重視不孕患者的甲狀腺功能篩查

馮帆，張霖，謝廣妹，倪亞莉

(甘肅省婦幼保健院生殖中心，蘭州 730050)

甲狀腺的內(nèi)分泌狀態(tài)與女性生殖事件有密切聯(lián)系，其分泌的甲狀腺激素(TH) 參與下丘腦—垂體—卵巢(hypothalamus-pituitary-ovary，H-P-O)軸對月經(jīng)周期、卵泡發(fā)育和排卵的調(diào)節(jié)，亦可能對子宮內(nèi)膜容受性和妊娠結(jié)局有直接影響[1]。近二十多年，由于環(huán)境污染加劇、食品安全性降低，人體攝入外源性激素增多，加之生活節(jié)奏變快，工作壓力增大，使機(jī)體常處于應(yīng)激狀態(tài)，引致干擾或損傷甲狀腺細(xì)胞結(jié)構(gòu)與正常內(nèi)分泌功能，導(dǎo)致了甲狀腺功能異常和自身免疫性甲狀腺病等一系列的甲狀腺疾患，進(jìn)而對女性生育力產(chǎn)生不良效應(yīng)，造成不孕。目前對孕產(chǎn)婦已將甲狀腺功能篩查作為常規(guī)的檢查，但對不孕婦女尚未常規(guī)進(jìn)行甲狀腺功能測試。開展不孕患者的甲狀腺功能篩查，有助于評估不孕患者的甲狀腺內(nèi)分泌功能及闡明不孕原因，亦有利于臨床施行針對性治療方案以改善療效。本文綜述不孕患者行甲狀腺功能篩查的研究進(jìn)展及其臨床意義。

一、不孕患者甲狀腺疾病的流行病學(xué)

不孕婦女中輕微甲狀腺功能減退的患病率約為5%～15%；伴有排卵功能障礙的不孕患者中，促甲狀腺激素(TSH)異常升高者占6.3%；因不孕癥初診檢出TSH升高的比例約為4%[2]。我國10個城市逾1.5萬成年人甲狀腺疾病的患病率調(diào)查，顯示以TSH>4.2 mU/L為診斷截斷值占大多數(shù)，亞臨床甲狀腺功能減退的患病率為16.7%，臨床甲狀腺功能減退的患病率為1.1%，甲狀腺功能減退的總患病率為17.8%[3]。故此，推測不孕患者中有相當(dāng)一部分是甲狀腺內(nèi)分泌功能紊亂或患甲狀腺疾病。

二、不孕患者甲狀腺疾病的診斷

甲狀腺功能亢進(jìn)癥的診斷需滿足：高代謝癥狀和體征；甲狀腺腫大；血清TT4升高，游離甲狀腺素(FT4)升高，TSH下降。亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥的診斷必須滿足：血清TSH下降，但是FT4以及TT4正常。

甲狀腺功能減退的診斷主要根據(jù)：甲狀腺功能減退的癥狀和體征；實(shí)驗(yàn)室檢查：TSH水平升高，F(xiàn)T4水平降低提示為原發(fā)性甲狀腺功能減退，抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)陽性可以診斷為自身免疫甲狀腺炎；實(shí)驗(yàn)室檢查：TSH下降或正常，TT4以及FT4下降提示中樞性甲狀腺功能減退，TRH興奮試驗(yàn)可以用來鑒別甲狀腺功能減退是由垂體病變引起的還是由下丘腦病變引起的。

臨床甲狀腺功能減退的診斷標(biāo)準(zhǔn)是血清TSH≥10 mU/L，不考慮血清FT4水平；而亞臨床甲狀腺功能減退的診斷標(biāo)準(zhǔn)是血清FT4水平正常，血清TSH水平在2.5～10 mU/L之間[4]，亞臨床甲狀腺功能減退的診斷主要依賴于實(shí)驗(yàn)室檢查，但是首先要排除其他原因?qū)е碌难錞SH水平升高：對血清TSH測定存在干擾，在抗TSH抗體存在的情況下可能會出現(xiàn)假的血清TSH測定值升高；低T3綜合征恢復(fù)期；中樞性甲狀腺功能減退；腎功能不全；糖皮質(zhì)激素缺乏；生理適應(yīng)性改變。

對亞臨床甲狀腺功能減退的不孕婦女，Yoshioka等[5]在一項(xiàng)前瞻性研究中表明，84.1%伴隨亞臨床甲狀腺功能減退(TSH>3.0 mU/L)的不孕患者經(jīng)過LT4治療后最終成功妊娠，并縮短了不孕周期；對不孕且伴有臨床甲狀腺功能減退的婦女，推薦使用LT4治療；而對于進(jìn)行IVF或ICSI的亞臨床甲狀腺功能減退婦女，推薦使用LT4治療以維持血清TSH水平在2.5 mU/L以下。

甲狀腺自身抗體陽性婦女COH后有潛在的輕微甲狀腺功能減退。如果是這種情況，開始IVF周期前補(bǔ)充左旋甲狀腺素可能改善治療結(jié)局。不過，左旋甲狀腺素對甲狀腺自身抗體檢測陽性但甲狀腺功能正常并進(jìn)行IVF婦女，左旋甲狀腺素對其流產(chǎn)的治療價值尚有不同見解[6]。美國甲狀腺協(xié)會(ATA)指南指出：“沒有足夠的證據(jù)確定左旋甲狀腺素療法在抗甲狀腺過氧化物酶抗體陽性、甲狀腺機(jī)能正常的婦女中改善輔助生殖技術(shù)(ART)妊娠結(jié)局”[4,7]。在有完整甲狀腺功能但是抗甲狀腺過氧化物酶抗體檢測陽性并進(jìn)行IVF的中國婦女中，使用左旋甲狀腺素治療與不用左旋甲狀腺素治療相比，不會降低流產(chǎn)率或者增加活產(chǎn)率[8]。

三、甲狀腺功能紊亂與不孕的關(guān)系

甲狀腺功能紊亂可反饋性引起下丘腦促甲狀腺激素釋放激素(TRH)分泌紊亂，使得垂體促性腺激素非脈沖啟動和分泌，從而影響H-P-O軸的生殖內(nèi)分泌調(diào)節(jié)，導(dǎo)致產(chǎn)生女性生殖活動的不良效應(yīng)。

甲狀腺功能亢進(jìn)或減退的女性生殖內(nèi)分泌會發(fā)生相應(yīng)的改變。甲狀腺功能亢進(jìn)的患者TSH降低，TH[游離三碘甲腺原氨酸(FT3)/FT4]升高，負(fù)反饋?zhàn)饔檬勾贵w對促性腺激素(Gn)的釋放增加，卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)水平升高。甲狀腺功能亢進(jìn)引起性激素結(jié)合球蛋白水平升高，雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化增多，最終導(dǎo)致雌激素水平升高。相反，甲狀腺功能減退患者的排卵會發(fā)生障礙，這是由于患者TSH水平增高后，負(fù)反饋?zhàn)饔檬筎RH和PRL升高，降低了卵巢對Gn的刺激接受性[4]。

甲狀腺功能紊亂會對女性生殖活動產(chǎn)生不利影響。甲狀腺功能亢進(jìn)患者中22%出現(xiàn)月經(jīng)紊亂，不孕患者中甲狀腺功能減退的發(fā)生率約13.9%，顯著高于一般人群的3.9%[9]。在育齡婦女中，甲狀腺自身免疫性疾病(AITD)的患病率約10%，包括甲狀腺功能亢進(jìn)癥、甲狀腺功能減退癥、產(chǎn)后甲狀腺炎[9]。

雖然甲狀腺功能紊亂會導(dǎo)致女性不孕風(fēng)險增加，但是甲狀腺功能紊亂是可逆的，并且目前的治療方式相對安全。對不孕且伴有甲狀腺功能紊亂的患者，應(yīng)該治療甲狀腺功能紊亂以糾正甲狀腺功能[4]。不孕患者的TPOAb陽性率高于正常婦女，尤其是子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的不孕[9]。TPOAb高滴度與甲狀腺功能紊亂，主要是甲狀腺功能減退癥發(fā)生率更密切相關(guān)。多囊卵巢綜合征(PCOS)患者的甲狀腺腫患病率和血清TPOAb水平均高于正常女性，但PCOS患者血清TSH和抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)水平，與正常婦女相比沒有差異[10]。

在輔助生殖臨床，存在甲狀腺自身免疫的女性，卵泡液中可檢測抗甲狀腺自身抗體且與血清抗體水平呈正相關(guān)。卵巢卵泡中甲狀腺自身抗體的存在，甲狀腺機(jī)能正常但是有甲狀腺自身免疫的患者，不太可能在控制性超促排過程中以及胚胎早期種植階段發(fā)展成為甲狀腺功能減退癥[11]。Andrisani等[12]比較了甲狀腺功能正常且沒有甲狀腺自身抗體與甲狀腺功能正常但甲狀腺自身抗體陽性的兩組不孕婦女的ART結(jié)局，兩組之間采集和受精的卵母細(xì)胞數(shù)量相當(dāng)，但甲狀腺自身抗體陽性組的胚胎質(zhì)量顯著，提示甲狀腺自身免疫對胚胎質(zhì)量有負(fù)效應(yīng)。故此，從臨床角度看，有甲狀腺自身免疫的不孕患者，使用ICSI進(jìn)行ART治療是合適的選擇[13]。

研究表明，血清TPOAb水平升高與PCOS患者不孕治療的反應(yīng)相關(guān)；TPOAb水平升高的PCOS患者，有枸櫞酸氯米芬(CC)抵抗的風(fēng)險[13]。孕前血清TSH水平在0～4.99 mU/L范圍內(nèi)變化時，宮腔內(nèi)人工授精結(jié)局與TSH水平變化無關(guān)[14]。血清TSH<2.5 mU/L的患者與血清TSH<4.5 mU/L的患者相比，首次IVF治療的妊娠率、流產(chǎn)率和分娩率沒有統(tǒng)計學(xué)差異[15]。TSH<2.5 mU/L的患者與TSH 2.5～5.0 mU/L的患者相比，IVF結(jié)局沒有統(tǒng)計學(xué)差異；但有研究表明，TSH>2.5 mU/L的患者與TSH≤2.5 mU/L的患者相比，新生兒出生孕齡和出生體重更低[16]。血清TSH≤2.5 mU/L的患者與TSH>2.5 mU/L的患者相比，臨床妊娠率更高[17]。血清TSH水平相對更高的患者，使用LT4治療可能會改善IVF的結(jié)局。血清TSH>4.2 mU/L的患者，使用LT4治療與使用安慰劑治療對比，臨床妊娠率更高，流產(chǎn)率更低，活產(chǎn)率更高[18]。

亞臨床甲狀腺功能減退的患者使用LT4治療，可以改善IVF結(jié)局[19]。亞臨床甲狀腺功能減退可能會影響ART結(jié)局，對其的影響呈現(xiàn)血清TSH濃度依賴，在IVF中心，對血清TSH>2.5 mU/L的亞臨床甲狀腺功能減退的患者進(jìn)行治療需要謹(jǐn)慎對待[4]。據(jù)報道，治療后的亞臨床甲狀腺功能減退患者與無甲狀腺疾病患者相比，首次IVF的臨床結(jié)局較差[20]。但有研究表明，經(jīng)過治療的亞臨床甲狀腺功能減退的患者與沒有甲狀腺疾病的患者相比，IVF結(jié)局沒有差異[21]。有甲狀腺自身免疫性疾病的婦女與正常婦女相比，IVF治療后臨床妊娠率沒有差異，但是流產(chǎn)率增高[8]。左旋甲狀腺素(LT4)治療甲狀腺抗體陽性但甲狀腺功能正常的婦女，IVF結(jié)局沒有改善[22]。我們的研究表明，對薄型子宮內(nèi)膜合并甲狀腺功能減退的不孕患者，在進(jìn)行ART治療前復(fù)查甲狀腺功能，并作針對性治療，改善了部分患者的子宮內(nèi)膜容受性和ART結(jié)局[23]。甲狀腺抗體陽性患者ART治療前使用糖皮質(zhì)激素預(yù)處理可以提高妊娠率[24]。IVF治療控制性超促排卵(COH)過程會使用大劑量FSH、LH或者人絨毛膜促性腺激素(HCG)，HCG有類似TSH樣作用，雌激素會使甲狀腺結(jié)合球蛋白升高，并且COH后血清TSH水平顯著增加，在第一孕期提示會超過2.5 mU/L，這些均加重了甲狀腺的負(fù)荷。甲狀腺自身抗體陽性的個體在促排卵過程中容易出現(xiàn)甲狀腺功能減退。TPOAb陽性的不孕婦女在IVF治療過程，經(jīng)大劑量HCG作用后，TSH水平逐漸升高，F(xiàn)T4水平則逐漸降低。反復(fù)多次IVF治療可能會影響甲狀腺自身抗體的滴度。在IVF治療中使用大劑量的FSH和LH進(jìn)行COH，胚胎移植后患者需要補(bǔ)充孕酮，使其體內(nèi)的血清激素水平在未妊娠時就達(dá)到孕中期的水平，而在此過程中患者甲狀腺自身抗體升高。早孕階段母體的低FT4水平和增高的TSH水平與子代精神運(yùn)動發(fā)育障礙相關(guān)。

在IVF治療反復(fù)失敗的患者中，甲狀腺自身抗體的陽性率顯著增加[25]。甲狀腺自身抗體陽性婦女的自發(fā)流產(chǎn)風(fēng)險高于抗體陰性者的2～3倍[26]。然而，左旋甲狀腺素的應(yīng)用對甲狀腺功能完整但甲狀腺自身抗體陽性婦女的流產(chǎn)沒有效果[27]。甲狀腺自身抗體和IVF結(jié)局相關(guān)分析表明，檢出甲狀腺自身抗體陽性婦女的流產(chǎn)率增加，從而降低了活產(chǎn)率[28]。

綜上所述，不孕患者甲狀腺內(nèi)分泌功能紊亂或患甲狀腺疾病的發(fā)生率高，導(dǎo)致影響不孕治療或ART臨床結(jié)局。故此，要重視不孕患者的甲狀腺功能篩查，進(jìn)一步建立和完善甲狀腺疾病檢測的截斷值等參考指標(biāo)，針對性地對不孕患者的甲狀腺內(nèi)分泌功能進(jìn)行評估或治療，以期改善療效。