中藥對(duì)冠心病的治療作用及其機(jī)制探究

劉金龍，張永和

（長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)，長(zhǎng)春 130117）

近年來(lái)，城市人群中冠心病的發(fā)病人數(shù)和住院人數(shù)已升至內(nèi)科疾病的首位[1]。藥物治療目前仍然是冠心病預(yù)防和治療的重要手段之一。研究中藥對(duì)冠心病的作用機(jī)制，能夠更好的為藥理研究提供參考，也可以為臨床對(duì)冠心病的治療以及藥物的開(kāi)發(fā)提供新思路?，F(xiàn)將中藥治療冠心病脂質(zhì)過(guò)氧化、缺血再灌注損傷、鈣超載、炎癥反應(yīng)和雌激素作用機(jī)制綜述如下。

1 “胸痹”的含義

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病是冠狀動(dòng)脈血管發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化病變而引起血管腔狹窄或阻塞，造成心肌缺氧、缺血或壞死而導(dǎo)致的心臟病，常被稱(chēng)為“冠心病”。“冠心病”在中醫(yī)學(xué)稱(chēng)之為“胸痹”。“胸痹”最早出現(xiàn)在《靈樞·本臟》：“肺大則多飲，善病胸痹、喉痹、 逆氣”，將飲邪痹阻胸中作為胸痹的主要病機(jī)?！鹅`樞·五邪》指出：“邪在心，則病心痛”。張仲景《金匱要略》曰：“胸痹之病，喘息咳唾，胸背痛，短氣，寸口脈沉而遲，關(guān)上小緊數(shù)， 胸痹不得臥”。 冠心病的發(fā)病機(jī)制主要包括脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)、內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說(shuō)、血栓形成和血小板聚集學(xué)說(shuō)。胸痹是一種比較常見(jiàn)的病癥，臨床癥狀表現(xiàn)為胸部刺痛，絞痛，夜間時(shí)甚至心痛，腰痛，或肩部疼痛，伴有胸悶，長(zhǎng)期不愈，因憤怒和疲勞加劇。臨床上治療冠心病使用較多的是西藥治療，治療效果并不理想。中藥及其制劑在治療穩(wěn)定型冠心病方面，具有適應(yīng)范圍廣，不良反應(yīng)少，適合長(zhǎng)期用藥等明顯優(yōu)勢(shì)。

2 病因病機(jī)

2.1 脂質(zhì)過(guò)氧化 研究顯示，動(dòng)脈粥樣硬化形成與脂質(zhì)過(guò)氧化和氧自由基密切相關(guān)。正常情況下身體具有抗氧化作用的物質(zhì)和可以清除自由基大量的酶，可以保護(hù)身體免受自由基的破壞[2]。當(dāng)身體產(chǎn)生的自由基超過(guò)身體移除的能力時(shí)，就會(huì)影響身體造成損傷。研究[3]發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷可降低動(dòng)脈粥樣斑塊中脂質(zhì)的含量，抑制CD40和MMP-9 在動(dòng)脈中敲除載脂蛋白E 的表達(dá)[4]。三七總皂苷能使心肌耗氧量降低，對(duì)心肌細(xì)胞缺氧損傷，可以保持氧自由基清除劑超氧化物歧化酶活性，使膜的氧自由基脂質(zhì)效應(yīng)產(chǎn)生的丙二醛降低，從而減少氧自由基損害心肌細(xì)胞[5]，還能使細(xì)胞內(nèi)活性氧受到抑制，保護(hù)大鼠心肌細(xì)胞的凋亡[6]。陳曉光等[7]研究顯示，抑制自由基、抗氧化可能使鹿茸多肽降低心肌缺血損傷后大鼠心肌梗死面積，能明顯降低S-T 段抬高，降低血清肌酸激酶（CK）、乳酸脫氫酶（LDH）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）活性，實(shí)現(xiàn)鹿茸多肽對(duì)大鼠心肌缺血損傷的保護(hù)作用。魏夢(mèng)濤等[8]研究顯示，紫草素可以抑制脂質(zhì)過(guò)氧化和清除自由基活性，其活性和藥物濃度呈正相關(guān)。眾多的研究證明，中藥對(duì)脂質(zhì)過(guò)氧化和氧自由基影響效果顯著。

2.2 缺血再灌注損傷 臨床中發(fā)現(xiàn)很多患者在恢復(fù)血液灌注后，其器官和組織的功能未得到恢復(fù)，造成更嚴(yán)重的損傷，包括出現(xiàn)嚴(yán)重的心室功能低下、心律失常、原有的梗死面積擴(kuò)大等表現(xiàn)。張利萍等[9]研究表明，白藜蘆醇能降低大鼠缺血再灌注后心肌細(xì)胞凋亡的增加，降低心肌中Bax 蛋白的表達(dá)，增加Bcl-2 蛋白和Bcl-2/Bax 比值的表達(dá)。王嵐等[10]研究發(fā)現(xiàn)，丹參毛狀根可以減少心律失常的發(fā)生率，增加冠狀動(dòng)脈血流量，減少持續(xù)時(shí)間和恢復(fù)時(shí)間，增大超氧化物歧化酶活性，降低乳酸脫氫酶、丙二醛的釋放，對(duì)大鼠離體心臟缺血再灌注損傷有較好的保護(hù)作用，與丹參保護(hù)作用無(wú)特別明顯差別[11]。郭春宏等[12]研究顯示，薯蕷皂苷可能參與抗血小板活化和抗自由基的分子機(jī)制達(dá)到抗心肌缺血再灌損傷的作用[13]。王皓等[14]研究顯示，鹿茸醇提物可能通過(guò)影響心肌組織中NO 及CGRP 含量，在心肌缺血損傷后期具有保護(hù)損傷心肌作用。袁杰[15]研究顯示，頭頂一顆珠能明顯提高血液中SOD 和GSH-Px 活性，降低MDA 的含量，提高缺血-再灌注損傷后的左心功能。熊光宗等[16]研究顯示，銀杏葉提取物可能增加心肌組織apelin mRNA的表達(dá)，提高apelin 水平，抗大鼠心肌缺血損傷。曾靖等[17]研究顯示，3’-大豆苷元磺酸鈉可通過(guò)增強(qiáng)心肌收縮力，擴(kuò)張冠脈，減少ANG Ⅱ的釋放，增加NO、ANP 的合成，起到保護(hù)離體心臟缺血再灌注損傷作用。常超等[18]研究粉防己堿對(duì)缺血再灌注損傷大鼠心肌細(xì)胞凋亡及Bcl-2/Bax 蛋白表達(dá)的影響，結(jié)果顯示與缺血再灌模型組對(duì)比，粉防己組可明顯降低血清肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）值，減少心肌梗死范圍，這種保護(hù)作用機(jī)制可能與減少心肌細(xì)胞凋亡，Bax 表達(dá)下降，心肌Bcl-2 表達(dá)，增加Bcl-2/Bax 值顯著升高有關(guān)。以上研究表明，在抗缺血再灌注損傷機(jī)制中，中藥的作用是非常重要的，具有減輕心室功能低下、心律失常、原有的梗死面積擴(kuò)大等作用。

2.3 鈣超載 鈣在維持細(xì)胞正常功能和結(jié)構(gòu)方面起著重要的作用。在正常生理?xiàng)l件下，為了使細(xì)胞的鈣含量保持在低水平，細(xì)胞會(huì)通過(guò)一系列的運(yùn)輸機(jī)制維持著這個(gè)巨大的濃度梯度。鈣超載是在缺血缺氧條件下，導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷后胞漿內(nèi)鈣離子濃度很大程度升高。正常情況下，肌漿網(wǎng)和線(xiàn)粒體內(nèi)儲(chǔ)存心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子和靜息狀態(tài)胞漿內(nèi)游離鈣離子濃度是很低的[19]。鈣超載對(duì)于冠心病的影響在于當(dāng)線(xiàn)粒體中的鈣離子超過(guò)其轉(zhuǎn)運(yùn)限制時(shí)，會(huì)誘導(dǎo)線(xiàn)粒體鈣超載，從而引發(fā)線(xiàn)粒體膜滲透性轉(zhuǎn)化孔的開(kāi)啟。mPTP 的開(kāi)放導(dǎo)致呼吸鏈解偶聯(lián)、線(xiàn)粒體膜電位衰竭、細(xì)胞色素C 和其他凋亡因子釋放、ATP 衰竭，這些變化因素最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡[20]。通過(guò)中藥來(lái)調(diào)節(jié)鈣離子通路可以減輕對(duì)心肌造成的損傷。郭曉綱等[21]采用膜片鉗技術(shù)觀察葛根素對(duì)鼠心肌細(xì)胞L 型鈣通道的影響，發(fā)現(xiàn)葛根素對(duì)心肌細(xì)胞L 型鈣通道具有時(shí)間依賴(lài)性的阻斷作用，葛根素可以使心肌L 型鈣通道受到抑制，這可能是葛根素抗心律失常、缺氧和缺血的離子機(jī)制之一。孫宏麗等[22]研究發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿可以達(dá)到抗冠心病的作用，由于氧化苦參堿能抑制大鼠心肌細(xì)胞膜上L 型Ca2+通道蛋白R(shí)NA 的表達(dá)，從而降低外鈣內(nèi)流，達(dá)到Ca2+濃度降低目的，在實(shí)驗(yàn)上應(yīng)用RT-PCR 檢測(cè)心肌缺血大鼠心肌L 型Ca2+通道的蛋白R(shí)NA 表達(dá)水平。孟丹等[23]首先制作鈣超載模型，方法是通過(guò)異丙腎上腺素來(lái)誘導(dǎo)大鼠完成，其次培養(yǎng)黃芪總皂苷，結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃芪總皂苷可以使異丙腎上腺素誘導(dǎo)的鈣超載受到抑制。黃芪又是益氣類(lèi)中藥，能減少慢性炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，改善血管環(huán)境，使白細(xì)胞介素-6，血清腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素1-β 水平顯著降低[24]。黃芪成分黃酮、黃芪氨基酸、皂苷可以提高抗低氧能力，改善心臟功能，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，防止脂質(zhì)過(guò)氧化作用，作用于Na+—K+—ATP 酶增加心肌收縮力，降低血液黏度，并具有較強(qiáng)的清除自由基能力，限制了氧自由基對(duì)心肌細(xì)胞的損傷和細(xì)胞結(jié)構(gòu)的破壞[25]。因此在以鈣超載為主導(dǎo)的冠心病發(fā)病過(guò)程中，中藥對(duì)鈣超載的治療發(fā)揮著顯著療效，具有廣闊的應(yīng)用前景。

2.4 炎癥反應(yīng) 冠心病與炎癥之間的關(guān)系在醫(yī)學(xué)界越來(lái)越受到關(guān)注。在研究中發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)在冠心病的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。在缺血再灌注損傷早期，體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生大量誘發(fā)炎癥的因子，這些大量的炎癥因子聚集在一起。炎癥反應(yīng)參與了繼發(fā)冠狀動(dòng)脈痙攣，不穩(wěn)定性斑塊形成、斑塊破裂及血栓形成等病理過(guò)程，激活的炎性細(xì)胞在冠心病的發(fā)生發(fā)展中起著非常重要作用。中性粒細(xì)胞可與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合在黏附因子上，釋放出許多具有趨化性的炎癥介質(zhì)，促進(jìn)血管通透性增加，誘導(dǎo)細(xì)胞黏附分子和血管細(xì)胞黏附分子表達(dá)，引起血管功能障礙和組織損傷。很多中藥能抑制黏附分子的表達(dá)，減少中性粒細(xì)胞的聚集[26]。黃芪甲苷抑制細(xì)胞凋亡通過(guò)降低Toll樣受體4（TLR4）和核因子-κB（NF-κB），黃芪總苷減輕MIR 通過(guò)減少炎性細(xì)胞因子這種途徑[27]。抑制炎癥反應(yīng)、抑制HMGB1 表達(dá)和抑制缺血再灌注所致活性氧（ROS）增加可能是丹參酮ⅡA 對(duì)心肌缺血再灌注損傷保護(hù)作用的因素[28]。李樹(shù)仁等[29]研究結(jié)果顯示，腦心通膠囊主要成分有水蛭、丹參、全蝎、紅花、地龍、黃芪、當(dāng)歸等 16 味中藥。在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上口服腦心通膠囊 12 個(gè)月，明顯使冠脈臨界病變冠心病患者血清TNF-α、IL-6、MMP-9 及 hs-CRP 水平降低，提示長(zhǎng)期口服腦心通膠囊具有減輕炎癥反應(yīng)的作用。以上研究發(fā)現(xiàn)，許多中藥對(duì)冠心病具有較好的保護(hù)作用，可以減輕心肌缺血再灌注損傷的炎癥反應(yīng)。

2.5 雌激素 許多中藥提取物中的雌激素能將冠心病的發(fā)病率降低，主要是影響冠心病的病理生理過(guò)程和預(yù)后。雌激素預(yù)防冠心病的發(fā)生可以通過(guò)抑制炎癥、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝及保護(hù)血管內(nèi)膜等方面。已經(jīng)有較多證據(jù)顯示，雌激素可以實(shí)現(xiàn)減輕心臟缺血性損傷，改善心臟功能的作用。雌激素可促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞的動(dòng)員、增殖、歸巢、分化并降低其凋亡,使內(nèi)皮修復(fù)和血管新生提高[30]。人參皂苷Rg1 就是其中的一種，它可以通過(guò)增加Bcl-xL 值，降低Caspase-3 水平，抑制心肌細(xì)胞凋亡，而且人參皂苷R1 可以經(jīng)過(guò)調(diào)節(jié)PI3K/AKT 信號(hào)通路，激活雌激素受體，抑制心肌細(xì)胞凋亡。中藥在藥用上具有悠久的歷史，與西藥相比中藥的不良反應(yīng)較少，在具有雌激素樣作用的同時(shí)，清熱藥、活血化瘀藥和補(bǔ)益藥中含有許多植物雌激素（phytoestrogen，PE），因此以雌激素異常為主導(dǎo)的冠心病發(fā)生機(jī)制中，中藥可調(diào)節(jié)雌激素水平，可通過(guò)活化某些通路從而改善冠心病臨床癥狀。

3 小結(jié)

具有治療冠心病的中藥涉及到鹿茸多肽、荷葉黃酮、天麻素、柿葉黃酮、竹葉總黃酮、燈盞花素、白藜蘆醇苷、烏天麻、乙酰丹參素、山楂葉原花青素、蕨麻正丁醇提取部位、丹酚酸B、茶黃素、杭白菊乙酸乙酯提取物、西紅花酸和西紅花苷、葛根素、紅豆杉多糖、丹參毛狀根、三七總皂苷、羥基紅花黃色素、蕨麻乙醇提取物、紅景天苷、丹參素、紅景天苷衍生物、拳參正丁醇提取物、蒺藜皂苷、參麥皂苷、白藜蘆醇苷等50 多種藥物及有效成分。名老中醫(yī)治療冠心病使用頻率最高的前10 味藥是當(dāng)歸、瓜蔞、丹參、川芎、茯苓、半夏、黃芪、人參、薤白和麥冬；聚類(lèi)分析總結(jié)出名老中醫(yī)常用藥對(duì)16 個(gè)，3 味藥物組合體7 個(gè)，多味藥物組合體5 個(gè)[31]。

經(jīng)過(guò)諸多實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，中藥對(duì)于冠心病治療是有效的，許多中藥的治療機(jī)制是相輔相成、相互作用的。它們不獨(dú)立于任何一種機(jī)制，并干涉疾病的許多方面。同時(shí)，中藥的有效成分可以抗冠心病作用的研究也存在一些不足，如缺乏一致性。本文對(duì)中藥治療冠心病的脂質(zhì)過(guò)氧化、缺血再灌注損傷、鈣超載、炎癥反應(yīng)、雌激素等作用機(jī)制進(jìn)行了探討與總結(jié)。希望有助于臨床對(duì)冠心病更加深入的了解，根據(jù)患者出現(xiàn)的不同損傷癥狀，設(shè)計(jì)合理的治療方案，采取有效專(zhuān)一性的治療手段，有效減輕患者冠心病的發(fā)生。

隨著中藥治療冠心病機(jī)制研究的深入，不斷的發(fā)現(xiàn)新的認(rèn)識(shí)、新的理論、新的研究進(jìn)展，開(kāi)始出現(xiàn)了許多新的治療方法，包括干細(xì)胞治療、內(nèi)源性物質(zhì)類(lèi)似物、基因治療等治療理念。相信在醫(yī)學(xué)工作者的堅(jiān)持不懈努力下，會(huì)發(fā)現(xiàn)更多對(duì)冠心病預(yù)防及治療作用的中藥，研究出更加有效的藥物或治療手段，顯著減輕冠心病臨床癥狀，降低心血管疾病的病死率。