紅景天治療心血管疾病研究進(jìn)展

王 崢， 王亞君， 滿曉靜， 姚天明，3

1.錦州醫(yī)科大學(xué)，遼寧錦州121000；

2.山東省青島市海軍特勤療養(yǎng)中心二區(qū)中醫(yī)綜合科，山東青島266071；

3.北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 衛(wèi)勤部，遼寧沈陽(yáng)110016

心血管疾病是一種嚴(yán)重威脅人類健康的常見(jiàn)病，病因復(fù)雜，治療難度高，遠(yuǎn)期病死率和再住院率較高。紅景天是一種具有多種生物效應(yīng)的景天科植物，其主要化學(xué)成分有紅景天苷，酪醇、黃酮、多糖等，具有抗缺血、抗缺氧、抗病毒感染、提高免疫功能、降血脂及防止血栓形成等作用，已應(yīng)用于心血管疾病的治療中。本研究就紅景天對(duì)心血管疾病的作用機(jī)理作一綜述?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)心肌缺血-再灌注損傷的保護(hù)作用

1.1 對(duì)血管內(nèi)皮的作用 血管內(nèi)皮細(xì)胞參與血管張力、凝血等過(guò)程的調(diào)節(jié)，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是引起缺血-再灌注損傷、動(dòng)脈粥樣硬化、休克、彌散性血管內(nèi)凝血等的重要始動(dòng)因素之一，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞是預(yù)防和治療關(guān)鍵。研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷通過(guò)抑制缺氧誘導(dǎo)因子-1α基因表達(dá)，抑制血管內(nèi)皮收縮因子內(nèi)皮素-1的表達(dá)，促進(jìn)血管內(nèi)皮舒張因子NO合酶表達(dá)，從而改善低氧誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮舒縮功能障礙，緩解心肌缺血缺氧。紅景天苷可能通過(guò)可溶性鳥(niǎo)苷環(huán)化酶途徑作用于內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞和非內(nèi)皮細(xì)胞均起到良好的血管舒張作用[1-2]。紅景天苷還可促進(jìn)急性心肌缺血大鼠心肌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及mRNA的分泌，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖，改善心肌供血[3]。此外，紅景天可以靶向調(diào)控心肌局部腎上腺髓質(zhì)素水平，促進(jìn)缺血心肌血管新生[4]。譚洪玲等[5]發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可顯著增加缺氧/復(fù)氧損傷心肌細(xì)胞中細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extra cellular signal-regulated kinase，ERK)磷酸化水平，通過(guò)ERK信號(hào)通路促進(jìn)細(xì)胞增殖，減輕再灌注損傷，發(fā)揮其對(duì)缺氧損傷心肌細(xì)胞保護(hù)作用。

1.2 抗氧化應(yīng)激作用 心肌發(fā)生缺血缺氧會(huì)引起高能磷酸化合物耗竭，能量代謝障礙，線粒體鈣超載，并通過(guò)不同的信號(hào)傳導(dǎo)途徑產(chǎn)生大量氧自由基，造成細(xì)胞膜和線粒體膜損傷，導(dǎo)致心肌細(xì)胞膜的通透性增加，引起心肌酶的釋放，同時(shí)，大量自由基氧化血漿中重要的抗氧化物酶使其含量下降。有研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可以減少心肌細(xì)胞活性氧(reactiveoxygen species，ROS)的產(chǎn)生，提高超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)的活性及表達(dá)，抑制過(guò)氧化脂質(zhì)的形成，增強(qiáng)機(jī)體清除自由基的能力，同時(shí)提高心肌細(xì)胞活性，對(duì)抗氧化應(yīng)激反應(yīng)，保護(hù)心肌細(xì)胞[6]。Zhuang等[7]提出紅景天苷通過(guò)cAMP依賴通路下調(diào)Ca2＋和ROS減輕H2O2所致的細(xì)胞損傷，促進(jìn)線粒體的生物合成，同時(shí)，增加絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶和ERK1/2的磷酸化，降低c-Jun氨基末端激酶和P38絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)的磷酸化，從而對(duì)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷發(fā)揮積極的保護(hù)作用。

1.3 對(duì)心肌細(xì)胞凋亡的影響 細(xì)胞凋亡主要通過(guò)兩大途徑:膜死亡受體途徑和線粒體途徑。氧自由基可以激活MAPK和核因子，促進(jìn)腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)生成，TNF 與心肌細(xì)胞膜上的TNF受體1或Fas配體結(jié)合，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡[8]。紅景天苷可以通過(guò)減少自由基的產(chǎn)生及其引發(fā)的脂質(zhì)過(guò)氧化，直接或間接阻斷MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，阻斷氧自由基介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮其抗氧化、抗凋亡的細(xì)胞保護(hù)作用[9]。紅景天還可以增加缺氧復(fù)氧所致?lián)p傷心肌細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷含量，降低ROS水平，穩(wěn)定細(xì)胞線粒體膜電位水平，抑制線粒體分裂，抑制細(xì)胞色素C(Cyt-c)的釋放，上調(diào)線粒體動(dòng)力學(xué)相關(guān)蛋白視神經(jīng)萎縮蛋白表達(dá)，抑制磷酸化動(dòng)力相關(guān)蛋白表達(dá)，改善心肌細(xì)胞線粒體的功能障礙及動(dòng)力學(xué)失衡，對(duì)缺氧復(fù)氧所致的心肌細(xì)胞損傷及凋亡起一定的保護(hù)作用[10-11]。紅景天苷抑制急性心肌缺血誘導(dǎo)的促凋亡因子Bax的表達(dá)，同時(shí)，促進(jìn)抑凋亡因子Bcl-2的表達(dá)，從而增加Bcl-2/Bax比值，減少Cyt-c從線粒體釋放進(jìn)入胞漿，抑制下游caspase-3和caspase-9的活性，從而阻斷線粒體凋亡信號(hào)的啟動(dòng)，發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡作用[12]。紅景天苷還可能通過(guò)抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號(hào)通路的激活，抑制上游信號(hào)免疫球蛋白重鏈結(jié)合蛋白和下游的凋亡蛋白C/EBP同源蛋白的mRNA表達(dá)以及蛋白表達(dá)，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞[13]。有研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可通過(guò)激活磷酸酰肌醇激酶/絲氨酸激酶(PI3K/Akt)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，顯著增加缺氧后細(xì)胞p-Akt蛋白表達(dá)，上調(diào)Akt的磷酸化水平，激活其下游靶蛋白糖原合成激酶3(glycogen synthase kinase-3，GSK-3)磷酸化的增加，從而抑制細(xì)胞凋亡，保護(hù)缺血-再灌注心肌[14]

2 抗炎癥反應(yīng)和抗病毒性心肌炎作用

有研究發(fā)現(xiàn)，紅景天注射液可以通過(guò)降低機(jī)體炎性反應(yīng)，明顯降低急性心肌梗死再灌注治療后血清超敏C-反應(yīng)蛋白、內(nèi)皮素、纖維蛋白原水平，可提高心肌組織的抗氧化能力，保護(hù)心肌[15]。也有研究證實(shí)，紅景天苷可抑制Toll樣受體4(Toll-like receptors 4，TLR4)-核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子(nuclear factor-kappaB，NF-κB)-TNF-α 炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，降低心肌TLR4和 NF-κB表達(dá)，減少心肌促炎癥細(xì)胞因子TNF-α的釋放，從而對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的大鼠心肌損傷具有一定的保護(hù)作用[16]。同時(shí)，Wang等[17]通過(guò)觀察紅景天苷對(duì)細(xì)胞因子mRNA表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)紅景天苷可降低TNF-α和白細(xì)胞介素-2的mRNA表達(dá)，增加白細(xì)胞介素-10的mRNA表達(dá)，抑制心肌細(xì)胞表達(dá)，從而抑制炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)宿主對(duì)病毒感染的抵抗力。此外，高山紅景天酪醇可以促進(jìn)小鼠脾臟淋巴細(xì)胞增殖，提高NK細(xì)胞活性，正向促進(jìn)免疫調(diào)節(jié)，增強(qiáng)機(jī)體自身免疫功能，從而提高小鼠的抗病毒能力，同時(shí)，可提高SOD、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶活性，抑制自由基損傷達(dá)到抗病毒作用[18]。紅景天多糖可抑制病毒與細(xì)胞結(jié)合，阻止柯薩奇病毒對(duì)膜的吸附以及病毒顆粒進(jìn)入細(xì)胞，阻止病毒對(duì)心肌細(xì)胞的侵染，有效地抑制病毒在心肌細(xì)胞中繁殖，同時(shí)，可抑制心肌細(xì)胞糖酵解，減少心肌酶釋放，對(duì)心肌細(xì)胞起到一定保護(hù)作用[19]。

3 降血脂及抗血栓形成作用

脂質(zhì)代謝障礙是冠心病的主要危險(xiǎn)因素，降低血脂有利于減少冠心病的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)，紅景天提取物可激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferators-activated receptor，PPAR)并使其活化，PPAR可促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化，在維持體內(nèi)脂質(zhì)代謝的動(dòng)態(tài)平衡中起到樞紐作用，可增強(qiáng)肝PPAR-α mRNA、PPAR-γ mRNA 的表達(dá)，啟動(dòng)脂質(zhì)代謝有關(guān)酶的基因轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)脂肪氧化分解，降低高脂飲食誘導(dǎo)的代謝綜合征大鼠的膽固醇、甘油三酯、游離脂肪酸表達(dá)，改善脂質(zhì)代謝紊亂[20]。Elena等[21]發(fā)現(xiàn)，紅景天苷通過(guò)抑制單胺氧化酶抑制去甲腎上腺素降解，提高激素敏感型脂肪酶活性，并分解儲(chǔ)存在脂肪組織中的脂肪，紅景天苷和紅景天素可通過(guò)抑制脂肪細(xì)胞功能相關(guān)的基因，增加抑制脂肪生成相關(guān)的基因，從而抑制脂肪形成。Wen等[22]研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可通過(guò)調(diào)控致動(dòng)脈粥樣硬化小鼠的脂質(zhì)靶點(diǎn)，改善動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常。改善脂質(zhì)代謝紊亂的同時(shí)，也有利于降低血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)，大株紅景天注射液可降低穩(wěn)定性心絞痛患者的低切變率和高切變率下全血粘度、纖維蛋白原、D-二聚體，改善血流動(dòng)力學(xué)，減少動(dòng)脈粥樣硬化及血栓的形成[23-24]。證實(shí)紅景天苷具有降低體外血栓濕重、干重和縮短血栓長(zhǎng)度的作用。同時(shí)，紅景天苷具有降低紅細(xì)胞比容、抑制血小板聚集及活化，延長(zhǎng)凝血時(shí)間，還可通過(guò)提高紅細(xì)胞的變形能力和降低紅細(xì)胞的聚集性而降低血液黏度，改善血液流變性而達(dá)到抗血栓的作用。

4 抗心力衰竭

有研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷對(duì)心衰大鼠動(dòng)脈有促血管收縮功能，同時(shí)還具有濃度依賴性舒張效應(yīng)，其作用機(jī)制可能與平滑肌細(xì)胞的外鈣內(nèi)流或內(nèi)鈣釋放有關(guān)，這種雙向調(diào)節(jié)能力對(duì)于臨床休克狀態(tài)下保護(hù)靶器官功能有重要意義[25]。紅景天苷主要通過(guò)抑制Ca2＋/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ(calcium/calmodulin-dependent kinaseⅡ，CaMKⅡ)表達(dá)，阻斷CaMKⅡ通路中心肌型蘭尼堿受體(ryanodine recepter，RyR2)介導(dǎo)的舒張期Ca2＋泄露，增加肌質(zhì)網(wǎng)內(nèi)Ca2＋，當(dāng)心肌細(xì)胞收縮時(shí)，觸發(fā)肌質(zhì)網(wǎng)鈣釋放通道，使肌質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的Ca2＋大量釋放，提高鈣瞬變峰值，增加細(xì)胞內(nèi)Ca2＋濃度，增強(qiáng)心肌細(xì)胞收縮力。有研究發(fā)現(xiàn)，紅景天乙醇提取物可通過(guò)增加PPAR的表達(dá)，提高糖尿病心衰大鼠的心輸出量，增強(qiáng)心肌收縮力，對(duì)抗心力衰竭[26]。

5 抗心律失常作用

有研究表明，紅景天可通過(guò)穩(wěn)定細(xì)胞膜上的離子泵及鈣通道減少由氯化鈣誘發(fā)等原因引起的室性心律失常[27]。Maslov等[28]研究證實(shí)，紅景天提取物可以明顯改善心肌梗死后動(dòng)物心臟的電穩(wěn)定性，提高心肌梗死大鼠的心室纖顫閾值水平，增加心臟缺血再灌注大鼠血漿β-內(nèi)啡肽水平和心肌組織中亮氨酸腦啡肽含量，從而發(fā)揮抗心律失常和抗纖顫活性。紅景天提取物通過(guò)激活中樞和外周阿片受體，提高中樞和外周阿片受體的活性，起到抗心律失常。

6 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，紅景天具有增強(qiáng)心肌收縮力、調(diào)節(jié)血脂及血流動(dòng)力學(xué)、預(yù)防血栓形成、抗病毒性心肌炎、抗心力衰竭及抗心律失常等作用，具有很高的藥用價(jià)值，可考慮將紅景天與常規(guī)西藥結(jié)合作為心血管疾病的輔助治療手段。目前，研究大多為其主要成分紅景天苷在治療心血管疾病中的作用機(jī)理，紅景天其他有效成分的作用通路還需進(jìn)一步挖掘，參考以往文獻(xiàn)，紅景天在治療病毒性心肌炎和心律失常等方面的作用機(jī)理研究不足，尚需進(jìn)一步深入和全面的研究。