染色體異常對硼替佐米治療初治多發(fā)性骨髓瘤療效及預后的影響研究

余 燕

江蘇省東臺市人民醫(yī)院血液內(nèi)科，江蘇東臺 224200

多發(fā)性骨髓瘤屬于一種惡性血液系統(tǒng)疾病，治療難度大，常規(guī)化療完全緩解率較低，約為4%～10%，患者中位生存期多數(shù)不超過3年，采用大量化療后的自體造血干細胞移植可使患者的總生存期以及無病生存期得到適當?shù)难娱L，但不包括基本情況差且具有多種病癥的老年患者[1]。研究表明，新型藥物的使用可使患者的緩解質(zhì)量得到顯著提高，在一定程度上延長患者的生存期。硼替佐米作為蛋白酶體抑制劑的新型藥物，在2003年便被美國批準可用于多發(fā)性骨髓瘤治療，2007年美國國家綜合癌癥網(wǎng)便將硼替佐米作為骨髓瘤一線用藥。本研究分析染色體異常對硼替佐米治療初治多發(fā)性骨髓瘤患者療效及預后的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將我院于2013年6月～2014年6月階段收治的50例初治多發(fā)性骨髓瘤患者作為本研究對象，患者均符合多發(fā)性骨髓臨床診斷標準，其中男20例，女30例，平均年齡（56.8±5.9）歲，臨床分期參照DS分期，Ⅰ期患者11例，Ⅱ期患者15例，Ⅲ期患者24例。診斷標準；（1）患者血清單克隆免疫球蛋白；lgG＞35g/L，lgE＞2.0g/L，lgM＞15g/L以及l(fā)gA＞20g/L。（2）患者骨髓中漿細胞增加并且高于15%，存在幼稚漿細胞，經(jīng)病理學證實為瘤細胞。（3）無其他原因的溶骨性病變或廣泛性骨質(zhì)疏松。納入標準：患者為初治患者，以往未接受任何化療等治療措施；患者具有完整的隨訪資料；患者均可接受染色體核型分析和基因檢測；患者均進行了4周期的硼替佐米治療方案；患者簽署知情協(xié)議書；我院倫理委員會對此次研究知情并同意。排除標準：患者無其他重大疾?。灰庾R清醒，可對本次研究進行良好的配合；中途退出本次研究患者。

表1 染色體異常患者與染色體正?；颊叩寞熜П容^[n（%）]

1.2 方法

患者在經(jīng)確診后便接受硼替佐米為主的多種藥物聯(lián)合化療，取1.3mg/m2硼替佐米（西安楊森制藥有限公司，J20120055）于第1、4、8、11天行皮下注射，4周為1個周期，治療4個周期觀察其療效。同時初發(fā)時對患者染色體標本進行分析，檢測基因主要為D13S319，p53，lGH重排以及l(fā)q21擴增。

1.3 觀察指標

觀察染色體異?；颊吲c染色體正?；颊叩寞熜б约斑h期生存情況。療效根據(jù)EBMT標準判定[2]，分為完全緩解（CR）：血尿蛋白電泳為陰性，髓內(nèi)漿細胞低于5%；部分緩解（PR）：血尿蛋白電泳為陰性，血清M蛋白量降低80%以上，尿M蛋白水平低于0.1g/24h；輕微緩解（MR）：血清M蛋白量降低50% ～ 80%，尿M蛋白水平低于0.2g/24h；疾病進展（PD）：不滿足CR，PR以及MR標準。總有效率=（CR+PR+MR）/患者總例數(shù)×100%。對患者均進行24～60個月的隨訪，中位隨訪為52個月，隨訪時間為2016年6月～2019年6月，生存期為患者確診時間至死亡時間或隨訪截止時間。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS21.0軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 染色體異常情況

50例患者中染色體異常共計24例，主要包括核型異?；颊?例（12.0%），D13S319異?；颊?例（10.0%），p53異?；颊?例（8.0%），lq21異?；颊?例（6.0%），lGH異?；颊?例（12.0%）。

2.2 染色體異?；颊吲c染色體正?；颊叩寞熜П容^

將染色體異?；颊叩闹委熜Чc染色體正常患者的治療相比較，發(fā)現(xiàn)染色體正?；颊叩目傆行示鶠?0%以上，顯著高于染色體異?；颊呖傆行?，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

2.3 染色體異常與染色體正?；颊哌h期生存情況

染色體異?；颊叩闹形簧嫫诰@著低于染色體正?；颊?，見表2。

表2 染色體異常與染色體正?；颊哌h期生存情況比較[n（%）]

2.4 影響患者預后因素分析

染色體異常屬于多發(fā)性骨髓瘤患者的獨立因素，見表3。

表3 影響患者預后Logistic回歸因素分析

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤為進展性血液惡性腫瘤，其癌細胞多起源于骨髓漿細胞，漿細胞為B淋巴細胞發(fā)育到最后階段的一種細胞，所以，多發(fā)性骨髓癌可納入到B淋巴細胞淋巴瘤范疇之中，多發(fā)性骨髓瘤多伴隨多發(fā)性溶骨性損害，貧血以及腎臟損害等癥狀[3-4]。因正常免疫球蛋白的生成被抑制，容易導致患者出現(xiàn)各種細菌感染的情況，患者多為40歲及以上患者，多發(fā)性骨髓瘤起病較為隱匿，初期并無顯著臨床癥狀，因此容易導致患者被漏診或誤診，此類患者臨床表現(xiàn)具有多樣性，主要表現(xiàn)為骨痛，腎功能缺失，感染以及貧血等癥狀[5]。對于此類患者治療方案常采用化療造血干細胞移植以及放療等，醫(yī)學上多以化療為主，但傳統(tǒng)的化療方案治療效果并不顯著，CR率較低，中位生存期較短，因此為多發(fā)性骨髓瘤患者尋找一種有效的治療藥物意義重大[6-7]。硼替佐米屬于全新抗腫瘤藥物，為可逆性蛋白酶體抑制劑，可對泛素-蛋白酶體通路進行阻斷，阻礙蛋白酶體對其目標蛋白的降解，并可通過對骨髓微環(huán)境的作用對癌細胞生長進行抑制。美國最早將硼替佐米運用到難治、復發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者中，取得較為不錯的治療效果[8-9]。有研究表明，盡早對多發(fā)性骨髓瘤患者實施硼替佐米治療，可使患者的生存期以及治療反應的持續(xù)時間得到顯著的提升，有助于改善患者的生活質(zhì)量[10-11]。對于初治的多發(fā)性骨髓瘤患者可實施以硼替佐米為主的治療方案，但其對于不同的患者療效差異性較大，中位生存期可高達十年以上也可降低數(shù)月以下，因此，尋找影響初治多發(fā)性骨髓瘤患者治療影響因素尤為必要，近年來，多發(fā)性骨髓瘤患者染色體異常成為醫(yī)學上的研究熱點[12]。

D13S319基因位于13號染色體中，此類染色體異常在多發(fā)性骨髓瘤患者中較為普遍，RBI基因在早期便被確定為人類腫瘤抑制基因，若該基因異?？稍黾踊颊呋级喟l(fā)性骨髓瘤的幾率，但因以上兩種基因并不局限于多發(fā)性骨髓瘤患者，在血液腫瘤以及實體瘤中均可見[13]。17號染色體缺少屬于多發(fā)性骨髓瘤患者較為常見的染色體異常，多為斷臂缺失，該區(qū)域具有豐富的編碼序列，可導致患者部分功能喪失，p53亦屬于次區(qū)域[14]。p53為抑癌基因，其缺失可導致該基因以及編碼產(chǎn)物抑制腫瘤的功能被影響，在一定程度上可促進患者腫瘤的進展。而lq21擴增片段中或許具有與腫瘤發(fā)生關系密切的基因，例如提高癌細胞的繁殖能力的基因。lGH重排后可導致臨近的癌基因失去調(diào)控，導致其表達增加，可能引發(fā)多發(fā)性骨髓瘤[15]。

在本研究中，50例患者中染色體異常患者共計24例，其中l(wèi)GH異常檢出率為12%核型異常檢出率12%，兩者的檢出最高，表明多發(fā)性骨髓瘤患者中染色體異常的檢出率相對較高，此結果與多數(shù)研究報道結果一致，而染色體異常在多發(fā)性骨髓瘤患者治療以及預后中具有重要作用，在本研究中，染色體正常的患者治療有效率均在60%以上，遠遠高于染色體異?；颊?，比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）?？芍旧w異常對于患者的治療有效率具有一定的影響。同時染色體異常者的預后效果較差，與正常患者相比，其中位生存期較短，這也提示到在使用硼替佐米為患者進行治療前，應對患者染色體異常情況進行分析，根據(jù)患者的具體情況為其制定個性化的治療方案?？煽紤]硼替佐米為靶向藥物，猜測染色體異常導致對其作用的影響，目前醫(yī)學上對其作用機制并未有統(tǒng)一定論，還需對其進行深入的研究。

綜上所述，染色體異常對于硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤患者的療效可進行一定的影響，染色體異常的患者療效與預后均不理想，因此，在為多發(fā)性骨髓瘤患者進行治療時，應注重檢測患者染色體是否異常，為患者制定具有個性化的治療方案。