原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者接受放療與替莫唑胺為主的化療治療效果

陳澤慧 張躍強(qiáng)

河南省周口市中醫(yī)院腫瘤科 466000

原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(Primary central nervous system lymphoma，PCNSL)為非霍奇金淋巴瘤的一種，臨床發(fā)病率較低，但具有較高的侵襲性，臨床治療的緩解期比較短，死亡風(fēng)險(xiǎn)較高[1]。替莫唑胺為烷化劑類抗腫瘤藥物，抗腫瘤活性強(qiáng)，對多形性神經(jīng)膠母細(xì)胞瘤或復(fù)發(fā)性惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤等均有顯著抗腫瘤效果[2]。以替莫唑胺為主的化療方案以其廣譜抗腫瘤效果和較小的毒副作用逐漸替代傳統(tǒng)的大劑量甲氨蝶呤方案，臨床優(yōu)勢明顯[3]。但也有研究報(bào)道指出，單純接受替莫唑胺方案化療的PCNSL患者客觀有效率低于50%，需要配合放療進(jìn)一步提高療效[4]。本研究即對放療與替莫唑胺為主的化療聯(lián)合治療PCNSL的臨床優(yōu)勢進(jìn)行分析，以期為相關(guān)研究提供參考，報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 選取2007年2月—2011年2月我院收治的43例PCNSL患者作為研究對象。按照是否接受放療將患者分為實(shí)驗(yàn)組(放療+化療)24例和對照組(化療)19例。實(shí)驗(yàn)組男15例，女9例，年齡18～78歲，平均年齡(55.26±8.68)歲，行為狀態(tài)評分(Karnofsky performance status scale，KPS)(69.16±6.47)分，均為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，病變范圍：單純腦部受累18例、腦部和眼部受累3例、腦部和腦膜受累2例、腦部和脊髓受累1例，單發(fā)病灶9例、多發(fā)病灶15例；對照組男12例，女7例，年齡18～79歲，平均年齡(56.01±8.57)歲，KPS評分(69.20±6.33)分，均為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，病變范圍：單純腦部受累16例、腦部和眼部受累2例、腦部和腦膜受累1例，單發(fā)病灶8例、多發(fā)病灶11例。兩組患者的臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《淋巴瘤診療手冊》[5]中PCNSL相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)MRI聯(lián)合MRS以及腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查確診；男性患者增加睪丸B超檢查；無免疫功能缺陷病史；預(yù)計(jì)生存期超過3個(gè)月；簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病或器質(zhì)性病變者；有全身淋巴瘤腦轉(zhuǎn)移者；有精神疾病或交流障礙者。

1.3 方法

1.3.1 試劑和儀器:甘露醇注射液(上海百特醫(yī)療用品有限公司，國藥準(zhǔn)字H20073135)、替莫唑胺膠囊(江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060880)、注射用奈達(dá)鉑(江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20064295)、注射用硫酸長春新堿(廣州白云山明興制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H44022399)、注射用鹽酸阿糖胞苷(亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20083649)、地塞米松磷酸鈉注射液(蚌埠豐原涂山制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H34023615)、0.9%氯化鈉注射液(山西宏寶藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20043131)。F(34)-Ⅰ型X線治療機(jī)(北京醫(yī)用射線機(jī)廠生產(chǎn))。

1.3.2 治療方法：對照組僅接受以替莫唑胺為主的化療：用藥前給予250ml 20%甘露醇快速多次靜滴輔助打開血腦屏障。替莫唑胺200mg/(m2·d)，口服，d1～d5；奈達(dá)鉑80mg/m2，靜脈滴注，d1～d3；長春新堿1.4mg/m2，靜脈滴注，d1。同時(shí)配合阿糖胞苷(50mg/m2)、地塞米松(5mg)、0.9%氯化鈉注射液(2ml)混合液鞘內(nèi)注射，2次/周。4周為1個(gè)療程，連續(xù)治療6～8個(gè)療程。實(shí)驗(yàn)組患者接受同步放化療治療：在顱腦MRI配合下實(shí)施6MeV X線照射，照射劑量為全腦2Gy/次，每周連續(xù)治療5次，治療2周后復(fù)查MRI，視病灶情況繼續(xù)進(jìn)行4～6周全腦放療。部分患者視病灶情況可給予大孔徑CT定位后局部縮野三維適形放療。同步給予替莫唑胺、奈達(dá)鉑和長春新堿治療，劑量與對照組相同。

1.4 觀察指標(biāo)與療效判定 比較兩組患者治療后外周血T淋巴細(xì)胞亞群、NK細(xì)胞含量，并記錄治療期間毒副反應(yīng)及5年內(nèi)患者總生存率(Overall survival，OS)和無進(jìn)展生存率(Progression-free-survival，PFS)?；熤芷诮Y(jié)束后評估近期療效[6]。完全緩解(Complete remission，CR)：MRI增強(qiáng)掃描顯示病灶消失或治療前病灶直徑超過5cm、治療后低于5cm且周圍無水腫，維持≥4周；部分緩解(Partial remission，PR)：MRI顯示病灶縮小>50%，但未達(dá)到CR，維持≥4周；穩(wěn)定(Stable disease，SD)：MRI顯示病灶縮小25%～50%，維持≥4周；進(jìn)展(Progressive disease，PD)：未達(dá)到SD；總有效率(Response rate，RR)=(CR+PR)/總例數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 短期療效 實(shí)驗(yàn)組24例患者中僅1例因家庭經(jīng)濟(jì)原因未能完成放療后輔助化療療程而被剔除；對照組19例患者均完成化療，平均化療周期為7個(gè)周期。實(shí)驗(yàn)組患者RR顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者短期療效〔n(%)〕

注：與對照組比較，*P<0.05。

2.2 外周血T淋巴細(xì)胞亞群、NK細(xì)胞含量 實(shí)驗(yàn)組患者治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞含量均顯著高于對照組，CD8+水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療后外周血T淋巴細(xì)胞亞群、NK細(xì)胞含量

注：與對照組比較，*P<0.05。

2.3 治療期間毒副反應(yīng) 兩組患者治療期間的主要不良反應(yīng)為血液毒性反應(yīng)(紅細(xì)胞、白細(xì)胞、線粒體水平異常等)、胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐、便秘等)和肝功能受損，其中多數(shù)患者為Ⅰ～Ⅱ度，對癥處理后不良反應(yīng)能夠得到有效控制，但隨著治療時(shí)間延長多數(shù)患者耐受性不足，依從性明顯下降。實(shí)驗(yàn)組患者血液毒性反應(yīng)、脫發(fā)和黏膜炎發(fā)生率均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療期間毒副反應(yīng)〔n(%)〕

注：與對照組比較，*P<0.05。

2.4 遠(yuǎn)期生存情況 實(shí)驗(yàn)組患者1年、3年無進(jìn)展生存率均顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4；實(shí)驗(yàn)組患者總生存時(shí)間為15～61個(gè)月，中位生存時(shí)間為(19.52±4.33)個(gè)月，對照組患者無進(jìn)展生存時(shí)間為9～45個(gè)月，中位生存時(shí)間為(16.06±4.13)個(gè)月，兩組間對比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見圖1。

表4 兩組患者遠(yuǎn)期生存情況〔n(%)〕

注：與對照組比較，*P<0.05。

圖1 生存曲線

3 討論

PCNSL為一種節(jié)外非霍奇金淋巴瘤，主要局限于大腦、脊髓、腦脊膜以及眼部，浸潤性和侵襲性較高[7]。隨著臨床上免疫抑制劑的大范圍應(yīng)用和器官移植手術(shù)的逐漸廣泛PCNSL發(fā)病率逐年升高。目前臨床上對于PCNSL的發(fā)病機(jī)制尚無明確研究結(jié)果，專家認(rèn)為腫瘤細(xì)胞可能來自中樞神經(jīng)系統(tǒng)殘余淋巴組織中，但并未證實(shí)[8]。彌漫大B細(xì)胞型淋巴瘤是PCNSL的主要病理類型，本研究中所有患者均為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。

PCNSL患者病情進(jìn)展迅速，不能及時(shí)采取有效治療措施一般生存時(shí)間不超過數(shù)月。多數(shù)PCNSL對腦白質(zhì)傳導(dǎo)束有彌漫性侵犯，手術(shù)無法完全切除，需輔助進(jìn)行放療、化療或激素等方案鞏固治療效果[9]。國外臨床研究表明，PCNSL對放療和化療均十分敏感，但臨床控制率并不高，治療后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也較高，5年生存率在10%左右，且老年患者生存率明顯低于非老年患者[10]。

Ravindra等[11]的研究指出，顱外淋巴瘤對放療敏感性較高，經(jīng)過40～50Gy的放療90%的局部病灶能夠得到有效控制，延長遠(yuǎn)期生存時(shí)間，但對PCNSL效果仍不能令人滿意。Nitta等[12]的研究指出，增加照射劑量后PCNSL病灶控制效果有所增加，但高劑量照射帶來的是視神經(jīng)和視網(wǎng)膜神經(jīng)的明顯損傷以及神經(jīng)毒性反應(yīng)，尤其是老年患者無法耐受，因此一般照射劑量應(yīng)控制在40Gy左右。Sharma等[13]的研究中69例接受放療的PCNSL患者中位生存期僅為18個(gè)月，5年生存率為10%，也提示單純放療雖然能夠短期內(nèi)控制病灶，但遠(yuǎn)期預(yù)后仍不佳。

以替莫唑胺為主的化療方案是目前國內(nèi)多數(shù)專家認(rèn)可的對PCNSL效果較好的一線方案[14]。替莫唑胺為口服烷化劑，是咪唑四嗪衍生物，對多種惡性腫瘤均有較好的抗腫瘤作用，且毒副作用較小，有效解決了傳統(tǒng)的高劑量甲氨蝶呤方案操作繁瑣、毒副反應(yīng)強(qiáng)烈等缺陷[15]。Nabavizadeh等[16]的研究指出，顱外淋巴瘤患者接受以替莫唑胺為主的化療方案治療后無進(jìn)展中位生存期延長到20～40個(gè)月，效果顯著。本研究中對照組接受以替莫唑胺為主的化療方案治療后RR為42.11%，也證實(shí)了該方案的確切效果，但本研究中5年生存率為0%，低于相關(guān)研究報(bào)道，分析原因主要為本研究中患者多數(shù)為老年病例。

本研究中經(jīng)過同步放化療治療的患者RR提升至73.91%，外周血T淋巴細(xì)胞亞群、NK細(xì)胞含量也明顯改善，中位生存時(shí)間顯著延長，提示放療聯(lián)合化療能夠有效提高對PCNSL病灶的控制效果，延長生存時(shí)間。但需要注意的是，實(shí)驗(yàn)組患者血液毒性反應(yīng)、脫發(fā)和黏膜炎發(fā)生率均顯著高于對照組，分析原因?yàn)榉暖熢黾恿硕靖狈磻?yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，臨床上需要注意防控毒副反應(yīng)。

總之，放療聯(lián)合替莫唑胺為主的化療治療PCNSL療效顯著，患者免疫治療改善明顯，遠(yuǎn)期生存率高，但部分毒副反應(yīng)發(fā)生率有所增加。