基于絡(luò)病理論中醫(yī)藥防治糖尿病慢性并發(fā)癥

李 品，臧凝子，李小娟，宮成軍

（遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院內(nèi)分泌K科，沈陽 110032）

糖尿病是常見的代謝異常性疾病，發(fā)病率呈逐年上升趨勢，由于患者長時間表現(xiàn)為血糖高，故易并發(fā)糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病神經(jīng)病變和糖尿病腎病等慢性并發(fā)癥，這些并發(fā)癥已成為糖尿病患者致死致殘的主要原因[1-2]。糖尿病的發(fā)病受基因和環(huán)境等多因素影響，其并發(fā)癥發(fā)病機制亦較復雜，至今尚缺乏有效的防治措施[3]。簡而言之，糖尿病慢性并發(fā)癥主要包括神經(jīng)、血管兩方面，而神經(jīng)、血管無論是形態(tài)結(jié)構(gòu)還是生理功能都與中醫(yī)之“絡(luò)”相似。中醫(yī)藥治療具有多靶點的作用，通過多途徑干預具有明顯優(yōu)勢，為探求中醫(yī)藥治療糖尿病慢性并發(fā)癥的作用靶點，在絡(luò)病理論的指導下進一步為中醫(yī)藥臨床研究、新藥研發(fā)和改進臨床用藥的效果提供客觀依據(jù)[4]。

1 以絡(luò)論治糖尿病慢性并發(fā)癥的理論基礎(chǔ)

1.1 絡(luò)病與糖尿病慢性并發(fā)癥的關(guān)系 絡(luò)，即絡(luò)脈，首見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，依《靈樞·脈度》言：“經(jīng)脈為里，支而橫者為絡(luò)，絡(luò)之別者為孫”，絡(luò)脈隸屬于經(jīng)脈，由經(jīng)脈直接分出成別絡(luò)或大絡(luò)，最細小為孫絡(luò)，以及分布于體表的浮絡(luò)[5]。絡(luò)脈屬三維立體網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，呈樹枝狀、 網(wǎng)狀遍布人體內(nèi)外，能夠?qū)⒔?jīng)脈中的氣血布散到全身，起到滲灌臟腑精氣，調(diào)和氣血陰陽，溝通聯(lián)系內(nèi)外等作用[6]。當邪犯機體，侵入別絡(luò)、孫絡(luò)及浮絡(luò)等，能夠影響絡(luò)脈中氣血津液的運行輸布，出現(xiàn)絡(luò)失通暢或滲灌失常，導致瘀血阻絡(luò)，最終形成絡(luò)病[7]。絡(luò)病學說始于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，發(fā)展于《傷寒雜病論》，集大成于葉天士，是中醫(yī)理論體系中的重要組成部分。絡(luò)病不是單獨的一個疾病，而是多種疾病發(fā)展過程中形成的病理變化，是發(fā)生于經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)深入到臟腑四肢百骸的終末段疾病[8]。因其病程長短，葉天士在《臨證指南醫(yī)案》也提出：“久病入絡(luò)”“久痛入絡(luò)”觀點，提示邪氣久居，必然由氣及血，傷及血絡(luò)，因此疾病有“久病入絡(luò)”和“新病入絡(luò)”之分[9]。糖尿病慢性并發(fā)癥主要由血管病變引起，在糖尿病久治不愈的情況下發(fā)生，即“久病入絡(luò)”，由于氣血運行不暢早期即表現(xiàn)為絡(luò)脈澀滯，隨著病情的發(fā)展，絡(luò)氣不暢可致絡(luò)血瘀滯，最終導致絡(luò)脈的瘀閉和損傷，繼而絡(luò)病形成[10]。因此，絡(luò)病與糖尿病慢性并發(fā)癥有著密不可分的關(guān)系。

1.2 以絡(luò)論治糖尿病慢性并發(fā)癥的主要病機及治法 近年來，絡(luò)病理論有了新的發(fā)展，在病機上有了進一步的更新，根據(jù)吳以嶺院士提出絡(luò)病絡(luò)脈瘀阻、絡(luò)脈損傷、絡(luò)虛不榮等病機變化[11]，糖尿病作為一種全身性代謝紊亂型疾病，病變部位涉及多臟腑，無論是糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病還是糖尿病神經(jīng)病變，隨著病情的進展“久病入絡(luò)”，其病程纏綿，日久必引起脈絡(luò)的損傷，損于心絡(luò)則見胸悶、氣短，久之發(fā)為胸痹、真心痛；損于肝絡(luò)，肝之精血不能上滋于目，目絡(luò)失于滲灌，表現(xiàn)為雙目干澀、視物昏花模糊，久之發(fā)為雀目或內(nèi)障；損于腎絡(luò)，腎絡(luò)瘀痹，津血互換功能發(fā)生障礙，則發(fā)為水腫；損于體絡(luò)，肉腐血敗，繼而化癰成膿，發(fā)為癰疽。久病氣血痰瘀互滯絡(luò)中，則絡(luò)脈瘀阻；氣血津液輸布障礙，脈不得濡養(yǎng)而絡(luò)脈空虛；病邪（痰脂瘀毒）垢積日久則損傷絡(luò)脈。因此，絡(luò)脈瘀阻、絡(luò)脈空虛、絡(luò)脈損傷（毒邪損絡(luò)）是糖尿病慢性并發(fā)癥的主要病機[12-13]。葉天士提出“絡(luò)以通為用”的治療原則，絡(luò)病常是絡(luò)虛與絡(luò)瘀并存，治療應以通補為宜，中醫(yī)藥治療糖尿病慢性并發(fā)癥常以祛瘀通絡(luò)和扶正通絡(luò)為主[14]。

2 以絡(luò)論治糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機制相關(guān)的作用靶點

絡(luò)病理論在發(fā)揮中醫(yī)學整體辨證與氣血相關(guān)理論特色的同時，借鑒西醫(yī)學關(guān)于血管病變研究的最新進展，提出了“脈絡(luò)—血管系統(tǒng)病”的新理論，該概念涵蓋了發(fā)生在動靜脈系統(tǒng)的各類血管病變，而糖尿病慢性并發(fā)癥則主要是由糖尿病性大血管病變及糖尿病性微血管病變引起[15]。到目前為止，糖尿病慢性并發(fā)癥的確切發(fā)病機制仍不清楚，研究表明，可能與氧化應激、多元醇通路、蛋白質(zhì)非酶糖激化、蛋白激酶C等相關(guān)，在這些通路中可能存在控制糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的治療靶點，以發(fā)病機制為靶點的治療可能會給控制糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生及發(fā)展帶來新的希望[16]。以“脈絡(luò)—血管系統(tǒng)病”理論為指導依據(jù)及“絡(luò)以通為用”的治療原則和用藥特點，中藥對于治療以“血管損傷”為核心機制的糖尿病慢性并發(fā)癥具有指導意義[17]。現(xiàn)將與糖尿病并發(fā)癥發(fā)病機制相關(guān)的潛在治療靶點歸納如下。

2.1 氧化應激 氧化應激是指機體在長期高血糖刺激下，自由基和過氧化物的過度產(chǎn)生，抗氧化防御系統(tǒng)失衡，從而導致組織損傷的過程[18-19]。目前研究表明[20]，誘發(fā)糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生的機制之一是長期高血糖刺激機體產(chǎn)生過多的反應活性氧（ROS）。產(chǎn)生ROS的原因可能是NADPH氧化酶、線粒體電子傳遞鏈、一氧化氮合酶（eNOS）的解耦聯(lián)等刺激機體，這些酶可作為治療糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生的靶點。研究表明[21]，黃芪甲苷是中藥黃芪的主要活性成分之一，具有改善內(nèi)皮細胞與新生血管功能、抗炎、抗氧化等作用，參與氧化應激等反應，能夠改善糖尿病腎病等并發(fā)癥病理性損傷，另外取黃芪補氣養(yǎng)血，行氣通脈之功效，補氣血以溫運絡(luò)脈，行氣血通絡(luò)脈以滋絡(luò)道澀滯，表明其可能是一種潛在治療糖尿病及其并發(fā)癥的中藥活性物質(zhì)。一項應用具有通暢經(jīng)絡(luò)，益氣活血，通經(jīng)止痛功效的通心絡(luò)膠囊治療糖尿病心肌病的臨床研究結(jié)果顯示，治療組有效率明顯高于對照組，且其氧化應激指標治療組較對照組改善更明顯，說明通心絡(luò)膠囊具有較強的抗氧化作用，可緩解氧化應激狀態(tài)，清除氧自由基，改善血管內(nèi)皮功能，緩解炎癥損傷[22]。

2.2 多元醇通路 多元醇通路是由長期的高血糖癥激活的旁路途徑，葡萄糖在醛糖還原酶（AR）的作用下還原為山梨醇，再經(jīng)山梨醇脫氫酶催化，氧化為果糖[23]。由于山梨醇的細胞滲透性差，親水性強，不僅致細胞水腫變性，還在神經(jīng)組織細胞內(nèi)大量積聚，造成神經(jīng)組織對肌醇攝取減少，最終使N+-K+-ATP酶活性和神經(jīng)細胞生理功能下降，神經(jīng)傳導速度減慢，血管通透性、收縮性和血液動力學發(fā)生變化，進而引發(fā)一系列糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生[24]。此外，多元醇途徑過度活化消耗了細胞質(zhì)中的還原型輔酶Ⅱ（NADPH），限制了一氧化氮合酶和谷胱甘肽過氧化酶的活性，使一氧化氮合酶和谷胱甘肽( GSH) 的生成減少，使組織的抗氧化能力降低，自由基的清除減少，誘發(fā)了胞內(nèi)氧化應激反應，進一步造成細胞的損傷[25]。蘭博雅[26]根據(jù)消渴痹通膠囊中黃芪補氣行血，祛瘀通絡(luò)，雞血藤活血通絡(luò)，豨薟草通經(jīng)活絡(luò)等藥的特點，對糖尿病周圍神經(jīng)病變患者多元醇代謝通路影響臨床研究發(fā)現(xiàn)，治療組的AR活性受到抑制、Na+-K+-ATP酶活性有所增加，血糖、糖化血紅蛋白、血液流變等指標得到了改善，提示改善多元醇代謝可能是消渴痹通膠囊治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的作用靶點。

2.3 蛋白質(zhì)非酶糖基化 蛋白質(zhì)非酶糖基化是在持續(xù)高血糖的情況下引起體內(nèi)多種蛋白質(zhì)、脂質(zhì)或核酸等大分子在無酶參與的情況下，自發(fā)地與葡萄糖或其他還原單糖反應所生成的穩(wěn)定的糖基化終末產(chǎn)物，AGEs是非酶糖基化反應的主要終末產(chǎn)物[27]。AGEs及其受體對機體的危害是很嚴重的，AGEs與其受體結(jié)合后釋放ROS，引起氧化應激反應，從而增加了血管通透性，血管基底膜增厚和微血管通透性增加，進而血流瘀滯，甚至微血管閉塞[24]。同時AGEs與其受體反應可啟動一系列受體信號轉(zhuǎn)導途徑，導致多種細胞因子與生長因子的合成與釋放，增加炎癥相關(guān)基因的表達，引起炎癥反應、血管內(nèi)皮損傷、神經(jīng)元功能紊亂等病理變化，從而參與糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展[16]。王東等[28]研究具有扶正通絡(luò)功效的中藥復方糖腎寧對早期糖尿病腎病大鼠腎組織非酶糖基化終產(chǎn)物的影響發(fā)現(xiàn)，治療組血糖及AGEs水平均有所下降，說明中藥復方糖腎寧能夠通過降低AGEs水平來防治糖尿病腎病。何嗣英等[29]通過具有扶正通絡(luò)功效的中藥復方益腎方干預糖尿病腎病患者，中藥益腎方組的糖化血紅蛋白下降尤其明顯，說明益腎方治療糖尿病腎病有抑制蛋白非酶糖基化生成的作用。

2.4 蛋白激酶C 蛋白激酶C（PKC）是絲氨酸和蘇氨酸蛋白激酶家族中的一員，神經(jīng)遞質(zhì)、激素和生長因子可通過激活PKC起作用，故PKC影響著細胞內(nèi)外眾多信號轉(zhuǎn)導通路[30]。PKC信號轉(zhuǎn)導通路激活可影響血液流變學變化，增加血管通透性以及細胞外基質(zhì)（ECM）的沉積，抑制Na+-K+-ATP酶活性和參與細胞增殖等[31]。高糖作為始動因子，誘導PKC信號通路激活可引起心機肥厚、腎小球硬化等等，而促進糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。因此，抑制PKC信號通路有望成為防治糖尿病慢性并發(fā)癥的一種新靶點。李春深[32]通過動物實驗研究抵擋湯對糖尿病大鼠視網(wǎng)膜病變的影響，抵擋湯由水蛭、桃仁、虻蟲、大黃組成，具有活血通絡(luò)、逐瘀攻下之功效，糖尿病大鼠視網(wǎng)膜受到明顯的保護，其病變發(fā)展得到延緩，這可能與抵擋湯降低PKC-β2的mRNA在糖尿病大鼠視網(wǎng)膜組織的表達有關(guān)。劉忠和等[33]研究姜黃素對糖尿病大鼠心肌的保護作用，姜黃具有活血化瘀通絡(luò)之功效，姜黃素治療后可明顯改善空腹血糖升高，下調(diào)心肌組織PKC蛋白的表達。

3 小結(jié)

綜上所述，絡(luò)病是廣泛存在于糖尿病慢性并發(fā)癥中的病理狀態(tài)，糖尿病“久病入絡(luò)”形成糖尿病慢性并發(fā)癥，絡(luò)脈瘀阻、絡(luò)脈空虛、絡(luò)脈損傷（毒邪損絡(luò)）是糖尿病慢性并發(fā)癥的共同病理基礎(chǔ)，多采用“絡(luò)以通為用”的治療原則，祛瘀通絡(luò)和扶正通絡(luò)并用。雖然糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)病機制較為復雜且尚未完全闡明，根據(jù)目前的臨床試驗或動物實驗均表明，針對氧化應激、多元醇通路、蛋白質(zhì)非酶糖激化、蛋白激酶C等潛在治療靶點，基于絡(luò)病理論中醫(yī)藥防治糖尿病慢性并發(fā)癥已具有良好效果，但糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病機制及控制靶點仍有待于進一步研究，以期設(shè)計出更加科學和合理的實驗方案，以及開發(fā)作用靶點明確、作用環(huán)節(jié)及機制清楚、療效確切的新型抗糖尿病慢性并發(fā)癥的中藥制劑及中藥復方。