類型識(shí)別有關(guān)的信息基因的表達(dá)規(guī)律，以輔助腫瘤專家識(shí)別和治療DLBCL。