膜性腎病抗凝治療研究進(jìn)展

夏鈺晰， 常 莉， 孟思妤， 滿曉靜， 姚天明，3

1.沈陽(yáng)藥科大學(xué)生命科學(xué)與生物制藥學(xué)院，遼寧沈陽(yáng)132013；

2.青島市海軍特勤療養(yǎng)中心二區(qū)中醫(yī)綜合科，山東青島266071；

3.北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 衛(wèi)勤部，遼寧沈陽(yáng)110016

特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)是腎小球疾病中常見(jiàn)的病理類型之一，主要臨床表現(xiàn)為腎病綜合征或大量蛋白尿，同時(shí)，血液系統(tǒng)表現(xiàn)為高凝狀態(tài)，高凝狀態(tài)可進(jìn)一步誘發(fā)纖溶異常、血小板功能亢進(jìn)，易并發(fā)血栓、栓塞[1]。靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)是腎病綜合征的嚴(yán)重臨床并發(fā)癥，具有較高的發(fā)病率和病死率[2]。VTE在腎病綜合征患者中存在廣泛風(fēng)險(xiǎn)，相關(guān)學(xué)者也在研究更有效的VTE預(yù)防方法。長(zhǎng)期抗凝治療導(dǎo)致患者醫(yī)療費(fèi)用增加，并發(fā)癥增多，嚴(yán)重者甚至危及生命[3]。如何個(gè)體化選用抗凝藥物、制定合理的抗凝治療方案，對(duì)于改善患者預(yù)后，減少并發(fā)癥，提高生活質(zhì)量具有重要意義。本研究就膜性腎病抗凝治療方案的優(yōu)缺點(diǎn)及最新研究進(jìn)展作一綜述?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 抗凝血藥物

1.1 華法林 華法林為香豆素類口服抗凝藥，適用于預(yù)防及治療深靜脈血栓、肺栓塞[4]。華法林雖是VTE一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，但治療窗窄、起效慢、半衰期長(zhǎng)、患者依從性差[5]。華法林在給藥后24 h內(nèi)可出現(xiàn)抗凝效果，而抗凝作用的峰值可能延長(zhǎng)至72～96 h，故不宜單獨(dú)使用，與低分子肝素交叉使用至少4 d后方可停用[6]。有研究報(bào)道，患者因特發(fā)性膜性腎病而導(dǎo)致腎病綜合征，被診斷為上肢深靜脈血栓，在應(yīng)用華法林治療后，

腎病綜合征消退，血栓明顯減少[7]。但華法林也可能與亞洲患者較高的出血率有關(guān)，其有效性仍受到質(zhì)疑[8]。

1.2 肝素與低分子肝素 腎病綜合征患者常因蛋

白丟失所致血清抗凝血酶AT-Ⅲ水平下降，發(fā)生率約為86.4%[8]。肝素的抗凝作用需要足夠水平的血清抗凝血酶AT-Ⅲ實(shí)現(xiàn)[9]。血清抗凝血酶AT-Ⅲ循環(huán)水平降低，肝素介導(dǎo)的凝血酶抑制作用減弱，肝素敏感性降低[10]。同時(shí)，肝素也易引起出血及繼發(fā)性血小板減少，現(xiàn)臨床已較少應(yīng)用。低分子肝素的主要優(yōu)點(diǎn)是不與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合、與血漿蛋白較少結(jié)合、在富血小板狀態(tài)下抑制凝血酶，所以其抗血栓形成效果優(yōu)于普通肝素；且低分子肝素增加血管通透性及抑制血小板的功能較弱，極少引起出血，因此是較安全的抗凝劑[11]。低分子肝素通過(guò)緩解特發(fā)性膜性腎病患者腎小球內(nèi)高凝狀態(tài)，避免其腎損傷[12]。此外，低分子肝素帶有負(fù)電荷，可修復(fù)腎小球基底膜，防止尿蛋白漏出。但單用低分子肝素抗凝效果仍不理想[13]。

1.3 水蛭素 水蛭素為強(qiáng)效凝血酶特異性抑制劑，可抑制凝血酶的催化作用，使纖維蛋白原分解，血小板降低，同時(shí)，具有溶栓與抗凝的作用，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床抗凝血、抗血栓治療中，合理劑量?jī)?nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)較小[14]。水蛭素與凝血酶的結(jié)合力極強(qiáng)，可專一性滅活凝血酶[15]。但水蛭素應(yīng)用于腎病綜合征的報(bào)道較少。水蛭素可拮抗炎性介質(zhì)，減輕尿蛋白水平和低蛋白血癥，但具體作用機(jī)制尚不清楚[16]。腎病綜合征患者應(yīng)用水蛭素抗凝，可改善高凝狀態(tài)，也可用于腎病綜合征的輔助治療。

2 抗血小板藥物

2.1 阿司匹林 阿司匹林作為抗血小板藥物，小劑量常被用于預(yù)防腎病引起的血栓栓塞[17]。然而，部分腎病綜合征患者對(duì)低劑量的阿司匹林有耐藥性，阿司匹林耐藥性增加的頻率與腎病患者高膽固醇血癥有關(guān)，阿司匹林作為血栓栓塞并發(fā)癥的預(yù)防治療藥物時(shí)，可能只有少數(shù)腎病綜合征患者受益[18]。

2.2 氯吡格雷 氯吡格雷屬于噻吩吡啶類衍生物，可選擇性阻斷血小板膜表面二磷酸腺苷受體，阻止纖維蛋白原與糖蛋白Ⅲb/Ⅲa受體結(jié)合，從而不可逆阻斷血小板聚集，具有抗血小板聚集及抗血栓形成作用[19]。氯吡格雷可減輕血小板釋放的多種炎癥介質(zhì)對(duì)腎小球基底膜的損傷，減少尿蛋白，也可阻斷血栓素形成，進(jìn)一步減少炎癥介質(zhì)釋放，保護(hù)腎功能[20]。同時(shí)，氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用激素治療腎病綜合征，降低蛋白尿作用更顯著，可一定程度恢復(fù)血清白蛋白。有研究發(fā)現(xiàn)，在給予激素加環(huán)磷酰胺治療為主的基礎(chǔ)上，應(yīng)用低分子肝素聯(lián)合尿激酶及氯吡格雷可有效減輕水腫、增加尿量、提高血清白蛋白、降低尿蛋白、減少血栓、栓塞并發(fā)癥的發(fā)生，對(duì)血小板水平無(wú)明顯影響[21]。

2.3 雙嘧達(dá)莫 雙嘧達(dá)莫可有效抑制體內(nèi)血小板環(huán)氧化酶活性，阻礙血液中血小板合成血栓素，從而達(dá)到抗血小板聚集的目的，阻止血小板合成[22]。雙嘧達(dá)莫片聯(lián)合潑尼松龍片治療可改善腎病綜合征患者的腎功能及血液的高凝狀態(tài)。大劑量雙嘧達(dá)莫聯(lián)合應(yīng)用激素治療腎病綜合征，療效更確切，不良反應(yīng)少[23]。此外，在降低腎小球內(nèi)壓力、減少腎小球球內(nèi)血栓形成及擴(kuò)張腎小球血管方面，雙嘧達(dá)莫有協(xié)同作用，能更有效地減少尿蛋白，減緩腎功能損害。雙嘧達(dá)莫療程短、見(jiàn)效快，且效果維持時(shí)間長(zhǎng)，一定程度上減輕患者費(fèi)用，是腎病綜合征患者臨床常規(guī)使用的藥物[24]。

3 其他藥物

3.1 新型抗凝藥物 凝血因子X(jué)a抑制劑、凝血酶抑制劑等新型口服抗凝藥(new oral anticoagulants，DOACs)給藥方便、起效迅速。但與肝素、華法林等傳統(tǒng)藥物相比，DOACs是否具有同等療效及在腎病綜合征患者中使用DOACs是否安全，目前尚不清楚[25]。且DOACs是否能預(yù)防腎病綜合征患者動(dòng)脈血栓事件尚不清楚。

利伐沙班是一種口服凝血因子X(jué)a抑制劑，起效迅速。其功能不依賴于AT-Ⅲ水平，因此，治療低AT-Ⅲ水平患者效果可能優(yōu)于肝素[8]。有研究表明，利伐沙班治療腎病綜合征患者VTE及AT-Ⅲ水平低的患者有效、安全[5]。有研究表明，依多沙班可有效替代華法林治療急性 VTE，降低出血風(fēng)險(xiǎn)[6]。有學(xué)者推薦治療VTE初始肝素與華法林重疊，隨后應(yīng)用華法林，而在初始肝素治療后使用依多沙班替代華法林，可能會(huì)為臨床提供一個(gè)有效的替代方案[10]。

達(dá)比加群酯是一種新型可口服直接競(jìng)爭(zhēng)性凝血酶抑制劑，已經(jīng)成為華法林及肝素的替代品，應(yīng)用于中風(fēng)、非瓣膜病相關(guān)的房顫預(yù)防及骨科患者術(shù)后血栓預(yù)防中。達(dá)比加群酯適用于不能耐受華法林的腎病綜合征患者的抗凝治療。

3.2 溶栓藥物 大部分VTE患者(無(wú)肺栓塞或合并低危肺栓塞)不推薦溶栓治療[11]。一旦血管內(nèi)已形成凝血塊，應(yīng)立即采用促纖溶療法[7]。常用藥物有尿激酶、鏈激酶等，尿激酶可與尿激酶受體結(jié)合，增強(qiáng)組織局部的纖溶活性，影響內(nèi)皮細(xì)胞的緊密連接，增加血管通透性，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的粘附和增生，阻止腎組織纖維化進(jìn)程[26]。尿激酶能直接激活纖溶酶原，不良反應(yīng)明顯少于鏈激酶[27]。有研究表明，腎病綜合征患者第一時(shí)間使用尿激酶治療后，可顯著改善患者的高凝狀態(tài)，且無(wú)出血等不良反應(yīng)[28]。

4 結(jié)語(yǔ)

與傳統(tǒng)抗凝藥比較，新型抗凝藥治療合并血栓性疾病的膜性腎病患者給藥方便、起效迅速、代謝時(shí)間短。但因血栓性疾病及抗凝治療效果受多因素影響，抗凝藥物治療相關(guān)疾病尚需進(jìn)一步探究。